Den dobbelte PI3K /mTOR inhibitor NVP-BEZ235 inducerer tumorregression i et gensplejset musemodel for PI3KCA vildtype kolorektal cancer

En nylig forskningsundersøgelse har rapporteret den in vitro og in vivo-effektivitet af den dobbelte PI3K /mTOR inhibitor NVP- BEZ235 i behandling af PIK3CA vildtype colorectal cancer (CRC). PIK3CA mutant- og vild-type human CRC cellelinjer blev behandlet in vitro med NVP-BEZ235, og de resulterende virkninger på proliferation, apoptose, og signaler blev vurderet. Colon tumorer fra en gensplejset mus (GEM) model for sporadisk vildtype PIK3CA CRC blev behandlet in vivo med NVP-BEZ235. De resulterende effekter på makroskopisk tumorvækst /regression, proliferation, apoptose, angiogenese, og signalering var examined.In vitro behandling af CRC cellelinier med NVP-BEZ235 resulterede i forbigående PI3K blokade, vedvarende fald i mTORC1 /mTORC2 signalering, og et tilsvarende fald i cellelevedygtighed (median IC (50) = 9,0 til 14,3 nM). Lignende virkninger blev set i parrede isogene CRC cellelinier, afveg kun i nærvær eller fravær af en aktiverende PIK3CA mutant allel. In vivo-behandling af colon tumorbærende mus med NVP-BEZ235 medførte forbigående PI3K inhibering og vedvarende blokade af mTORC1 /mTORC2 signalering. Langsgående tumor overvågning ved optisk koloskopi viste en stigning på 97% i tumorstørrelse i kontrolmus versus et fald i behandlede mus 43%. Ex vivo analyse af NVP-BEZ235-behandlede tumorer demonstrerede et fald 56% i proliferation, ingen virkninger på apoptose, og en reduktion i angiogenesis.These undersøgelser 75% giver den prækliniske rationale for undersøgelserne undersøger effekten af ​​den dobbelte PI3K /mTOR inhibitor NVP-BEZ235 i behandling af PIK3CA vildtype CRC.

idiopatisk lungefibrose (IPF) er en sjælden livstruende sygdom i lungerne er karakteriseret ved en hurtigt progressiv fibrogenese, begrænset overlevelse og ved begrænsede terapeutiske midler. Den stakkels sygdom Resultatet skyldes ikke kun det faktum, at der kun er få behandlinger til rådighed, men også til de temmelig beskedne antifibrotiske virkninger af behandlinger såsom kortikosteroider, cyclophosphamid eller azathioprin, der almindeligvis anvendes som den første linje tilgang i sådanne patienter.

BIBF 1120 (nintedanib), en oxindolderivat er en tredobbelt kinase inhibitor med potente undertrykke virkninger på VEGFR, PDGFR og bFGFR. Nintedanib er i øjeblikket i avanceret klinisk afprøvning af forskellige former for fremskredne solide kræftformer som en potentiel antiangiogenisk terapi, der skal lægges til de cytotoksiske midler til at udøve synergistiske antitumorvirkninger. De antiangiogene effekter af nintedanib blev påvist i forskellige prækliniske undersøgelser såsom herunder hæmning af spredning af HUVEC cellelinje eller dyremodeller for xenografttumour, samt i kliniske forsøg hos forsøgspersoner med fremskreden ikke-småcellet lungekræft eller gastrointestinale tumorer.

BIBF 1120 blev vurderet i mange kliniske undersøgelser udført i en lang række solide maligniteter, herunder ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) som en antiangiogen terapi og i få kliniske studier som en potentiel antifibrotisk terapi i IPF.