Abstrakt
Baggrund
GSTP1, som er en stor gruppe af glutathion S-transferase familie, spiller en vigtig rolle i metabolismen af kræftfremkaldende stoffer og giftstoffer, hvilket reducerer beskadigelse af DNA som en suppressor af carcinogenese. Den 341C T polymorfi af GSTP1 har været impliceret i kræftrisiko ved at skære ned sine metaboliske afgiftning aktiviteter. Men resultaterne fra tidligere undersøgelser forbliver modstridende stedet afgørende. For at tydeliggøre sammenhængen og give mere statistisk materiale til påvisning betydningen af 341C T, blev gennemført en metaanalyse
Metode /vigtigste resultater
De relevante studier blev identificeret ved søgning af PubMed. , Embase, ISI Web of Knowledge og China National Viden Infrastruktur i august 2012, og udvælges på grundlag af kriterier, der fastsættes inklusionskriterierne for publikationer, så en meta-analyse blev udført til kvantitativt sammenfatte sammenslutning af GSTP1 341C T polymorfi med kræft modtagelighed. Stratificerede analyser blev anvendt til at identificere kilden til heterogenitet. Offentliggørelse skævhed blev evalueret samt følsomhedsanalyse. Baseret på 28 case-kontrol studier med 13249 tilfælde og 16798 kontroller, de puljede resultater viste, at variant genotyper signifikant øget risiko for kræft i homozygot sammenligning (TT versus CC:
P
= 0,012, OR = 1,40, 95% CI: 1,08-1,81,
P
het = 0,575), og recessive model (TT versus CT /CC:.
P
= 0,012, OR = 1,40, 95% CI: 1,08-1,81,
P
het = 0,562).. Dette blev bekræftet, da stratificerede analyser blev udført i overensstemmelse med etnicitet, kilde af kontrol, matchet kontrol, kvalitet score og kræftformer. Desuden blev signifikant øget risiko for kræft også fundet i lungekræft (heterozygot sammenligning og dominerende model). Stabiliteten af disse observationer blev bekræftet af en følsomhedsanalyse. Begger s tragt plot og Egger test afslørede ikke nogen publikationsbias
Konklusioner /Betydning
Denne meta-analyse tyder på, at GSTP1 341C . Kan T polymorfi bidrage til genetisk modtagelighed over for kræft, især til lungekræft, og i asiatiske befolkning. Ikke desto mindre, yderligere veldesignede undersøgelser, der fokuserer på forskellige etnicitet og cancertyper er nødvendige for at give en mere præcis og omfattende konklusion
Henvisning:. Huang Sx, Wu Fx, Luo M, Ma L, Gao Kf, Li J et al. (2013) Den Glutathione S-transferase P1 341C T Polymorfi og Cancer Risk: En metaanalyse af 28 case-control studier. PLoS ONE 8 (2): e56722. doi: 10,1371 /journal.pone.0056722
Redaktør: Giuseppe Novelli, Tor Vergata-universitetet i Rom, Italien
Modtaget: Oktober 20, 2012; Accepteret: 14 januar 2013; Publiceret: 21 feb 2013
Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Ca. 12,7 mio nye tilfælde af kræft, og 7,6 mio. cancer dødsfald fandt sted i 2008, hvilket indikerede global forekomsten af kræft fortsætter med at forværre [1]. Forebyggelse og diagnosticering af kræft er blevet en af de største udfordringer i verden. er et presserende behov Potente markører til screening højrisiko populationer for tidlig opsporing og forebyggende foranstaltninger. Udviklingen af kræft er en kompliceret biologisk proces, der er involveret med multi-genmutationer og flere faktorer, mens den enkelte arvelige baggrund kan være den primært bestemt risiko for kræft modtagelighed. Samspillet mellem genetiske modtagelighed gener med miljøfaktorer og stofskifte dysfunktion i hele kroppen spiller en vigtig rolle i udviklingen af kræft [2]. Glutathion S-transferase familie (GST’er), som er sammensat af fire hovedgrupper herunder GSTA (α), GSTM1 (μ), GSTT1 (θ), og GSTP1 (π), er fase II afgiftende enzymer, der katalyserer forskellige reduceret glutathion-afhængige reaktioner med elektrofile substrater [3]. Baseret på den katalytiske aktivitet, GST’er metabolisere kræftfremkaldende stoffer og toksiner at reducere beskadigelse af DNA som en undertrykker af carcinogenese. Risikoen for kræft er korreleret med eksponering for miljøfremmede stoffer eller endogene stoffer, som kan ændres i metaboliske afgiftning aktiviteter ved genetisk variation [4]. Det er velkendt, at deletion varianter af GSTM1, GSTT1 og GSTP1 loci kan resultere i tab af funktionel aktivitet. Hendersonet
et al.
[5] fandt, at GSTP1 null mus, bortskaffes med kræftfremkaldende polycykliske aromatiske kulbrinter, havde en meget signifikant øget risiko for hudkræft, anddemonstrated at GSTP1 kan være en vigtig faktor i kræft modtagelighed. Kromosomale polymorfier i gener involveret i DNA-reparation, cellecykluskontrol, apoptose eller metaboliske enzymer kan bestemme individuel modtagelighed for cancer [6].
Varianter af fremherskende allel i hvert GST’erne gen kan sænke effektiviteten af afgiftning og forværre modtagelighed for cancer. Det blev konstateret, at der er to enkelt-polymorfismer i GSTP1 der fører til ændringer i aminosyrer. En ved nukleotid 313 (kodon 104) i exon 5 (rs1695) har en A til G overgang, hvilket resulterer i en aminosyreændring fra isoleucin (
Ile
) til valin (
Val
) . Den anden har en C til T overgang i nukleotid 341 (kodon 113) i exon 6 (rs1138272), hvilket resulterer i en aminosyreændring fra alanin (
Ala
) til valin (
Val
) (Figur S1). Denne to loci blev rapporteret at forårsage minimal katalytisk aktivitet hos personer, der bærer en eller flere kopier af allel G eller T [7], [8].
En lang række studier har undersøgt den rolle GSTP1 polymorfi i ætiologien af cancer i forskellige organer, herunder lunge, bryst, kolorektal, blære, prostata og så videre. Men de fleste af disse undersøgelser indeholdt lille antal forsøgspersoner, og resultaterne af disse undersøgelser forbliver modstridende stedet afgørende. I de senere år var masser af meta-analyse undersøgelser udstrakt gennemføres med kvantitativt evaluere associationen mellem GSTP1 og kræft modtagelighed. Som en konsekvens, statistisk fandtes signifikant øget risiko mellem GSTP1 313A G og brystkræft [9], esophageal cancer [10], blærecancer [11], leukæmi [12] og andre kræftformer. Ikke desto mindre er ingen samlet vurdering på GSTP1 341C er blevet udført endnu T. I lyset af den store udbredelse af 341C T polymorfi og den kritiske rolle GSTP1 i kræftfremkaldende proces, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den kumulative kræftrisiko på denne polymorfi, og kvantitativt analysere mulighederne påvirkning faktorer, med en forventning om at give den mest omfattende dokumentation for forholdet mellem denne variant og kræft modtagelighed.
Materialer og metoder
søgestrategi
Vi søgte PubMed, Embase , ISI Web of Knowledge og Kina Nationalt Videnscenter infrastruktur for alle artikler i sammenhængen mellem GSTP1 341C T polymorfi og kræftrisiko. Følgende udtryk blev anvendt i forskellige kombinationer i denne søgning: ( “glutathion S-transferase P1” eller “GSTP1”) OG ( “polymorfi” eller “variant” eller “variation”) OG ( “neoplasme” eller “kræft” eller ” karcinom “[sidste søgning blev opdateret den 30. august 2012]). Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres referencer blev manuelt kontrolleret for yderligere relaterede publikationer. Oversigtsartikler og referencer på andre relevante undersøgelser identificeret blev hånd-søgt samt at søge om ekstra støtteberettigede studier. Denne søgning strategi blev udført iterativt, indtil der ikke længere relevante artikel blev fundet. Kun offentliggjorte undersøgelser med fuldtekstartikler blev inkluderet, uden sprog begrænset. Ikke-kinesisk eller ikke-engelske artikler blev oversat af Google Translate. Når overlappende data om de samme emner blev inkluderet i mere end én publikation, blev kun den ene med den større stikprøve inkluderet i denne meta-analyse.
inklusion og eksklusion kriterier
Støtteberettigede studier i det nuværende meta-analyse skulle opfylde alle følgende kriterier: (a) at evaluere sammenhængen mellem GSTP1 Ala114Val polymorfi og kræftrisiko, (b) ved hjælp af en case-kontrol design, (c) tilstrækkelige data af genotyper (CC, CT og TT ) blev præsenteret med estimerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). De store udelukkelseskriterier blev: (a) genotype fordeling af kontrollen befolkning blev fraveget Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), (b) familiebaserede kontrol eller mangel på kontrolgruppen, (c), duplikeres undersøgelser
Dataudtræk
data blev uafhængigt udvundet i to eksemplarer af to efterforskere (Shengxin Huang, Feixiang Wu) ved hjælp af en standard-protokol og formulardata-opsamling efter inklusionskriterierne. Originale dataudtræk blev kontrolleret af en anden investigator (Min Luo), og enhver uenighed blev løst ved diskussion blandt de tre efterforskere. Følgende oplysninger blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters efternavn, udgivelsesår, land, og etnicitet af studiepopulationen, cancertyper, og kilden til kontrolgrupper, genotypebestemmelsesmetoder, og hyppigheden af genotyper i begge grupper. Diverse etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som asiatisk, afrikansk, og kaukasiske. Hvis en undersøgelse var umuligt at adskille deltagere efter sådanne fænotyper, blev gruppen rapporterede betegnes som ” blandet etnicitet ”. For undersøgelser, der omfattede emner af forskellige etniske grupper eller kræftformer blev data udvundet separat, hvis det er muligt.
kvalitetsvurdering
Vi udviklede en kvalitetsvurdering skala (tabel 1), som blev ændret fra tidligere undersøgelser [13] – [15], for at vurdere kvaliteten af de støtteberettigede undersøgelser. Tre korrekturlæsere (Min Luo, Liang Ma, Kefeng Gao) uafhængigt vurderet kvaliteten af undersøgelser i henhold til skalaen for kvalitetsvurdering. Enhver uenighed blev løst ved diskussion blandt anmeldere. Evalueringen fokuserede primært på repræsentativitet begge tilfælde og kontroller, eksemplarer af sager til bestemmelse genotyper, kvalitetskontrol af genotype metode, stikprøvestørrelse. Total score varierede fra 0 (dårligst) til 12 (bedst). Rapporter scoring ≥9 (≥75%) blev klassificeret som ” høj kvalitet ”, at lave 6-8 (50% -75%) som ” moderat kvalitet ”, 50% som “lav kvalitet” .
Statistik Metode
for det første blev den allel frekvens beregnes, og de observerede genotypefrekvenser af GSTP1 341C T polymorfi blev vurderet for Hardy-Weinberg ligevægt ved hjælp χ
2 test i kontrolgruppen i hver undersøgelse. Styrken af sammenhængen mellem GSTP1 341C T polymorfi og kræftrisiko blev vurderet ved at beregne yderste periferi med 95% kreditinstitutter. Den overordnede poolet analyse blev udført for homozygot sammenligning (TT versus CC), heterozygot sammenligning (CT versus CC), dominerende model (TT /CT versus CC) og recessive model (TT versus CT /CC), hhv. Sammenligning af de forskellige fag, blev stratificerede analyser behandles efter etnicitet, kilde til kontrol, stikprøvestørrelse, matchede kontrol, kvalitet score og cancertyper (hvis en kræft typen indeholdt mindre end to individuelle undersøgelser, ville det kombineres til andre kræftformer gruppe) . For at opnå tilstrækkelig statistisk styrke, vi kun foretaget meta-analyse på kræftformer med mere end tre undersøgelser. Ellers vi fusionerede studierne i ” anden cancer ” gruppe. Betydningen af de poolede yderste periferi blev bestemt ved Z-test og
P
0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi beregnede også magt af de udvalgte studier, med henblik på at vurdere sandsynligheden for at påvise en sammenhæng mellem denne polymorfi og kræft på 0,05 signifikansniveau, forudsat genotypiske risiko for 1,2, 1,5 og 2,0.
heterogenitet undersøgelser blev vurderet gennem Cochran Q-test og
jeg
2 test. Hvis
P
0,1 eller
jeg
2 50%, blev det anset for væsentlig heterogenitet blandt undersøgelser, og den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden) blev anvendt som den foretrukne metode til at anslå de sammenfattende yderste periferi og 95%-initiativer; den faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden) blev anvendt, da der var uden indholdsmæssig heterogenitet. Desuden blev følsomhedsanalyse, hvorved en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at bestemme indflydelsen af de individuelle datasæt for den samlede poolet OR, udført for at vurdere stabiliteten af resultaterne. For at vurdere den potentielle publikationsbias, visuel inspektion af Begger s tragt plot symmetri [16] blev udført. Egger test blev også udført for at analysere publikationsbias statistisk. Den meta-analyse blev udført ved hjælp af Stata software (version 12.0, StataCorp LP, College Station, Texas), med alle de
P
værdier var tosidet. Power blev beregnet ved hjælp af magt og prøve beregning størrelse software PS version 3.0 (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize). [17].
Resultater
Karakteristik af Studies
Som vist i figur 1, 46 undersøgelser udforsker forholdet mellem GSTP1 polymorfier og kræft modtagelighed blev identificeret. Efter at have læst hele teksten, blev 21 studier udelukket, fordi de ikke giver allelfrekvenserne, der var nødvendige for eller beregning, afveg fra HWE, familie-baserede styring eller mangel på kontrolgruppen. Desuden blev en kvalificeret undersøgelse identificeret fra oversigtsartikler og litteraturliste gennem hånden søgning. Endelig i alt 26 støtteberettigede publikationer med 28 case-kontrol undersøgelser [18] – [43] mødtes forudindstillede inklusionskriterierne, hvor 13249 tilfælde og 16798 kontroller blev medtaget for den samlede analyse. Alle undersøgelser egenskaber blev opsummeret i tabel 2. Alle undersøgelser blev offentliggjort på engelsk med undtagelse af en [42]. Denne meta-analyse omfattede syv kolorektal cancer studier, seks lungekræft undersøgelser, fire brystkræft undersøgelser, tre øvre fordøjelsessystem kræft tarmkanalen studier, to skjoldbruskkirtlen kræft undersøgelser, og seks andre kræft studier (herunder lymfomer, melanom
osv.
). Der var 14 populationsbaserede studier, 13 hospitals-baserede studier og en befolkning-hospital blandet undersøgelse [20]. Nitten af 28 undersøgelser blev gennemført i kaukasiere; fire undersøgelser blev gennemført i asiater [18], [21], [34], [38]; en undersøgelse blev gennemført i afrikanere [36], og fire studier af blandet population [23], [30], [40].
Generelt kvaliteten af disse inkluderede studier var tilfredsstillende . Kræft blev bekræftet ved histologi eller patologi i 78,6% (22/28) undersøgelser. De fleste af de undersøgelser, der er beskrevet genotype foranstaltninger af kontrol, såsom positive og /eller negative kontroller (4/28), blindhed til sag-control status (5/28), bekræftelse af forskellige genotypebestemmelsesmetoder (2/28) og tilfældig gentagelse i 50% (14/28) undersøgelser. 60,7% (17/28) undersøgelser anvendes matchet kontrol befolkning efter alder, køn, etnisk tilhørsforhold eller andre faktorer. De fleste af de inkluderede studier vedtaget rationel stikprøvestørrelse, og 60,7% (17/28) af alle undersøgelser var med stor stikprøvestørrelse ( 500). Den samlede stikprøvestørrelse på hver gruppe var mere end 1000 i syv undersøgelser. Men kun to studier havde statistisk styrke over 80%, da vi overtog en allel OR på 1,5. Ifølge den forudindstillede kvalitetsvurdering Scale, blev de fleste af de inkluderede studier identificeret som ” moderat kvalitet ” (13 studier), og ” høj kvalitet ” (12 studier), kun tre undersøgelser som “lav kvalitet”. Forskellige genotypebestemmelsesmetoder blev udnyttet i disse undersøgelser, herunder den klassiske metode PCR-RFLP, TaqMan assay, APEX-teknologi, MALDI-TOF MS og andre metoder i de resterende undersøgelser.
Kvantitativ Synthesis
Tabel 3 lister de vigtigste resultater af denne samlet analyse og figur 2 og 3 viser foreningen af GSTP1 341C T polymorfi med kræftrisiko i form af skov plots. For den samlede analyse, signifikant sammenhæng mellem risikoen for kræft og variant genotyper af GSTP1 341C T polymorfi blev fundet i homozygot sammenligning (TT versus CC:
P
= 0,012, OR = 1,40, 95% CI: 1,08-1,81,
P
het = 0,575), og recessive model (TT versus CT /CC:.
P
= 0,012, OR = 1,40, 95% CI: 1.08- 1.81,
P
het. = 0,562). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet i heterozygot sammenligning (CT versus CC) eller dominerende model (TT /CT versus CC).
afrikansk etnisk udelades på grund af de utilstrækkelige data. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.
De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI
I en stratificeret analyse af kræft type, blev observeret betydelig risiko i lungekræft i heterozygot sammenligning (CT versus CC:.
P
= 0,033, OR = 1,21, 95% CI: 1,02-1,45,
P
het = 0,197) og dominerende model (TT /CT versus CC:.
P
= 0,013, OR = 1,25, 95% CI: 1,05-1,48,
P
het = 0,114).. Interessant nok blev også observeret statistisk signifikant stigende kræftrisiko i ” andre kræftformer ” i recessive model (TT versus CT /CC:
P
= 0,048, OR = 1,98, 95% CI: 1,01-3,91,
P
het. = 0,447). Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem denne polymorfi og skjoldbruskkirtel, brystkræft, øvre fordøjelseskanal kræft og tarmkræft. I undergruppe analyse ifølge etnicitet, blev signifikant øget risiko findes i den asiatiske befolkning (TT versus CC:
P
= 0,002, OR = 3,42, 95% CI: 1,56-7,47,
P
het = 0,997; TT versus CT /CC:.
P
= 0,002, OR = 3,49, 95% CI: 1,59-7,63,
P
het = 0,998. ), men denne forening blev ikke fundet i Afrika, kaukasiske og blandet population. Efter stratificeret analyse af kilden af kontrol, sås signifikant øget risiko i populationsbaserede studier (TT versus CC:
P
= 0,023, OR = 1,45, 95% CI: 1,05-1,99,
P
het = 0,206; TT versus CT /CC:.
P
= 0,024, OR = 1,45, 95% CI: 1,05-1,99,
P
het . = 0,196). Desuden blev denne forening findes i disse studier med matchede kontroller (TT versus CC:
P
= 0,015, OR = 1,42, 95% CI: 1,07-1,89,
P
het . = 0,468; TT versus CT /CC:
P
= 0,016, OR = 1,45, 95% CI: 1,07-1,89,
P
het = 0,444). Ifølge kvalitetsvurdering blev denne forening findes i dem, ” moderat kvalitet ” undersøgelser (TT versus CC:
P
= 0,001, OR = 2,82, 95% CI: 1,56-5,09,
. P
het = 0,982; TT versus CT /CC:
P
= 0,001, OR = 2,78, 95% CI: 1,54-5,03,
P
. het = 0,986), og dette lignende resultat blev også påvist, når tre ” lav kvalitet ” studier blev udelukket (TT versus CC:
P
= 0,023, OR = 1,36, 95% CI: 1.04- 1,79,
P
het = 0,715; TT versus CT /CC:.
P
= 0,029, OR = 1,36, 95% CI: 1,03-1,78,
P
het. = 0,729).
heterogenitet og Følsomhedsanalyse
for de overordnede sammenligninger, blev ingen signifikant heterogenitet blandt undersøgelser observeret (de fire genetiske model sammenligning alle
P
het 0,1), der foreslog, at der ikke var nogen væsentlig heterogenitet mellem studier, undtagen betydelig heterogenitet i stratificeret analyse ifølge etnicitet (CT versus CC:.
P
het . = 0,052,
jeg
2 = 61,2%), for hvilke random-effekt model blev gennemført i den samlede analyse. I følsomhedsanalyser blev indflydelsen af hver undersøgelse om poolede OR kontrolleret ved at gentage metaanalysen mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. De tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust (tabel S1).
Offentliggørelse Bias
Begger s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias artikler . Som det viste i figur 4 og 5, har formerne af tragten parceller ikke afsløre tegn på en indlysende asymmetri i alle sammenligning modeller. Endvidere blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (
t
= 0,99,
P
= 0,330 for TT versus CC
t
= 0,41,
P
= 0,688 for CT versus CC
t
= 0,99,
P
= 0,332 for dominerende model;
t
= 0,96,
P
= 0,346 for recessiv model).
Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. LogOR, naturlige logaritme OR. Vandret linje, betyder effekt størrelse.
Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. LogOR, naturlige logaritme OR. Vandret linje, betyder effekt størrelse.
Diskussion
Som afgiftende enzym, glutathion S-transferase spiller en vigtig rolle i at beskytte celler fra cytotoksiske og kræftfremkaldende stoffer i forsvarssystem. GSTP1-genet er lokaliseret på kromosom 11q13, og tidligere undersøgelser har indikeret, at det almindeligt blev udtrykt, men overvejende normale epitelceller, såsom luftvejene, fordøjelsessystemet og urinvejene [44]. Exon 5 (313A G) og exon 6 polymorfier (341C T) blev rapporteret, at de kunne resultere i nedsat konjugerende aktivitet [8]. GSTP1 313A G polymorfisme blev vist at være en prædisponerende risikofaktor for et antal humane maligniteter. Derfor vi spekuleret på, at GSTP1 341C T polymorfi kan også være en risikofaktor i tilblivelsen og udviklingen af kræft. Tidligere konklusioner af talrige undersøgelser af sammenhængen mellem GSTP1 341C T polymorfi og kræftrisiko forblive modstridende og selvmodsigende. De inkonsistente resultater er muligvis på grund af en svag effekt af polymorfi på kræftrisiko eller den relativt lave statistiske styrke af offentliggjorte undersøgelser. Derfor er der behov for meta-analyse til at give en kvantitativ tilgang til at kombinere de forskellige resultater.
Den nuværende meta-analyse, som omfattede 13249 tilfælde og 16798 kontroller fra 26 publikationer med 28 case-kontrol studier, udforskede forholdet mellem 341C t polymorfi og kræftrisiko. For overordnet sammenligning af samlede yderste periferi, signifikant øget risiko blev observeret i homozygot sammenligning (TT versus CC) og recessive model (TT versus CT /CC), uden væsentlig mellem-studie heterogenitet. Disse resultater viste, at GSTP1 341C . Kan T polymorfi øge risikoen for kræft, især hos personer med mutant allel homozygot TT genotype
Tidligere undersøgelser har vist, at GSTP1 variabel blev udtrykt i maligne tumorvæv med et lavt niveau i lymfom og brystkræft, mens overudtrykt blev fundet i lungecancer, hoved- og halskræft og tyktarmskræft [45]. GSTP1 udøver forskellige effekter på forskellige organer, og den kræftfremkaldende mekanisme forskel kan forklare varieret kræftrisiko. Vores meta-analyse dokumenterer, at varianten GSTP1 341C kan T styrke individuel modtagelighed for lungekræft, når særlige kræft var samordnet. Dette resultat viser den uensartede fordeling af GSTP1 i forskellige steder, og det over-udtrykte GSTP1 kan være en risiko for kræft. Desuden kan genetisk variation i individuelle respons for kræftfremkaldende stoffer ændre modtagelighed for kræft [46]. Van Emburgh
et.al
[36] fandt, at effekten af GSTP1 SNPs syntes at være moduleret ved rygning historie i en case-kontrol undersøgelse, der fører til en 2-fold stigning i risikoen for brystkræft, som var også observeret hos rygere med 341T allelen. I mellemtiden, er det værd at bemærke, at statistisk øget risiko blev observeret i ” anden cancer ”, der blev kombineret med en række enkelte studier med forskellige typer kræft, hvilket indebærer, at signifikant sammenhæng virkelig kan eksistere. Men på grund af den lave statistisk styrke, har brug for yderligere veldesignede studier med større stikprøve baseret på konkrete kræft, der skal udføres for at undersøge denne sammenhæng.
I den stratificerede analyse baseret på etnicitet, nogen væsentlig risiko af kræft blev fundet bortset fra den asiatiske befolkning. Vi præsenterede simpelthen den yderste periferi i den ene undersøgelse af afrikanske befolkning i henhold til den oprindelige resultat og justeret af nogle faktor, såsom alder og rygning historie [36]. I alt 19 undersøgelser (11391 cases og 13977 kontrol), som blev bestemt til at være tilstrækkelige til at understøtte den observerede resultat, undersøgte forholdet mellem denne polymorfi og kræftrisiko blandt kaukasisk, men der fandtes ingen signifikant risiko. Den samlede analyse af den asiatiske befolkning, herunder fire enkelt forsøg med 1966 forsøgspersoner, nåede en 78% statistisk styrke, når vi overtog en allel OR på 1,5. En signifikant forhøjet risiko for kræft blev opdaget i homozygot sammenligning og recessive model af den asiatiske befolkning; de samlede yderste periferi er 3.42- og 3,49 gange af den refererede genotype. Vores resultater viste, at der var en moderat sammenhæng mellem GSTP1 341C T polymorfi og kræftrisiko i asiatiske befolkning. Selvom årsagen til disse forskelle ikke er positivt kendt, bør betragtes nogle muligheder, såsom forskelle i den underliggende miljø-gen interaktion og livsstil. Ikke desto mindre er yderligere større stikprøve undersøgelse eller genom-dækkende forening undersøgelse berettiget til yderligere validering af dette fund.
Når stratificering kilden til kontrol, var en svag styrke observeret i populations-baserede kontrol studier (OR = 1,45 , 95% CI: 1,05-1,99 for både homozygot sammenligning og recessive model), men ikke i de hospitalsbaserede kontrol studier. Efter opmærksomme observation af styrken af sammenhængen, konstateredes det, at ikke kun de yderste periferi blev lukket til generel sammenligning, men også i den samme genetiske model. Hospitalet-baserede kontrol studier kan have en iboende selektionsbias, da kontrollen ikke kan være repræsentative for den almindelige befolkning, især da kontrollerne kan være forbundet med sygdomsrelaterede tilstande, såsom godartede inflammatoriske læsioner, som var de forstyrrende faktorer for undersøgelse. Analogt blev åbenbart øget kræftrisiko påvist i matchede kontrol-undersøgelser, men ikke i disse undersøgelser uden matchet kontrol. Kriterierne for disse studier matchende meste matches med alder, køn og etnisk. Desuden er nogle matchet med regionen og livsstil, f.eks rygning eller alkoholforbrug. Tilsyneladende matchende kriterier spiller en vigtig rolle i genetisk polymorfi og sygdom associationsstudier, da det kan undgås selektionsbias for kontrol og reducere virkningen af potentielle forstyrrende faktorer på undersøgelsen. Alle undersøgelser blev inddelt i tre niveauer i overensstemmelse med den skala kvalitetsvurdering. blev fundet signifikant øget risiko for kræft i de ” moderat kvalitet ” studier, men ikke de ” høj kvalitet ” studier. Der var tre asiatiske befolkningsundersøgelser i denne ” moderat kvalitet ” niveau, som kan tage højde for dette fænomen. Det var bemærkelsesværdigt, at de samlede yderste periferi ikke ændret sig væsentligt fra resultatet af den samlede sammenligning, når fjernet tre ” lav kvalitet ” studier. Det er angivet, at de overordnede sammenligning resultaterne var statistisk robust når eksklusive lav kvalitet undersøgelser.
Så vidt vi ved, er dette den første og den mest omfattende meta-analyse, der hidtil for kvantitative analyser mellem GSTP1 341C T polymorfi og risikoen for kræft. Men at fortolke resultatet af denne meta-analyse, har brug for nogle begrænsninger skal løses. For det første var der ikke tilstrækkelige data om den afrikanske befolkning i denne meta-analyse. For det andet blev denne meta-analyse baseret på justerede evaluering, og originale mangel data begrænset vores yderligere evaluering af potentielle gen-miljø interaktioner. For at give et mere præcist skøn baseret på justering af forstyrrende faktorer, er veldesignede undersøgelser berettiget ved at tage potentielle forstyrrende faktorer som rygning og alkohol indtages i betragtning. På trods af disse, vores metaanalyse har stadig nogle fordele. På den ene side, alle de undersøgelser, der indgår i den aktuelle metaanalyse opfyldt vores udvælgelseskriterier, og alle de poolede yderste periferi baseret på nogen væsentlig heterogenitet mellem studier. På den anden side var der ikke nogen publikationsbias detekteret, hvilket indikerer, at hele poolet resultat er robust og autentiske. . Desuden emnet antallet af mere end 30 000 i de offentliggjorte undersøgelser er tilstrækkelig for en omfattende analyse, som dramatisk øger den statistiske effekt af analysen
Som konklusion, vores metaanalyse tyder på, at GSTP1 341C T polymorfi kan implicere genetisk modtagelighed for kræft. Da kun én undersøgelse fra den afrikanske befolkning og fire studier fra den asiatiske befolkning, er det afgørende, at der skal udføres en større stikprøve og veldesignede multi-center undersøgelser baseret på disse to etniske grupper for yderligere at revurdere foreningen. Desuden undersøgelse af virkningen af gen-gen og gen-miljø interaktioner på GSTP1 341C T polymorfi og kræftrisiko er nødvendigt for at yde en bedre forståelse af foreningen
Støtte Information
Figur S1. .
Genomisk struktur af den menneskelige GSTP1 gen og placeringen af 341C T polymorfi.
doi: 10,1371 /journal.pone.0056722.s001
(TIF)
tabel S1. Salg yderste periferi (95% CI) af følsomhedsanalyser for metaanalysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0056722.s002
(DOC)
File S1.
MOOSE Tjekliste for metaanalysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0056722.s003
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.