PLoS ONE: Impact of Cardiovascular forkalkninger på den skadelige virkning af Fortsat Rygning på kardiovaskulær risiko i Male Lung Cancer Screening Participants

Abstrakt

Baggrund

Aktuelle rygere har en øget kardiovaskulær sygdom (CVD) risiko i forhold til ex-rygere på grund af reversibel samt irreversible virkninger af rygning. Vi undersøgte, om de nuværende rygere fortsat at have en øget CVD-risiko i forhold til ex-rygere i forsøgspersoner med en lang og intens rygning historie. Vi desuden studeret hvis effekten af ​​rygning fortsættelse på CVD risiko er uafhængig af eller ændret ved tilstedeværelsen af ​​hjerte-kar-forkalkninger.

Metoder

kohorte anvendte omfattede en stikprøve på 3559 mandlige screening lungekræft forsøg deltagere. Vi gennemførte en case-kohorte studie ved hjælp af alle CVD sager og en stikprøve på 10% (n = 341) fra baseline kohorte (subcohort). En vægtet Cox proportionel risiko model blev brugt til at estimere hazard ratio for aktuel rygning status i forhold til CVD begivenheder.

Resultater

Under en median opfølgning på 2,6 år (max. 3,7 år ), blev 263 fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hændelser (sager) identificeret. Age, packyears og hjerte-kar forkalkning justeret hazard ratio af rygere i forhold til tidligere rygere var 1,33 (95% konfidensinterval 1,00-1,77). I supplerende analyser, der er indarbejdet multiplikative interaktion vilkår, hverken koronar eller aorta forkalkninger ændret sammenhængen mellem rygning status og kardiovaskulær risiko (P = 0,08).

Konklusioner

Aktuelle rygere har en øget CVD risiko sammenlignet til tidligere rygere selv hos personer med en lang og intens rygning historie. Rygning udøver sin farlige virkninger på CVD risiko ved veje delvist uafhængige af kardiovaskulære forkalkninger

Henvisning:. Jairam PM, de Jong PA, Mali WPTM, Isgum I, de Koning HJ, van der Aalst C, et al. (2013) Effekten af ​​kardiovaskulær forkalkninger på den skadelige virkning af Fortsat Rygning på kardiovaskulær risiko i Male Lung Cancer Screening deltagere. PLoS ONE 8 (6): e66484. doi: 10,1371 /journal.pone.0066484

Redaktør: Kelvin Kian Loong Wong, University of Adelaide, Australien

Modtaget: Marts 4, 2013; Accepteret: 3 maj 2013; Udgivet: 20 juni 2013

Copyright: © 2013 Jairam et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Den nuværende undersøgelsen er en del af NELSON undersøgelsen og støttet af den nederlandske Organisation for Sundhedsforskning og Udvikling (ZonMw), Koningin Wilhelmina Fonds (KWF), Stichting Centraal Fonds Reserver van Voormalig Vrijwillige Ziekenfondsverzekeringen (RvvZ), Siemens Tyskland, G. Ph. Verhagen Stichting, Rotterdam Oncologic Thoracic styringskomité (Rots), Erasmus Trust Fund, Stichting tegen Kanker og Vlaamse Liga tegen Kanker. Ingen forhold med industrien eksisterer. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne modtaget støtte fra en kommerciel kilde (Siemens Tyskland). Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Hjerte-karsygdomme (CVD) er en af ​​de hyppigste dødsårsager på verdensplan. Så mange som 30% af dødsfaldene fra CVD tilskrives cigaretrygning [1], [2]. Tidligere undersøgelser har konsekvent vist, at rygeophør hurtigt og markant reducerer koronar hjertesygdom (CHD) risiko [3], [4]. Et år efter afslutning, er risikoen for CHD falder med 50 procent, hvilket indikerer, at visse mekanismer, hvormed rygning inducerer CVD er reversible i nogen grad [5] – [7]. Men rygning har også irreversible virkninger, hvorved tidligere rygere fortsat har en forhøjet CVD risiko i lang tid, selv år efter at de har op med at ryge [8] – [10]. Derefter kunne det antages, at den fordelagtige virkning af rygestop på CVD risiko kan dæmpes hos personer med en forlænget og intens rygning historie. Så vil vi undersøge, om i en population, som indeholder emner, der har en fælles lang og intens rygning historie nuværende rygere har en anden CVD risiko sammenlignet med ex-rygere. Desuden er rygning forbundet med koronar og aorta forkalkninger. Disse forkalkninger spiller en vigtig rolle i plak sårbarhed som anses for at forårsage en øget CVD risiko [8] – [10]. Vi desuden til hensigt at undersøge, om forholdet mellem aktuel rygning status og CVD risiko er uafhængig af, eller modificeret med, hjerte-kar-forkalkninger.

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

Dette er en accessorisk undersøgelse af den hollandske og belgiske Lung Cancer Screening Trial (NELSON retssagen ISRCTN63545820) [11]. NELSON blev godkendt af det hollandske og belgiske sundhedsministerium og det etiske bestyrelse af de deltagende hospitaler. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager. Forsøgspopulationen omfattede emner i alderen 50 og 75 år med en rygning historie 15 cigaretter om dagen for 25 år eller 10 cigaretter om dagen for 30 år, og som var rygere eller tidligere rygere, der holder op med at ryge 10 år siden. Eksklusionskriterier for at deltage i lungekræft screening forsøget var selvrapporteret moderat eller dårligt helbred med manglende evne til at forcere to flyvninger på trapper, seneste brystet CT, nuværende eller tidligere historie af kræft, og kropsvægt ≥140 kg. Ved baseline deltagere i NELSON-retssagen udfyldt et spørgeskema om deres nuværende rygevaner, og antallet af pakke år røget. En pakke år defineres som tyve cigaretter røget hverdagen for et år. Emner, der var aktive rygere på tidspunktet for scanningen blev klassificeret som rygere [11].

Sample Valg og Study Design

I den foreliggende undersøgelse, 3559 mandlige deltagere fra to deltagende hospitaler, University Medical center i Groningen (UMCG) og University Medical center i Utrecht (UMCU), repræsenterer den fulde kohorte og blev anset for analyser. Vi brugte en sag kohorte design som indført ved Prentice [12], der består af sager og en subcohort prøve, der er udtaget prøver fra den fulde kohorte i begyndelsen af ​​studiet. Emner, som udviklede en kardiovaskulær hændelse under opfølgning blev identificeret som sager. Vi valgte en stikprøve på ≈ 10% (n = 341) fra den fulde kohorte til at tjene som subcohort. Med prøvetagning fraktioner af ≥0.10, resultaterne af en sag kohorte analyse svarer til den fulde kohorte analyse [13]. De tilfælde sammen med subcohort definerer den faktiske undersøgte population. Fordelen ved denne konstruktion er, at det muliggør udførelsen af ​​overlevelse analyser uden behov for at score alle 3559 brystet CT-scanninger.

CT Scanning

Mellem januar 2004 og december 2007 alle fag undergik en volumetrisk brystet CT i fuld inspiration. CT’er blev opnået uden hjerte- eller respiratorisk gating på 16-slice MDCT scannere med en kollimering på 16 × 0,75 mm. Deltagerne på UMCG blev scannet på en Sensation-16 CT (Siemens Medical Solutions, Forchheim, Tyskland), mens deltagerne på UMCU blev scannet på enten et Mx8000 eller Brilliance-16P CT (Philips Medical Systems, Cleveland, OH, USA). Indstillinger Eksponering blev justeret i henhold til legemsvægt: 80-100 kVp ( 50 kg), 120 kVp (50-80 kg) eller 140 kVp (80 kg eller mere) 30 mAs, hvilket giver en computertomografi dosis indeks på 0,8, 1,6 og 3,2 mGy hhv. Axial billeder med en skive tykkelse på 1 mm ved 0,7 mm stigning blev rekonstrueret ved hjælp af en glat rekonstruktion filter (Siemens B30f, Philips B-filter).

Scoring af CT Karakteristik

CT scoring er udført ved en forskning arbejdsstation (iX Viewer; billede Sciences Institute). Venstre forreste nedadgående kranspulsåre forkalkning (CAC) og faldende aorta forkalkninger (DAC), blev bedømt som tidligere beskrevet [14], [15]. Kort fortalt blev forkalkninger i venstre forreste nedadgående (LAD) vurderet ved hjælp af følgende skala; lønklasse 1, mild (1-2 fokale [begrænset til = 2 skiver] forkalkninger); grad 2, moderat ( 2 fokale forkalkninger eller en enkelt forkalkning strækker sig 2 skiver); og grad 3, svære (fuldt forkalkede kranspulsårer strækker sig over flere segmenter). Den nedre kant af aorta descendens blev defineret som det niveau, hvorfra membranen kunne ses. Antallet og størrelsen af ​​aorta væg forkalkninger blev vurderet og klassificeret som følger: klasse 0, fraværende; lønklasse 1, mild ( = 3 fokale forkalkninger); klasse 2, moderate (4-5 fokale forkalkninger eller en forkalkning strækker sig = 3 skiver); og grad 3, svære ( 5 fokale forkalkninger eller 1 forkalkning strækker sig = 3 skiver).

CT scoring blev udført af en forskergruppe læge med to års erfaring i at læse brystet CT. Læseren blev blindet for deltagernes karakteristika og resultatet status. Tilstrækkelig scoring af brystet CT blev vurderet ved at vurdere reproducerbarheden af ​​den visuelle sortering mellem forskning læge og en erfaren bord certificeret brystet radiolog for en delmængde af 50 tilfældigt udvalgte bryst CT’er, der var en del af denne undersøgelse. Vægtede kappa s var 0,85 for CAC og 0,72 for DAC, hvilket afspejler en god interobserver aftale mellem forskning læge og brystet radiolog.

Opfølgning og kardiovaskulære bivirkninger

Data om fatal og ikke-fatal CVD hændelser blev opnået fra den hollandske National Registry of Hospital udskrivningsdiagnoser og National død Registry fra baseline til januar 2008. Ifølge International Classification of Diseases (ICD) det hollandske National Registry koder alle udskrivningsdiagnoser som ICD-9 og dødsårsager som ICD-10 koder [16]. Databasen var knyttet til studiet kohorte med en valideret probabilistisk metode [17], [18].

Brug af ICD-9-koder, vi kategoriseret kardiovaskulære sygdomsområder hændelser (koder 390 til 459) som koronar hjertesygdom ( CHD) (koder 410 til 414), herunder akut myokardieinfarkt (AMI) (kode 410), cerebrovaskulær sygdom (koder 430-438) eller andet hjerte-kar-sygdom.

Brug af ICD-10 koder, vi kategoriseret kardiovaskulære dødsfald (koder I00-I99) som iskæmisk hjerte dødsfald (koder I20-I25), cerebrovaskulær død (koder I60-I69) eller dødsfald som følge af andre hjertekarsygdomme.

Når flere begivenheder indtraf, den første diagnose blev taget som et slutpunkt, bortset fra hjerte-kar-dødsfald, der herskede i hospitalsindlæggelser.

statistiske Analyser

de grundlæggende karakteristika for CVD sager (n = 263) og subcohort (n = 341) præsenteres. Medianer og kvartil grænser (kvartil 1 til 3 [Q1-Q3]) blev beregnet for de kontinuerlige variabler, som de alle viste skæve fordelinger. Kategoriske variabler blev udtrykt som frekvenser. Antallet af emnet med moderat DAC var små, derfor har vi grupperet moderat og svær sammen. Ligeledes blev moderat eller svær CAC grupperet sammen.

CVD hændelser stratificeret efter rygning status blev estimeret, ved at dividere antallet af CVD hændelser i den tilsvarende rygning status kategori med antallet af personår i fare i denne kategori.

for at vurdere forholdet mellem aktuel rygning status og CVD events hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) for CVD hændelser blev beregnet for de nuværende rygere, med tidligere rygere som reference gruppe. Vi brugte en Cox proportionel risiko model med et skøn procedure tilpasset de case-kohorte design. Disse tilpasninger blev udført med fremgangsmåden ifølge Prentice hvor alle subcohort medlemmer vægtes ligeligt [12]. Alder (kontinuerlig), pakke år (kontinuerlig), blev CAC (kategoriske) og DAC (kategoriske) evalueret for confounding sammenslutningen af ​​rygning status og CVD risiko.

Desuden har vi udført test for effekt modifikation af CAC og DAC ved at inkludere multiplikative interaktion vilkår med disse variabler og rygning status. Analyser blev udført med R-projekt softwarepakke, version 2.15 (www.r-project.org).

Resultater

Under en median opfølgning på 2,6 år (Q1-Q3, 1,5 til 3.1), forekom 263 CVD begivenheder blandt de 3559 emner baseline kohorte (tabel 1), 18 CVD begivenheder var fatal og 245 var ikke-dødelige. Medianalderen forsøgspersoner oplevede en fatal CVD begivenhed var 63,3 år, og den mediane alder for at opleve en ikke-fatal CVD begivenhed var 63,1 år. Hovedparten af ​​alle CVD begivenheder involverede CHD begivenheder (54%).

Tabel 2 viser de grundlæggende karakteristika for de CVD sager og subcohort. Som forventet tilfældene var lidt ældre, var oftere rygere og havde flere og mere alvorlige kardiovaskulære forkalkninger i forhold til subcohort. Antallet af pakke året røget var sammenlignelige blandt begge grupper.

Den gennemsnitlige årsbasis begivenhed sats 18.65 hændelser /1000 personår år (95% CI 15,11-22,78) for tidligere rygere versus 26.88 hændelser /1000 personår (95% CI 22,95-31,28) i rygere.

i tabel 3 ujusterede og justerede HRs og 95% initiativerne for CVD begivenheder præsenteres for rygere sammenlignet med tidligere rygere. Den ikke-justerede HR på 1,31 (95% CI 1,03-1,68) samt for alder, pack år og hjerte-kar-forkalkninger (CAC og DAC) justeret HR på 1,33 (95% CI 1,00-1,77) viser, at der var en statistisk signifikant positiv association mellem begivenheder nuværende ryger status og CVD.

i supplerende analyser, der er indarbejdet multiplikative interaktion vilkår, hverken CAC eller DAC modificerede sammenhængen mellem rygning status og CVD risiko (P = 0,08).

diskussion

i dette tilfælde kohorteundersøgelse, der omfatter en population af mandlige forsøgspersoner med en lang og intens rygning historie, fulgt i en median periode på 2,6 år, var vi i stand til at vise, at nuværende rygevaner var forbundet med en 31% større risiko for CVD hændelser i forhold til tidligere rygning status. Denne positive forhold forblev signifikant efter justering for alder, antal pakke år og forskellige typer af hjerte-kar-forkalkninger. Effekten af ​​rygning fortsættelse på CVD risiko er ens for alle kvaliteter af koronare og aorta forkalkninger (dvs. ingen interaktion eller effekt modifikation).

Rygning som CVD risikofaktor storrygere

Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der påviser en øget CVD risiko blandt rygere sammenlignet med aldrig rygere og tidligere rygere [19] – [21]. Da vores undersøgelse blev gennemført i en population bestående af emner med en lang og intens rygning historie, vores resultater understreger, at de nuværende rygere fortsat at have en øget CVD-risiko i forhold til ex-rygere på trods af, at begge grupper har en tung rygning historie i gennemsnit 40 pack år. En forklaring på denne risiko forskel kunne være, at rygning øger CVD risiko på grund af flere mekanistiske veje med forskellige tidsmæssige svar til rygestop [19] – [21]. Så på den ene side, rygning kan forårsager uoprettelige skader, hvor øget eksponering for rygning fører til mere skade og øger CVD risiko [9], [22]. Rygning har, på den anden side, potentielle vendbare effekter som blodpladeaktivering, koronar spasmer og ventrikulær arytmi tillægge CVD risiko forskellen mellem de nuværende da ex-rygere [5], [20].

Rygning som CVD risiko faktor uafhængigt af Cardiovascular forkalkninger

Vi viste, at effekten af ​​aktuelle rygning status på CVD risiko er uafhængig af koronare og aorta forkalkninger. Dette fund føjer til tidligere forskning viser, at fraværet af CAC ikke kan være så betryggende i dem, der ryger, da rygere uden CAC har en øget relativ risiko for CVD begivenheder og død af alle årsager [23], [24]. Faktorer associeret med en øget relativ risiko for CVD hændelser hos rygere uden kardiovaskulære forkalkninger kan delvis tilskrives den potentielle tilstedeværelse af ikke-forkalket plaque, hvilket kan være mere tilbøjelige til at briste end forkalkede plaques [25]. Desuden rygning forårsager betændelse i disse sårbare ikke-forkalkede plaques [20].

Rygning samt aorta forkalkninger er blevet foreslået at forårsage en øget CVD risiko ved den fælles underliggende proces af åreforkalkning [26]. demonstrerede dog, at effekten af ​​aktuelle rygning status på CVD risiko, når fællesskab modelleret med DAC ikke dæmpe. Dette indebærer, at rygning forårsager også en øget CVD risiko via andre mekanismer end med aorta forkalkninger delt aterosklerotisk vej.

koncist aktuel rygning status udøver sin farlige virkninger på CVD-risiko ved veje, der afviger fra de mekanismer, som rygning er årsag til hjerte-kar-forkalkninger. Disse resultater understøtter den uerstattelige rolle rygning status, evaluering CVD risiko.

Effekt Ændring af rygning på CVD Risiko ved Cardiovascular forkalkninger

Vores undersøgelse samt tidligere undersøgelser har vist, at rygning samt som koronare og aorta forkalkninger anses for at være uafhængige risikofaktorer for CVD, øger muligheden for hjerte-kar-forkalkninger at forstørre de negative virkninger af nuværende rygning på CVD risiko [26] – [28]. De nuværende data ikke beviser for en potentiel interaktion mellem aktuel rygning status med koronare og aorta forkalkninger. Men i vores resultater den formelle test for interaktion var borderline signifikans (P = 0,08), hvilket gør yderligere undersøgelser i hjerte-kar-forkalkninger undergrupper umagen værd.

Anmærkninger

Vi brugte en enkel og præcis semi- kvantitativ vurdering [14] til sortering af CAC og DAC på ubevogtede lavdosis CT-billeder. Brug scanninger lav dosis giver anledning til muligheden for at gå glip af omfanget af små læsioner. Men som små forkalkninger er mere almindelige i de yngre end 50 år [29], og som vores studie population bestod forsøgspersoner i alderen 50 år eller ældre, forventer vi ikke dette fænomen at have påvirket vores resultater.

Desuden CT-scanninger blev udført på 16-slice scannere med ringere rumlig og tidsmæssig opløsning og efterfølgende mindre nøjagtig vurdering af forkalkninger i forhold til 64-slice [30]. Ligeledes brug af kvantitative volumen målinger i stedet for semi-kvantitative vurderinger giver en mere præcis kvantificering af de kardiovaskulære forkalkninger. Men, hvis det vil føre til en bedre forudsigelse af dæmpningen af ​​estimater de CVD risiko ved kardiovaskulære forkalkninger kan diskuteres. Igangværende studier undersøger nyværdi af automatiske kvantitative målinger af kranspulsårerne og aorta forkalkninger ved semi-kvantitative vurderinger.

Derudover har vi begrænset det visuelle sortering til forkalkninger i venstre forreste nedadgående kranspulsåre og faldende aorta. Så vi kan ikke være sikker på, om aktuelle rygning udøver sin farlige effekt på CVD risiko uafhængig af forkalkninger i hele koronar træ eller aorta. Selv om vi kan forvente denne relation til at være sandt som CAC distribution i koronar træet afspejler den naturlige historie af sygdommen, der starter ved de første 2 cm af venstre forreste nedadgående kranspulsåre, efterfulgt af den højre kranspulsåre, venstre main og venstre circumflex koronararterie (LCX) [31] derved kontrollere tidligere patologiske anatomiske undersøgelser [32] og analyse af koronar angiografi [33]. Det er også blevet påvist, at forkalkninger i aorta descendens, i særdeleshed, er mere dominerende i alle CVD begivenheder sammenlignet med opstigende aorta forkalkninger og både stigende og faldende aorta forkalkninger [8].

Desuden data om rygning status stammer fra selvstændige afsluttede spørgeskemaer uden biokemisk kontrol af rygning status, med risiko for social ønskelige respons bias. Men selvstændige rapporter om rygning adfærd syntes at være gyldig i en lungekræft screening indstillingen [34].

Undersøgelse Begrænsninger

En af manglerne ved denne undersøgelse er det begrænset generaliserbarhed af resultaterne fordi denne undersøgelse blev gennemført i en mandlig lungekræft screening population af nuværende eller tidligere rygere med en rygning historie 16,5 pack år. Vi kan ikke være sikre på, at de nuværende rygere med en rygning historie 16,5 pakke år, kvindelige køn eller enkeltpersoner, der modtager en bryst-CT af andre grunde end screening lungekræft har en øget CVD risiko på 33% i forhold til ex-rygere

en anden potentiel svaghed er, at rygning status er fastlagt ved baseline og behandles som en tid-uafhængig faktor, dvs. ikke ændre sig i tiden. Dichotomizing rygning status kan være suboptimal, da det er sandsynligt, at en person, der holdt op med at ryge ved baseline og genstarter ryge under opfølgning (dvs. blandet rygning historie) er mistænkt for at være på et højere CVD risiko end en person, der er fortsat en quitter. Denne nondifferential misklassifikation, der kunne opstå med tiden kan udvande forskellen i CVD risiko mellem ex og nuværende rygere, hvilket resulterer i en undervurdering af den sande HR. en gennemgang af størrelsen af ​​reduktionen opnås ved rygestop hos patienter med CHD risiko viste imidlertid, at den risikoreduktion rapporteret i studier eksklusive patienter, der rapporterede blandet ryger historier ikke statistisk forskellig fra undersøgelser, som ikke tegner sig for denne fejltarifering [35]. Desuden indsamler pålidelige data om rygning er udfordrende og mange prognostiske modeller som Framingham [36] og PROCAM [37] risikoscore er blevet udviklet med rygning som en tid uafhængig faktor.

Derudover i observationelle forskning, ligesom i vores tilfælde kohorteundersøgelse, ubemærket confounding kunne være en kilde til skævhed [38]. Da god livsstil opførsel synes at klynge, f.eks personer, der holder op med at ryge synes at have højere kost og motion ændringer, der effektivt lavere CVD [39], er der altid en chance for, at den reducerede CVD risiko blandt ex-rygere, vi observerede skyldtes ikke målt sundhed holdningsmæssige egenskaber iboende rygestop.

konklusioner

Aktuel rygning status er fortsat en vigtig CVD begivenhed risikofaktor selv i en population af storrygere. Aktuel rygning udøver sin farlige virkninger på CVD risiko ved veje uafhængige af kardiovaskulære forkalkninger. Disse resultater understøtter den uerstattelige rolle ryge status, til evaluering CVD risiko. Vores data styrker opfattelsen af, at alle nuværende rygere, herunder dem med en tung rygning historie og dem med og uden hjerte-kar forkalkninger, bør tilskyndes til at holde op.