PLoS ONE: Rolle Kras status hos patienter med metastatisk kolorektal cancer Modtagelse First Line Kemoterapi plus Bevacizumab: En TTD Group Cooperative Study

Abstrakt

Baggrund

I MACRO undersøgelse, patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) blev randomiseret til førstevalgsbehandling med 6 serier af capecitabin og oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab efterfulgt af enten single-agent bevacizumab eller XELOX plus bevacizumab indtil sygdomsprogression. En ekstra retrospektiv analyse blev udført for at definere den prognostiske værdi af tumor KRAS-status på progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og responsrater.

Metode /vigtigste resultater

KRAS data (tumor KRAS status og type af mutation) blev indsamlet ved spørgeskema fra de deltagende centre, der udførte KRAS analyser. Disse data blev derefter krydsreferencer med effektdata for relevante patienter i MACRO undersøgelse database. KRAS-status blev analyseret i 394 af de 480 patienter (82,1%) i MACRO undersøgelse. Vildtype (WT) KRAS tumorer blev fundet i 219 patienter (56%) og mutant (MT) KRAS i 175 patienter (44%). Median PFS var 10,9 måneder for patienter med WT KRAS og 9,4 måneder for patienter med MT KRAS tumorer (p = 0,0038; HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77). Forskellen i OS var også signifikant: 26,7 måneder versus 18,0 måneder for WT versus MT KRAS, (p = 0,0002; HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96). Univariate og multivariate analyser viste, at KRAS var en uafhængig variabel for både PFS og OS. Der blev observeret i 126 patienter (57,5%) med WT KRAS tumorer og 76 patienter (43,4%) med MT KRAS tumorer (p = 0,0054, OR: 1,77; 95% CI: 1,18-2,64)

Konklusioner. /betydning

Denne analyse af MACRO undersøgelse tyder en prognostisk rolle for tumor KRAS-status hos patienter med mCRC behandlet med XELOX plus bevacizumab. For både PFS og OS, KRAS-status var en uafhængig faktor i univariate og multivariate analyser

Henvisning:. Díaz-Rubio E, Gómez-España A, Massutí B, Sastre J, Reboredo M, Manzano JL, et al . (2012) Rolle Kras status hos patienter med metastatisk kolorektal cancer Modtagelse First Line Kemoterapi plus Bevacizumab: En TTD Group Cooperative Study. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10,1371 /journal.pone.0047345

Redaktør: Xiaolin Zi, University of California Irvine, USA

Modtaget: April 18, 2012; Accepteret: September 11, 2012; Udgivet: 12 oktober, 2012 |

Copyright: © Díaz-Rubio et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Roche (www.roche.es) de finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Eduardo Díaz-Rubio: Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og forskning Finansiering: Roche Enrique Aranda: Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og Merck Serono Javier Sastre: Konsulent eller rådgivende rolle: Roche Andrés Cervantes. Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og Merck Serono; Honorarer: Roche og Merck Serono; Forskningsmidler: Roche Fernando Rivera: Konsulent eller rådgivende rolle: Roche og forskning Finansiering: Roche. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

På nuværende standard first-line behandling til patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) omfatter kombinationskemoterapi sammen med enten et anti-epidermal vækstfaktor receptor (EGFR), såsom cetuximab [1], [2] eller panitumumab [3], eller et antiangiogenisk middel, såsom bevacizumab [4] – [6]. Et kritisk spørgsmål er udvælgelsen af ​​patienter, der vil få gavn af behandling med disse biologiske midler. I tilfælde af anti-EGFR terapier, tilstedeværelsen af ​​en KRAS mutation er en negativ prædiktiv faktor for respons på behandling [7] – [9] og bestemmelse af KRAS status er nu kræves af amerikanske og europæiske myndigheder inden disse midler kan indgives [10] – [13]

Den prognostiske værdi af tumor KRAS-status er blevet grundigt evalueret hos patienter med fremskreden og lokaliseret CRC, selv om resultaterne har været modstridende.. Nogle undersøgelser har vist en prognostisk effekt [14] – [19], mens andre har undladt at vise nogen signifikant prognostisk effekt [20] – [24].

Nylige studier af kemoterapi med eller uden cetuximab, i den første linje behandling af patienter med mCRC har udløst ny interesse i dette spørgsmål [7], [25] – [27].

samspillet af EGFR og vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) er velkendt [28], [29], selv om den potentielle rolle for KRAS mutation status hos patienter i behandling med bevacizumab forbliver af stor interesse. Retrospektive analyser har vist, at bevacizumab i kombination med irinotecan /5-fluorouracil (5-FU) /leucovorin kemoterapi giver en vigtig klinisk fordel for patienter med mutant (MT) og vildtype (WT) KRAS tumorer [30], [31] . Forfatterne bemærkede også, at fordelen af ​​behandlingen var større hos patienter med WT i forhold til MT KRAS tumorer. Andre undersøgelser har vist nogen prognostisk effekt af tumor KRAS-status på overlevelse hos patienter i kombination med kemoterapi med bevacizumab [32] – [35]

Vi foretog en analyse af data fra MACRO undersøgelse for at vurdere den prognostiske værdi. tumor KRAS-status hos patienter i kombinationsbehandling med capecitabin plus oxaliplatin (XELOX) og bevacizumab. Korrelationer mellem KRAS status og svarprocent, progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev analyseret.

Metoder

Etik Statement

Institutional Review Board og Etik Komité Hospital clinico San Carlos, Madrid som reference etiske komité, samt det spanske Medicine Agency godkendte forsøgsprotokollen (undersøgelse TTD-05-02, EudraCT: 2005-003325-67; ​​clinicaltrials.gov identifier NCT00335595). Undersøgelse procedurer blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen med senere ændringer og gode kliniske retningslinjer. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter før indskrivning.

Patienter og Study Design

Designet af MACRO undersøgelse er blevet rapporteret tidligere [36]. Kort sagt, patienter aged≥18 år, med histologisk bekræftet mCRC, Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) ≤2, målbar sygdom, ikke tidligere kemoterapi for fremskreden sygdom, tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, og ingen kontraindikationer til bevacizumab terapi var . inkluderet

det primære endpoint i MACRO studie var PFS; sekundære endepunkter omfattede OS, objektiv responsrate (ORR), toksicitet og flere translationelle vurderinger forskning. Mellem juli 2006 og september 2008 blev 480 patienter indgik i undersøgelsen; 239 blev randomiseret til vedligeholdelse XELOX plus bevacizumab efter induktion XELOX plus bevacizumab og 241 blev randomiseret til monoterapi bevacizumab efter induktion XELOX plus bevacizumab. Induktion XELOX bestod af 6 cyklusser af bevacizumab (7,5 mg /kg intravenøst ​​[iv] D1), capecitabin (1000 mg /m

2 oralt byde d1-14) og oxaliplatin (130 mg /m

2 iv d1) hver 3. uge, efterfulgt af XELOX plus bevacizumab eller bevacizumab alene indtil progression.

KRAS Mutation Analyse

Evaluering af KRAS-status blev udført med tilbagevirkende kraft. Som KRAS-analyse er standardpraksis i Spanien, blev analysen udført enten på den behandlende center eller centralt ved hjælp af eksisterende platforme. Deltagende centre sendt KRAS fund til samlingen datacenter. Data blev opnået på KRAS-status (WT eller MT), typen af ​​mutation fundet (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, 12 Val eller 13 Asp) og den anvendte metode (metode DxS, StripAssay og sekventering ). Disse resultater blev korreleret med patientens eksisterende data, herunder svarprocent, PFS, OS, redning kirurgi og andetvalgsbehandling.

Statistisk analyse

Det primære formål med denne supplerende analyse af MACRO undersøgelse var at vurdere nytten af ​​tumor KRAS status som prognostisk faktor hos patienter med mCRC som blev behandlet med kemoterapi og bevacizumab. Den MACRO undersøgelse viste, at single-agent bevacizumab var ikke statistisk signifikant ringere end XELOX plus bevacizumab som vedligeholdelsesbehandling [36]; derfor tumor KRAS mutation data fra patienter i de to behandlingsgrupper blev kombineret med henblik på den foreliggende analyse. PFS og OS kurver blev beregnet ifølge KRAS tumor mutation status ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Den prognostiske værdi af den biologiske markør blev bestemt under anvendelse af log-rank test. Univariate og multivariate Cox proportionel risiko modeller blev bygget med følgende variable: ECOG PS 0-1 versus 2; alder 70 versus ≥ 70 år; antal metastatiske foci 1 versus ≥2; lactat dehydrogenase (LDH) høje niveauer versus inden for normalområdet; alkalisk phosphatase høje niveauer versus inden for normalområdet; mandlige versus kvindelige køn; KRAS MT versus WT status; behandling vedligeholdelse (XELOX-bev vs bev), før adjuverende kemoterapi og strålebehandling og kirurgisk fjernelse af metastaser før posten studiet.

Resultater

Patient Karakteristik

intent to-treat (ITT) population af MACRO undersøgelse omfattede 480 patienter, 394 (82,1%), hvoraf havde oplysninger om KRAS status og blev inkluderet i denne biomarkør sub-studie (figur 1).

Patient karakteristika ifølge KRAS-status er vist i tabel blev observeret 1. Væsentlige forskelle mellem de to grupper i tidligere adjuverende kemoterapi, tidligere stråleterapi og kirurgisk fjernelse af metastaser før indtræden i undersøgelsen.

KRAS Analysis

spørgeskemaer blev udfyldt af 171 (43,4%) af de spanske referencecentre og 185 (47,0%) af andre, der deltager i undersøgelsen. Den mest almindelige teknik til KRAS bestemmelse var DxS (76,4% af tilfældene), efterfulgt af sekventering (13,3%), StripAssay (10,0%) og pyrosekventering (0,3%). I alt 219 af de 394 patienter (55,6%) havde WT KRAS tumorer, mens 175 patienter (44,4%) havde en vis form for mutation. De hyppigste mutationer var G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) og G12R (2,6%). Disse oplysninger var ikke tilgængelig i 19 (10,9%) tilfælde.

prognostiske værdi af KRAS

De bekræftede ORR var 57,5% hos patienter med WT KRAS tumorer sammenlignet med 43,4% hos patienter med MT KRAS tumorer (p = 0,0054, OR: 1,77, 95% CI 1,18-2,64). Median PFS var signifikant længere hos patienter med WT versus MT KRAS tumorer, 10,9 måneder versus 9,4 måneder (p = 0,0038; HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77) (figur 2A). En statistisk signifikant forskel blev observeret i OS (figur 2B): patienter med WT KRAS tumorer havde en median OS på 26,7 måneder versus 18,0 måneder for patienter med MT KRAS tumorer (p = 0,0002; HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96 ).

Når patienterne blev analyseret for PFS efter behandling modtaget, blev et lignende mønster observeret i de KRAS MT og WT-grupper. I XELOX plus bevacizumab vedligeholdelse gruppe, median PFS var 12,6 måneder versus 10,0 måneder hos patienter med WT og MT KRAS tumorer, henholdsvis (p = 0,0560; HR: 1,39; 95% CI: 0,99-1,95). I single-agent bevacizumab gruppe, median PFS var 10,8 versus 8,7 måneder hos patienter med WT og MT KRAS tumorer, (p = 0,0492, HR: 1,38; 95% CI, 1,00-1,89).

A alt 47 patienter (11,9%) undergik bjærgning operation af metastaser, 28 af dem havde WT KRAS tumorer og 19 havde MT KRAS tumorer (p = 0,5574). Resektion var fuldstændig (R0) hos 20 patienter (71,4%) med WT KRAS og 12 (63,2%) med MT KRAS tumorer (p = 0,0769). Median PFS hos patienter, som gennemgik bjærgning kirurgi af metastaser var 16,2 måneder versus 12,7 måneder i WT og MT KRAS patienter, henholdsvis (HR: 1,91; 95% CI: 0,86-4,22; p = 0,1048). Median OS var ikke nået i KRAS WT-gruppen og var 23,3 måneder i MT KRAS gruppen.

indflydelse anden og yderligere linjer af behandling, især administration af en anti-EGFR agent efter ophør af behandlingen af ​​undersøgelsen, blev undersøgt. Over alle efterfølgende behandlingsforløb, 54 (24,7%) af de 219 patienter med WT KRAS tumorer havde ingen efterfølgende behandling, 109 patienter (49,8%) modtog anti-EGFR-behandling, og 56 patienter (25,6%) modtog ingen anti-EGFR-behandling . Blandt de 175 patienter med MT KRAS tumorer, 37 (21,1%) modtog ingen yderligere behandling, 23 (13,1%). modtaget anti-EGFR-behandling, 55 (31,4%) modtog kemoterapi alene og 60 (34,3%) modtog kemoterapi med bevacizumab.

Efterfølgende behandling lige efter afbrydelse af studiet er beskrevet mere detaljeret i tabel 2.

Median OS var 28,0 måneder hos patienter med WT KRAS tumorer, der fik post-studie anti-EGFR-behandling versus 20,2 måneder hos dem med MT KRAS tumorer (HR: 1,68; 95% CI: 1,25-2,26; p = 0,0006). OS var længere hos patienter med WT KRAS tumorer, der ikke modtog anti-EGFR-behandling end hos patienter med MT KRAS tumorer (26,9 måneder versus 20,2 måneder HR: 1,48; 95% CI: 1,02-2,16; p = 0,0379). Der var ingen forskel i OS mellem patienter med WT KRAS tumorer, der ikke modtog anti-EGFR-behandling, og dem, der gjorde (28,0 versus 26,9 måneder; HR: 1,13, 95% CI: 0,77-1,67; p = 0,5373) (Figur 3) .

Forkortelser: EGFR, epidermal vækstfaktor receptor; HR, hazard ratio; MT, mutant; WT, vildtype.

Årsager til tilbagetrækning fra undersøgelsen var ens hos patienter med WT og MT KRAS. De mest almindelige årsager til tilbagetrækning var: sygdomsprogression (WT KRAS n = 104 [48,4%] MT KRAS n = 102 [58,6%]), toksicitet, bivirkninger eller samtidige sygdomme (WT KRAS n = 52 [24,2%]; MT KRAS n = 39 [22,4%]), kirurgi (WT KRAS n = 36 [16,7%] MT KRAS n = 17 [9,8%]) og død (WT KRAS n = 6 [2,8%] MT KRAS n = 5 [2,9%]). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to grupper i denne henseende (p = 0,1815).

univariate og multivariate analyse

Resultaterne af den univariate og multivariate analyser for PFS er vist i tabel 3. for univariate analyse, variabler uafhængigt associeret med PFS var: alder (HR: 1,32; 95% CI: 1,02-1,70; p = 0,032); LDH-niveau (HR: 2,02; 95% CI: 1,57-2,60; p 0,0001), alkalisk phosphatase niveau (HR: 1,30; 95% CI: 1,03-1,64; p = 0,0264), KRAS-status (HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77; p = 0,0040) og kirurgisk fjernelse af metastaser før posten studiet (HR: 1,61; 95% CI: 1,01-2,57; p = 0,0457). I den multivariate analyse, signifikante prædiktorer for PFS var: alder (HR: 1,34; 95% CI: 1,01-1,76; p = 0,0422), antallet af involverede organer (HR: 1,39; 95% CI: 1,07-1,81; p = 0,0142), LDH-niveau (HR: 2,24; 95% CI: 1,68-3,01; p 0,0001), KRAS-status (HR: 1,47; 95% CI: 1,14-1,91; p = 0,0031) og kirurgisk fjernelse af metastaser forud for studiet (HR: 1,75; 95% CI: 1,04-2,94; p = 0,0367)

Prædiktorer af OS i univariate analyse var: antal involverede organer (HR:. 1,45; 95% CI : 1,14-1,83; p = 0,0023), LDH-niveau (HR: 2,13; 95% CI: 1,65-2,75; p 0,0001), alkalisk phosphatase niveau (HR: 1,47; 95% CI: 1,16-1,86; p = 0,0012) og KRAS-status (HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96; p = 0,0002). Væsentlige faktorer i den multivariate analyse var antallet af involverede organer (HR: 1,58, 95% CI: 1,22-2,06; p = 0,0006); LDH (HR: 2,27; 95% CI: 1,71-3,01; p 0,0001) og KRAS-status (HR: 1,60; 95% CI: 1,24-2,08; p = 0,0004) (tabel 4)

diskussion

den nuværende analyse af MACRO undersøgelse viser, at tumor KRAS-status er en prognostisk faktor hos patienter med mCRC modtager bevacizumab i kombination med capecitabin plus oxaliplatin. Patienter med WT KRAS tumorer havde en signifikant større kliniske fordele end dem med MT KRAS tumorer i form af ORR (57,5% versus 43,4%), PFS (10,9 versus 9,4 måneder) og OS (26,7 versus 18,0 måneder). blev observeret samme tendens, når begge behandlingsgrupper blev kombineret og når analyseres særskilt. Univariate og multivariate analyser viste den uafhængige rolle KRAS-status for både PFS og OS. Dette indikerer, at i MACRO undersøgelse, KRAS var en prognostisk faktor hos patienter med mCRC modtager bevacizumab i kombination med kemoterapi.

Den prognostiske værdi af KRAS blev oprindeligt foreslået af RASCAL I undersøgelsen, som omfattede 2721 patienter [16 ]. Multivariat analyse fastslået, at virkningen af ​​KRAS var uafhængig af andre variable faktorer, såsom køn, tumorstedet eller Dukes stadie. Den RASCAL undersøgelse foreslået, at KRAS var vigtigt ikke kun for carcinogenese af CRC, men også for prognosen hos patienter med alle stadier af sygdommen. Andre undersøgelser har bekræftet den prognostiske værdi af KRAS-status [14], [15], [17] – [19], [25], [26]

Flere undersøgelser har evalueret rolle KRAS status i. patienter med mCRC, der fik førstevalgsbehandling med bevacizumab (tabel 5) [30] – [35]. I undersøgelsen af ​​Ince et al, blev der ikke statistisk signifikant forskel observeret for OS i KRAS WT og MT bevacizumab-behandlede patienter (27,7 versus 19,9 måneder for WT og MT KRAS henholdsvis; HR: 0,64; 95% CI 0,35-1,15) [ ,,,0],30]. I den efterfølgende analyse af Hurwitz et al., Responsrater (60% versus 43%) og PFS (13,5 versus 9,3 måneder) var numerisk større for bevacizumab-behandlede patienter med WT versus MT KRAS tumorer, selv om forskellen i PFS ikke var statistisk signifikant (HR ,66, s = ,09) [31]. Andre undersøgelser har også rapporteret, at KRAS mutation status ikke prognostisk faktor for patientresultatet [32] – [35]. Denne variation i resultater kan være et resultat af flere faktorer, herunder antallet af patienter inkluderet i de forskellige forsøg, andelen af ​​testet for KRAS mutation status og teknologi patienter anvendte kemoterapi regime under efterforskning, og efterfølgende anden og tredje- line behandlingsformer.

Vores undersøgelse har ikke til formål at afgøre, om KRAS-status var prædiktiv i patienter, der fik bevacizumab, da alle patienter blev behandlet med bevacizumab. Resultater fra undersøgelser af Hurwitz et al. [31] og Ince et al. [30] synes at vise, at KRAS status ikke prædiktiv og at alle patienter kan drage fordel af bevacizumab behandling. Vores undersøgelse har ikke omfattet en bevacizumab-fri kontrol arm og derfor kan vi ikke med sikkerhed, at patienter med MT KRAS tumorer gavn af bevacizumab behandling; imidlertid bevacizumab ikke ud til at have en negativ effekt på overlevelse, som vi har set i nogle undersøgelser af anti-EGFR midler [3], [35]. Fordelen ved behandling med bevacizumab synes at være større hos patienter med WT KRAS tumorer.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første KRAS mutation analysen var retrospektiv, som er fælles i randomiserede studier der undersøger den rolle, biomarkører [7], [8], [31]. For det andet blev KRAS mutation analyser udført enten på behandlingscenter eller på et spansk referencecenter, med det resultat, at forskellige teknologier er blevet anvendt, potentielt at indføre en bias. Men andelen og typen af ​​mutationer findes i MACRO var i overensstemmelse med rapporter fra andre undersøgelser [7], [8], samt Determina KRAS projektet, som har analyseret prøver fra 12 262 patienter i fem spanske referencecentre [37] . Desuden KRAS data mangler for 18% af befolkningen, potentielt indføre selektionsbias. En anden mulig skævhed i vores undersøgelse er den ubalance hos nogle parametre mellem patienter med WT og MT KRAS tumorer (tidligere adjuverende behandling og kirurgi for metastatisk sygdom forud for posten undersøgelsen). Hvorvidt dette er en tilfældighed, eller fordi patienter med MT KRAS tumorer har en anden naturhistorie med en mere aggressiv sygdom, stadig at blive løst. Ingen af ​​disse kliniske træk haft en betydelig værdi i univariate og multivariate analyser.

Det er muligt at den observerede i OS forskel kan være et resultat af patienter med WT KRAS tumorer modtager anti-EGFR-terapi efter oparbejdning af Studiet. I vores undersøgelse, 49,8% af patienterne med WT KRAS tumorer fik et anti-EGFR middel efter bevacizumab behandling. Forskellen var tydelig i overlevelseskurverne for patienter med WT KRAS tumorer, der modtog anti-EGFR, dem med WT KRAS tumorer, der ikke fik en anti-EGFR og hos patienter med MT KRAS tumorer. Patienter med WT KRAS tumorer, der modtog en anti-EGFR-behandling havde signifikant længere OS end patienter med MT KRAS tumorer (28,0 versus 20,2 måneder; HR: 1,68; p = 0,0006), men der var ingen signifikant forskel i patienter med WT KRAS tumorer blev behandlet med et anti-EGFR versus dem, der ikke var (28,0 versus 26,9 måneder; HR: 1,13; p = 0,5373). Senere linjer af terapi kan påvirke OS, men svarprocenter og PFS, som ikke er påvirket af anden og tredje linje behandling, var også bedre i patienter med WT KRAS tumorer og kan være et mere passende markør for succes behandling end OS .

det kan konkluderes, denne analyse af MACRO undersøgelse fremhæver den prognostiske rolle tumor KRAS mutation status hos patienter i kemoterapi i kombination med bevacizumab, hvilket er i overensstemmelse med nogle litteraturen rapporter, men ikke andre. Årsagerne til den manglende overensstemmelse mellem undersøgelser er endnu ikke synlige, og tilstrækkeligt drevne, prospektive undersøgelser vil være forpligtet til at svare på dette spørgsmål. Betydningen af ​​KRAS mutation type, som foreslået af Rascal undersøgelser (Andreyev et al 2001; Andreyev et al 1998) og korrelationen af ​​KRAS-status med mikrosatellit ustabilitet foreslået af PETACC-3 studie [24] og andre biomarkører såsom BRAF, PTEN og PIK3CA [38], er fortsat at blive udforsket.

Tak

de læger, der er anført nedenfor passet patienterne i denne undersøgelse. Forfatterne takker dem for deres samarbejde og støtte: E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía); B. Massutí, A. Yuste (H. General Universitario de Alicante); E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos); M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña); A. Abad (. ICO H. tyskere Trias i Pujol); F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla); Mª J. Safont (H. General Universitario de Valencia); M. gallen (H. del Mar); E. González (H. Virgen de las Nieves); M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya); E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Creu i Sant Pau); A. Cervantes (H. Clínico de Valencia); P. Martínez de Prado (H. de Basurto); C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncología); A. Arrivi (F. H. Son Llatzer); A. López-Ladrón (H. Nuestra Señora de Valme); A. Lacasta (H. de Donostia); M. Llanos (H. Universitario de Canarias); J. Remon (H. de Mataró), A. Anton (H. Miguel Servet); J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto); R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén); J. Mª. Tabernero (H. Universitari Vall d’Hebron); H. Manzano (H. Son Dureta); Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar); J. Alfaro (C. Sanitari de Terrasa); F. Losa (H. General de L’Hospitalet); P. Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa); T. García (H. Morales Meseguer); J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal); A. Velasco (H. Universitario de la Princesa); D. Almenar (H. Dr. Peset); R. Vera (H. de Navarra); J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio); A. Carrato, A. Rodriguez Lescure (H. General Universitario de Elche); E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera); V. Alberola (H. Arnau de Vilanova); J. García-Foncillas (C. Universitaria de Navarra); M. Constenla (Complejo Hospitalario Pontevedra); A. Ruiz (H. de Fuenlabrada); P. Bueso (H. de Barbastro); E. Cabrera, L. del Río, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios); T. Checa (I. de Oncología Corachán); A. Etxeberria (Instituto Oncológico); C. Alonso (H. General de Albacete) TTD Data Center: I. Ruiz de Mena og S. Rodríguez; Statistik og Data Management: Pivotal: N. Martin og J.J. García; Overvågning: Dynamiske løsninger:. A. Sotes og R. Colorado