PLoS ONE: Genetisk variation i BCL2 3′-UTR var forbundet med risiko for lungekræft og Prognose i Male Chinese Population

Abstrakt

Mål

Bcl-2 er et kritisk apoptose hæmmer med etablerede karcinogenicitet og kan give kræft celle over for terapeutiske behandlinger ved at aktivere anti-apoptotiske cellulære forsvar. Vi antager, at genetiske varianter af

BCL2

gen kan være forbundet med lungekræft modtagelighed og prognose.

Metoder

Tre udvalgte tagSNPs af

BCL2

(rs2279115 , rs1801018, og rs1564483) blev genotype i 1017 parrede mandlige kinesiske sager lungekræft og kontroller ved TaqMan assay. De sammenslutninger af disse varianter med risiko for lungekræft og samlet overlevelse af 242 mandlige avancerede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter blev separat undersøgt.

Resultater

I forhold til det

BCL2

3’UTR rs1564483GG genotype, den rs1564483GA, AA, og GA + AA genotyper var forbundet med signifikant nedsat modtagelighed for lungekræft i mandlige kinesisk (justeret OR = 0,78, 0,73, og 0,76,

P

= 0,016, 0,038, og 0,007 henholdsvis), mens rs1564483A allelen har en invers dosis-respons forhold med risiko lungekræft (

P

trend = 0,010). Disse virkninger var mere tydeligt i de Ældste rygere, og emner uden familie historie af kræft (

P

trend = 0,017, 0,043 og 0,005 henholdsvis). Desuden avanceret NSCLC hanner bærer

BCL2

rs1564483 GA + AA genotyper havde signifikant længere median overlevelse (Long-rank

P

= 0,036) og nedsat dødsrisiko (justeret HR = 0,69,

P

= 0,027) end patienter med rs1564483GG genotype. Disse virkninger var mere indlysende hos patienter med rygning, trin IIIA, og hos patienter uden operation, men undergik kemoterapi eller strålebehandling (justeret HR = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, henholdsvis alle

P

0,05 ).

Konklusion

BCL2

3’UTR rs1564483A allel var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft og bedre overlevelse for avanceret NSCLC i mandlige kinesisk, som kan tilbyde en roman biomarkør for at identificere højrisiko befolkning og forudsige kliniske resultater

Henvisning:. Xu P, Liu L, Wang J, Zhang K, Hong X, Deng Q, et al. (2013) Genetisk variation i

BCL2

3′-UTR var forbundet med risiko for lungekræft og Prognose i Male kinesiske befolkning. PLoS ONE 8 (8): e72197. doi: 10,1371 /journal.pone.0072197

Redaktør: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculty of Medical Science, Japan

Modtaget: Maj 29, 2013; Accepteret: 6 Juli 2013; Udgivet: 16 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse er støttet af National Natural Scientific Foundation i Kina tilskud (nr. 81.272.589), og Program for New Century Fremragende Talenter i University of Undervisningsministeriets Kina (nr. NCET-12-0209). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige malignitet med hyppigste årsag til kræft-relateret dødelighed i Kina og i hele verden [1]. Ca. 80% lungekræftpatienter var ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og størstedelen af ​​NSCLC-patienter blev diagnosticeret på et fremskredent [2] stadium. Selv om mere end 85% af lungekræft dødsfald tilskrives cigaretrygning [3], kun en brøkdel af rygere endelig udvikle lungekræft, som fremhæver den potentielle rolle af genetisk modtagelighed i denne sygdom. I mere end to årtier, den mest effektive systemisk kemoterapi for avanceret NSCLC var platinbaseret kombinationsbehandling, men effektiviteten har tilsyneladende nået et plateau, med det overordnede 5-års overlevelse på stadig kun 15% [1]. Identifikation særlige genetiske biomarkører til at guide personlig terapi strategi var afgørende for at minimere terapi modstand og kan forbedre det kliniske resultat af patienter med NSCLC.

Apoptose er nu blevet bredt accepteret som en fremtrædende undertrykkelse mekanisme for lungekræft, og det kan aktiveres via en iboende Bcl-2 reaktionsvejen og en ydre død receptor pathway [4]. Pro-apoptotisk og anti-apoptotiske medlemmer af Bcl-2-familien kontrol afgørende checkpoints af mitochondrie-initierede intrinsic apoptotiske vej, hvor Bcl-2 virker som en kritisk anti-apoptotisk regulator [5]. Den onkogene potentiale Bcl-2 er blevet veletableret [6]. Det kan inhibere apoptose fra forskellige stress stimuli, såsom DNA-skader, mikrotubulus perturbation, og onkogen aktivering [7]. Desuden har Bcl-2 blevet beskrevet at forhindre den indre apoptotiske vej gennem interaktion med en række pro-apoptotiske faktorer og undertrykkelse frigivelse af cytochrom

c

fra mitokondrier gennem anion kanaler, dannelsen af ​​apoptosome, og den efterfølgende aktivering af kaskaden af ​​effektor-caspaser. [5], [8], [9]. Det er også blevet påvist, at ud over roller i carcinogenese, kan Bcl-2 aktivere anti-apoptotiske cellulære forsvar af lungecancerceller til terapeutiske behandlinger, såsom kemoterapi, strålebehandling, og monoklonale antistoffer, som kan påvirke prognosen for patienter med lungecancer [10]. Forskellige enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i apoptotiske gener har vist sig at bidrage til lungekræft [11] – [13], men data er forskrækkelse på sammenslutninger af

BCL2

varianter med lungekræft risiko og prognose.

Siden Bcl-2 kan spille en afgørende rolle i reguleringen af ​​apoptose og overlevelse af både normale og maligne lungeceller, formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om de genetiske variationer af

BCL2

gen med var forbundet modtagelighed og overlevelse resultat af lungekræft hos mandlige kinesisk.

Materialer og metoder

Etik Statement

de forsøgspersoner, forudsat at deres skriftligt informeret samtykke efter en klar forklaring på undersøgelse mål. Alle emner er genetisk relateret etniske han-kinesere, og denne undersøgelse er godkendt af Institutional Review Board of Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi.

Undersøgelse Befolkning

Undersøgelsen befolkning af denne sag -styring studiet havde tidligere været nævnt [14]. Kort fortalt vi rekrutterede 1017 mandlige lungekræfttilfælde fra EU Hospital Cancer Center, Wuhan Steel Group /Corporation Staff-Worker Hospital og Wuhan Zhongnan Hospital i perioden januar-2003 og december 2009 i Wuhan, Hubei provinsen centrale Kina. For at gøre en 1:01 frekvens match til disse lungekræfttilfælde på alder (± 5 år) og køn, udvalgte vi tilfældigt 1017 mandlige raske personer fra en hede undersøgelse af 4073 personer i samme by i samme periode.

i tilfælde kun overlevelse kohorte, vi fulgte op de deltagende patienter i Wuhan Iron and Steel Group /Corporation Staff-Worker Hospital fra januar 2003 til december 2009, fordi patienter på dette hospital var medarbejdere i Wuhan Steel Group /Corporation , der boede i samme område, og havde en lignende socioøkonomisk status. Efter at være blevet diagnosticeret med lungekræft, disse patienter fik behandling på det samme hospital, indtil de døde af sygdommen, og mere end 98% af patienterne holder god opfølgning. For at minimere den skævhed på grund af patientens valg, inkonsekvens af behandlinger, og individuel socio-økonomisk status blandt patienter i forskellige hospitaler, de 242 mandlige avanceret NSCLC patienter, som havde afsluttet opfølgning og klinisk information fra Wuhan Iron and Steel Group /Corporation Personale-Worker Hospital blev inkluderet i overlevelse analyse. Alle disse mandlige NSCLC patienter blev inkluderet i 1017 tilfælde af ovennævnte case-kontrol undersøgelse. En stor del af de emner, der er blevet offentliggjort [14]. klassifikationstrinnet Den TNM blev evalueret af medicinske onkologer i henhold til Staging Manual of AJCC /UICC [15]. Patienterne blev fulgt op af telefonsamtaler hver tredje måned indtil den 31. december, blev 2010. Dødsdag opnået fra stationær og ambulant journaler eller patienternes familier gennem opfølgende telefonopkald. Patienter, der stadig var i live den 31. december, 2010, blev betragtet som censureret, og overlevelsestiden for hver patient blev beregnet ud fra den dato, hvor patienter blev bekræftet diagnosen lungekræft, indtil dødsdagen eller den sidste opfølgning.

Alle patienter og kontrolpersoner forudsat at deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen. Oplysninger om demografiske karakteristika, rygevaner, alkoholforbrug, medicinsk historie, og familie historie af kræft blev indsamlet via et interview ved hjælp af en håndstestet spørgeskema. De, der havde røget mindre end en cigaret om dagen for mindre end et år i hele deres levetid blev defineret som ikke-rygere; dem, der havde stoppet med at ryge for mere end 1 år tidligere blev betragtet tidligere rygere; og dem, der stadig var rygning i det foregående år blev defineret som rygere.

SNP Valg og Genotypning

Genomisk DNA blev ekstraheret ved hjælp af Gentra Puregene blod (Qiagen, Hilden, Tyskland) efter producentens anvisninger. De tre

BCL2

polymorfier, rs2279115 C A (-938C A), rs1801018A G (+ 21A G), og rs1564483G (c. * 1204G A) A, var den hyppigst undersøgte SNP’er placeret i den funktionelle region i 5′-promotoren, exon-2, og 3′-ikke-translaterede region (UTR) af

BCL2

gen hhv. I denne undersøgelse genotypebestemmelse af disse tre

BCL2

polymorfier i alle forsøgspersonerne blev udført ved den TaqMan® metoden under anvendelse af ABI 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems). Alle primere og prober blev bestilt fra Applied Biosystems. For rs2279115 C En polymorfi, TaqMan primere var 5’GCATTTGCTGTTCGGAGTTT -3 ‘og 5’ATCCACGGGACCGCTTCAC -3 “, mens sonder var FAM TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB for rs2279115C og tificerer CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB for rs2279115A. Kataloget tal for rs1801018 A G og rs1564483 G A polymorfier var C_11449823_10 og C_7905447_1_ hhv. Cykliseringsbetingelserne var som følger: 50 ° C i 2 minutter, indledende denaturering ved 95 ° C i 10 minutter, efterfulgt af 45 cykler bestående af 95 ° C i 15 sekunder og 60 ° C i 1 minut

Statistisk analyse

den ene-prøve Komogorov-Smirnov normalitet test blev anvendt til at evaluere fordelingerne af kontinuerlige variabler, og Chi-square test blev anvendt til at sammenligne fordelinger af kategoriske variable mellem case og kontrolpersoner og beregne Hardy-Weinberg ligevægt af hver variant i kontrolgruppen. I alle fag og i de lagdelte undergrupper, de mange logistiske regressionsanalyser var adfærd for at vurdere sammenslutninger af hver SNP med risiko for lungekræft, korrigeret for alder, rygning status, pakke-år, og arvelig kræft. Effekten ændringer efter alder, rygning status, pack-år røget, familie historie af kræft og SNP om risiko lungekræft blev også testet i de mange logistiske regressionsmodeller. Kaplan-Meier-metoden og log-rank test blev anvendt til at beregne og sammenligne den mediane overlevelsestid (MST) af patienter med forskellige

BCL2

genotyper. Foreningerne mellem

BCL2

SNPs og død risiko for avanceret NSCLC patienter blev estimeret ved hjælp af multivariate Cox regressionsmodeller, med justering af alder, rygning status, histologi, TNM stadie, og terapi behandlinger af kirurgisk resektion, kemoterapi, og strålebehandling. Effekten ændringer efter alder, scene og SNPs på dødsrisiko af mandlige avanceret NSCLC patienter blev vurderet ved hjælp af Wald test i multivariat Cox proportionel risiko regressionsmodeller efter justering for konfoundere. Opførelsen af ​​

BCL2

haplotyper og deres foreninger med risiko for lungekræft og risiko for dødsfald blandt de avancerede NSCLC patienter blev bestemt ved hjælp THESIAS v3.1 software med justering for de ovennævnte konfoundere, hhv. Alle analyser blev udført på SPSS 13.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL), og den tosidede

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

BCL2 SNPs og lungekræft Risk

de generelle egenskaber for de 1017 par af mandlige sager lungekræft og kontrol blev viste i tabel 1. distributioner af alder ikke var forskellig mellem case og kontrolpersoner, med de gennemsnitlige aldre af 60,3 ± 10,7 og 59,7 ± 12,1 hhv. Der var flere rygere med højere ryger pakke-år i tilfælde lungekræft end i kontrollerne (

P

0,001), og der var også flere personer med arvelig kræft i tilfælde end i kontroller (

P

0,001). Når man sammenligner med de

BCL2

rs1564483 GG genotype, individer med den rs1564483 GA eller AA havde signifikant nedsat risiko for lungekræft (OR = 0,78 og 0,73,

P

= 0,016 og 0,038 henholdsvis) . Ved kombination af de rs1564483 GA og AA-genotyper, vi stadig fundet en stærk nedsat risiko for lungekræft sammenlignet med GG-genotypen (OR = 0,76 og

P

= 0,007). Der var en dosis-respons sammenhæng mellem det stigende antal af rs1564483 En allel i nedsat risiko lungekræft (

P

trend = 0,010). Der var imidlertid ingen signifikante sammenslutninger af

BCL2

rs2279115 C A og rs1801018 A . G med risiko for lungekræft i mandlige kinesisk (tabel 2)

BCL2 haplotyper og lungekræft Risk

Haplotype kan være en reel repræsentation af kombinatoriske udseende alle genetiske variationer. Vi yderligere konstrueret på

BCL2

haplotyper og vurderet deres foreninger med risiko lungekræft ved at bruge THESIAS v3.1 software, efter justering af alder, rygning status, pakke-år røget, og arvelig kræft. Det er vist i tabel 2, at i forhold til de store CAG haplotype blev CAA haplotype forbundet med en signifikant nedsat risiko for lungekræft (justeret OR = 0,81,

P

= 0,028), mens ingen signifikante foreninger var vist til AAG og AAA haplotyper.

Stratificering Analyse for foreninger mellem BCL2 rs1564483 og lungekræft Risk

Vi evalueres yderligere sammenhængen mellem

BCL2

rs1564483 genotyper og risiko for NSCLC stratificeret ved undergrupper af alder, rygning status, pack-år røget, og histologiske form, forudsat både additiv og dominerende genetiske modeller baseret på ovenstående resultater. Det blev vist, at sammenslutningen af ​​rs1564483 GA + AA genotype med nedsat følsomhed af lungekræft var mere robust i de ældste (alder 60) (OR = 0,67,

P =

0,004), rygere (OR = 0,81,

P

= 0,049), og emner uden familie historie af kræft (OR = 0,73,

P =

0,003) (tabel 3). Der er en tydelig dosis-respons effekt af rs1564483 En allel i at reducere risiko for lungekræft i ovenstående undergrupper (

P

trend = 0,017, 0,043, 0,044, og 0,005 henholdsvis). Desuden kan alder væsentligt ændre effekten af ​​rs1564483A allel i faldende risikoen for lungekræft (

P

interaktion = 0,008), men ingen signifikante interaktioner blev fundet mellem rs1564483 En allel og rygning, pakke-år røget eller familie historie af kræft på modtagelighed for lungekræft (

P

interaktion = 0,659, 0,931, og 0,124 henholdsvis).

BCL2 SNPs og overlevelse af Male fremskreden NSCLC patienter

i overlevelse kohorte af mandlige avanceret NSCLC patienter blev kun 3 mandlige patienter tabte til opfølgning. To personer bære rs1564483GG genotype og én person bærer rs1564483AA genotype. Så vi ikke inkludere disse patienter i den videre overlevelse analyse. De demografiske og kliniske karakteristika for de 242 mandlige avanceret NSCLC patienter, som havde afsluttet opfølgende oplysninger er anført i tabel 4. I disse patienter var den gennemsnitlige alder af var 64,17 ± 9,36 år, 185 (76,4%) patienter døde af lungekræft, 71 (29,3%) har modtaget kirurgiske operationer, 183 (75,6%) har modtaget kemoterapi, og 110 (45,5%) modtog radiotherapies. Kaplan-Meier analyse, log-rank test, og univariate Cox analyse viste, at ældre patienter og patienter med et fremskredent stadium havde en signifikant kortere MST og en øget risiko for død (

P

0,05 i tabel 4 ). Men der var ingen signifikante virkninger af rygning status, histologisk undertype, kirurgisk operation, kemoterapi og strålebehandling på MST og død risiko for mandlige avanceret NSCLC patienter.

Som det fremgår af tabel 5, Kaplan-Meier metode og log-rank test viste, at de mandlige avancerede patienter bærer de

BCL2

rs1564483 GA og GA + AA genotyper havde MST på 16,9 og 15,2 måneder, hvilket var betydeligt længere end det overlevelsestid på

BCL2

rs1564483 GG genotype luftfartsselskaber (MST = 11,7, Log-Rank

P =

0,025 og 0,036). De multivariate Cox regressionsmodeller viste, at den justerede hazard ratio (HR) for død var 0,69 for rs1564483GA, 0,66 for rs1564483AA, og 0,68 for rs1564483GA + AA-genotypen (tabel 5, figur 1), sammenlignet med den rs1564483 GG genotype. Der var en dosis-respons effekt af rs1564483 G allelen reducere dødsrisiko (

P

trend = 0,030). Vi har ikke observere en signifikant interaktion af alder eller scenen på diagnose med

BCL2

rs1564483 GA + AA genotyper på dødsrisikoen af ​​undersøgelsens patienter (

P =

0,413 og 0,802 henholdsvis). For

BCL2

rs2279115 C A og rs1801018 A . G polymorfier, vi fandt ikke nogen sammenslutninger af deres genotyper med overlevelse resultaterne af mandlige avanceret NSCLC patienter

Bcl2 haplotyper og overlevelse af Male fremskreden NSCLC patienter

sammenlignet med de mandlige avanceret NSCLC patienter med

BCL2

CAG haplotype, var der ingen forskel i død risiko for patienterne bærer CAA og AAG haplotyper (

P

= 0,702 og 0,358 henholdsvis), men patienterne bærer AAA haplotypen havde en signifikant nedsat dødsrisiko (HR = 0,71 og

P

= 0,033). Desuden sammenlignet med den

BCL2

AAG haplotype, AAA haplotypen var også forbundet med en signifikant nedsat dødsrisiko (HR = 0,62 og

P =

0,012, data ikke vist).

Stratificering Analyse for foreninger mellem BCL2 rs1564483 og samlet overlevelse af Male Advance NSCLC patienter

De 242 mandlige avanceret NSCLC patienter blev yderligere stratificeret efter deres funktioner i alderen, rygning status, histologi, TNM stadie, og terapi behandlinger. Vi fandt, at i de undergrupper af rygning patienter, stadie IIIA patienter og patienter gennemgik strålebehandling, de rs1564483 GA + AA genotype luftfartsselskaber har en signifikant længere MST end rs1564483 GG genotype luftfartsselskaber (Log-Rank

P =

0,037 , 0,031, og 0,026, henholdsvis) (tabel 6). Sammenhængen mellem rs1564483 GA + AA genotype og faldt død risiko for NSCLC patienter var mere tydelig i de rygere (HR = 0,68,

P =

0,016), stadie IIIA patienter (HR = 0,49,

P =

0,037), patienter uden kirurgi (HR = 0,67,

P =

0,047), men med kemoterapi (HR = 0,69,

P =

0,039) eller strålebehandling (HR = 0,50,

P =

0,003) (tabel 6). Der var imidlertid ingen signifikante interaktioner mellem de ovennævnte karakteristika og rs1564483 på den samlede overlevelse NSCLC patienter (alle

P

interaktion 0,05).

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at dokumentere, at genetiske variationer af

BCL2

kan spille en vigtig rolle i at forudsige modtagelighed for lungekræft og samlet overlevelse af avanceret NSCLC patienter i mandlige kinesisk. Vi fandt, at

BCL2

3′-UTR rs1564483 En allel har en invers dosis-respons forhold med risiko for lungekræft, som var mere tydeligt i de Ældste rygere, og emner uden familie historie af kræft. Desuden

BCL2

3′-UTR rs1564483 En allel var forbundet med et gunstigt overlevelse resultat for mandlige avanceret NSCLC patienter, og denne virkning var mere indlysende hos patienter med rygning, trin IIIA, og hos patienter uden kirurgi, men undergik kemoterapi eller strålebehandling.

Bcl-2 er et af de vigtigste protoonkogen, der kan fremme tumorigenese gennem inhibering iboende apoptosecyklus [5].

BCL2

genet blev først opdaget ved t (14,18) kromosom translokation breakpoint i B-celle follikulært lymfom, og tidligere litteratur primært fokuseret på funktion og sammenslutning af

BCL2

varianter med risiko for leukæmi [16], [17]. Studier af Bcl2 blev også udført i de solide tumorer, herunder lungekræft. Bcl-2 udtrykkes relativt tidligt under bronkial preneoplasia [18]; både småcellet lungecancer (SCLC) og NSCLC viste overekspression af Bcl-2-protein [19], [20]. Den anti-apoptotiske funktion af Bd-2 er tæt forbundet med dens ekspressionsniveauer [6]. Indtil for nylig, kun én kaukasisk undersøgelse foreslået, at

BCL2

rs1462129 C og rs2551402 En allel var forbundet med øget risiko lungekræft (661 Cases og 959 kontroller), men disse foreninger var ikke gentaget i en større kaukasisk population af 1154 lungekræfttilfælde og 1073 kontroller, selv om

P

-værdien i resultatet af samlede datasæt nåede signifikansniveau. Desuden er disse to SNP’er (rs1462129 og rs2551402) placeret i intron og ikke-regulerede område af

BCL2

gen, så de kan ikke muligt være de kausale varianter [11]. Ekspressionen af ​​Bcl-2 kan reguleres på både det transkriptionelle og post-transkriptionelle niveau. En vigtig mekanisme af sidstnævnte ændring er baseret på det

BCL2

mRNA stabilitet, der hovedsageligt kontrolleres af 3′-UTR af

BCL2

gen [21]. Mange miRNA, herunder miR-181b [22], miR-200BC /429 [23], og miR-204 [24], er blevet rapporteret til at binde til

BCL2

3′-UTR og modulere

BCL2

mRNA-niveauer. I vores undersøgelse fandt vi, at rs1564483A allel i 3′-UTR af

BCL2

gen var forbundet med nedsat risiko lungekræft hos de mandlige kinesisk, og denne virkning var mere tydelig i de Ældste rygere, og emner uden familie historie af kræft. Man kan formode, at rs1564483 G til A substitution kan ændre hårnåle-struktur i 3′-UTR eller indføre et miRNA-bindingssted, hvilket kan påvirke Bcl-2 mRNA-stabilitet og ekspressionsniveauer. Den faldt Bcl-2 vil reducere anti-apoptose evne normale lungeceller, og derefter bidrage til en beskyttelse rolle mod carcinogenese. Men den virkelige understregning mekanisme garanterer yderligere undersøgelse.

I de fleste lungekræft, en vigtigste mekanisme af kræftcelle resistent er den såkaldte ikke-pumpe resistens, der primært skyldes aktivering af anti-apoptotiske cellulære forsvar af lungekræft celler, og Bd-2 menes at være en central aktør i dette forsvar [10], [25]. Bcl-2-protein kan udøve forskellige biologiske virkninger i forskellige celletyper [26]. Tidligere undersøgelser har vist, at

BCL2

-938CC (rs2279115) genotype var forbundet med dårlig prognose for nyrekræft [27] for SCLC patienter [28], men med gunstige overlevelse for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi [29] og B stor lymfom [30], mens + 21aa (rs1801018) genotype havde en signifikant længere overlevelse ved akut myeloid leukæmi [31]. Men de ovennævnte undersøgelser ikke udforske rs1564483G En polymorfi i deres overlevelse analyser og ingen studier har undersøgt sammenslutninger af

BCL2

varianter med prognosen for NSCLC kræftpatienter endnu. I vores undersøgelse fandt vi, at

BCL2

rs1564483A allel var forbundet med en signifikant positiv overlevelse mandlige avanceret NSCLC patienter, især i at ryge patienter og patienter gennemgik kemo- eller radio-terapi. Hvis patienter med rs1564483 A-allelen var forbundet med et lavere Bcl-2-protein, kan det være biologisk plausibelt, at den nedsatte anti-apoptotiske cellulære forsvar af lungecancerceller kan forbedre effektiviteten af ​​kemo- eller radio-terapi strategier, og derefter føre til et positivt resultat af avanceret NSCLC patienter.

på trods af omfattende indsats der er gjort i løbet af de seneste tre henfalder, de behandlingsresultater af NSCLC patienter, især af den avancerede NSCLC patienter NSCLC, endnu at blive betragtet dystre [ ,,,0],32]. Genetiske profil baseret molekylær målrettet terapi er blevet en af ​​de mest lovende fremgangsmåder til forbedring af individets prognose af cancerpatienter. Flere randomiserede fase III studier har fundet, at kombinere bcl-2 antisense med kemoterapi kan forbedre antitumorreaktion, øge apoptose af tumorceller, og øge overlevelsen af ​​NSCLC patienter [20], [33]. Vi kan forvente at kombineret analyser af

BCL2

polymorfier og patienternes clinicopathologic funktioner kan hjælpe forudsige overlevelse resultaterne af NSCLC patienter.

Nye beviser viste, at der var meget klare forskelle i biologi, histologiske undertyper, modtagelighed og respons på behandling mellem lungekræft hos mænd og kvinder [34] – [36]. De epidemiologiske undersøgelser af lungekræft med ubalancer i form af køn kan justere resultaterne og føre til skævhed konklusioner. I denne undersøgelse, for at undgå køn ulighed, vi fokusere på de mandlige forsøgspersoner til at udforske de sammenslutninger af

BCL2

varianter med mandlige kinesisk. Denne undersøgelse har også nogle begrænsninger. For eksempel, da alle fag indskrevet i dette studie var etniske han-kinesere og den biologiske funktion af rs1564483 G En polymorfisme forblev uklart, er der behov for yderligere undersøgelser for at validere foreningerne i de andre menneskeracer og afdække den biologiske funktion af rs1564483 G A polymorfi i regulering af Bel-2-ekspression.

som konklusion Vores undersøgelse giver de første beviser og foreløbige resultater, at rs1564483 En allel placeret i 3′-UTR af

BCL2

genet var associeret med en betydeligt lavere risiko for lungekræft i mandlige kinesisk og med en gunstig prognose af fremskreden NSCLC hanner. Men har brug for, disse resultater skal valideres af yderligere populationsbaserede prospektive studier samt uniformerede kliniske forsøg, og de potentielle molekylære mekanismer i rs1564438G En polymorfi brug udredning af yderligere biologiske undersøgelser

Tak

Vi takker alle personer, der frivilligt at deltage i denne undersøgelse. Vi anerkender også Dr. Mu Chen fra Harvard School of Public Health for hans forfatterskab bistand på dette manuskript.