PLoS ONE: Unge livmoderhalskræft patienter kan være mere Responsive end ældre patienter til Neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af Radikal kirurgi

Abstrakt

Målsætning

For at vurdere effekten af ​​alder og den kliniske respons på neoadjuverende kemoterapi (NACT) hos patienter med livmoderhalskræft, der modtog neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af radikal kirurgi.

Metoder

der blev efterfølgende udvalgt i alt 1.014 patienter med fremskreden livmoderhalskræft, som fik NACT efterfulgt af radikal kirurgi. Patienterne blev inddelt i unge (i alderen ≤ 35 år, n = 177) og ældre (i alderen 35 år, n = 837) grupper. Vi sammenlignede de kortsigtede reaktioner og overlevelsesrater mellem grupperne. Den femårige sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) satser blev stratificeret efter alder, NACT respons, og FIGO stadie.

Resultater

Den samlede responsrate var 86,8% i den unge gruppe og 80,9% i den ældre gruppe. De unge patienter havde en tidligere FIGO stadie (

P

0,001), en højere adenocarcinom (

P

= 0,022), og mere lymfeknude metastaser (

P

= 0,033) end de ældre patienter. Tilstedeværelsen af ​​adenocarcinom som den histologiske type (

P

= 0,024) og positiv lymfeknude metastaser (

P

0,001) blev identificeret som selvstændige risikofaktorer for overlevelse. Når stratificeret efter alder og klinisk respons, unge patienter uden respons på NACT havde en dårligere klinisk-patologisk tilstand i forhold til de andre undergrupper. Sammenlignet med ikke-responders, responders til NACT havde en højere femårig DFS sats (80,1% mod 71,8%;

P

= 0,019) og OS sats (82,6% mod 71,8%,

P

= 0,003) blandt de unge patienter, men ikke blandt de ældre patienter.

konklusioner

respondenter til NACT alderen 35 år eller yngre nydt mest fra NACT, mens de unge ikke responderede nydt den mindst. Alder kan udgøre en vigtig faktor til at overveje, når du udfører NACT patienter med livmoderhalskræft

Henvisning:. Zhou J, Li X, Huang K, Jia Y, Tang F, Sun H, et al. (2016) Unge livmoderhalskræft patienter kan være mere Responsive end ældre patienter til Neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af Radikal kirurgi. PLoS ONE 11 (2): e0149534. doi: 10,1371 /journal.pone.0149534

Redaktør: Xiaoan Liu, The First Affiliated Hospital med Nanjing Medical University, KINA

Modtaget: 26 juli, 2015; Accepteret: 2 februar 2016; Publiceret: 22 feb 2016

Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering: Denne undersøgelse blev godkendt af Key Basic Research and Development Program Foundation of China (973 Program, Nej 2015CB553903) og blev støttet af tilskud fra NationalNatural. Science Foundation of China

Konkurrerende interesser (NO 91.529.102, 81.572.571, 81.402.160, 81.302.267, 81.230.038, 81.230.052, 30.973.472, 81.001.151, 81.071.663, 30.973.205, 30.973.184, 81.090.414, 81.272.422,; 81.172.464 81.101.964.):. forfatterne har erklærede, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Livmoderhalskræft er den fjerde mest almindelige kræftform hos kvinder, og en af ​​de mest almindelige årsager til kræft-relaterede dødsfald hos kvinder i hele verden [1]. I løbet af de sidste fire årtier, med den udbredte brug af livmoderhalskræft masse screeningsprogrammer, forekomsten og dødeligheden af ​​livmoderhalskræft er faldet. Imidlertid livmoderhalskræft hos unge kvinder stadig almindeligt i Kina [2]. Patienter under 35 år udgør ca. 16% af alle patienter med livmoderhalskræft i Kina i øjeblikket [3]. Ifølge mange tidligere rapporter, er en livmoderhalskræft diagnose i en ung alder er forbundet med mere aggressive biologiske karakteristika af tumoren og en mere ugunstig prognose sammenlignet med patienter, hvor sygdommen opstår senere [4-6]. De behandlinger, der anvendes til livmoderhalskræft, vedrører ofte unge kvinder i den fødedygtige alder mere alvorligt end ældre patienter på grund af fald i kvaliteten af ​​deres sexliv og tab af fremtidig frugtbarhed. For at være effektiv skal behandlingsprotokoller redegøre for denne aldersrelaterede mangfoldighed i resultater.

Radikal kirurgi og strålebehandling har været de mest almindelige behandlinger for livmoderhalskræft kræftpatienter i årtier [7]. Imidlertid stråling kan føre til fysiologisk dysfunktion og nedsat livskvalitet. Adjuverende kemoterapi før og efter operationen er blevet undersøgt med stigende opmærksomhed i de senere år. For nylig er neoadjuverende kemoterapi (NACT) efterfulgt af radikal kirurgi (RS) vundet bredere accept som en alternativ behandlingsmulighed [8-11]. Ifølge flere undersøgelser, NACT øger chancen for en optimal debulking kirurgi ved krympning af tumor (er) inden operation [12-14]. NACT kan også reducere risikoen for tilbagefald og død hos patienter uden at påvirke reproduktive funktioner og samtidig undgå stråling-relaterede komplikationer [15]. I et fase III-forsøg med fokus på NACT og radikal hysterektomi versus strålebehandling for pladskrævende tidlige fase livmoderhalskræft, viste disse to behandlingsmodaliteter lignende effektiviteter for pladskrævende fase IB eller IIA livmoderhalskræft [10]. Derfor baseret på disse resultater, kan NACT repræsentere en bedre behandling valg for unge patienter med lokalt fremskredent cervical carcinoma for at bevare ovariefunktion. Imidlertid har meget få studier sammenlignet oplysninger om reaktionen på neoadjuverende kemoterapi mellem unge og ældre patienter, og ingen prospektive undersøgelse har fokuseret udelukkende på resultaterne af neoadjuverende kemoterapi hos unge patienter [16]. Som et resultat, uanset om de unge patienter (≤ 35 år) med NACT har bedre resultater end deres ældre ( 35 år) modparter i form af effektivitet, tolerance, og overlevelse efter denne behandling forbliver kontroversiel

I denne. undersøgelse, vi sammenlignede klinisk-patologiske faktorer og kliniske reaktioner på neoadjuverende kemoterapi mellem unge og ældre livmoderhalskræft kræftpatienter. Samtidig sammenlignede vi overlevelsesprocenten blandt forskellige undergrupper opdelt efter alder og respons på neoadjuverende kemoterapi. Vi havde til formål at analysere forholdet mellem patientens alder og reaktion på neoadjuverende kemoterapi og om patienter i forskellige aldersgrupper oplever forskellige ydelsesniveauer fra neoadjuverende kemoterapi.

Patienter og metoder

Patienter

Alle patienter blev efterfølgende udvalgt fra livmoderhalskræft database v1.10 (https://clinicaltrials.gov, NCT01267851), som omfatter i alt 10,897 patienter. . Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité for Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, og alle deltagere, forudsat at deres skriftlige samtykke til at deltage i denne undersøgelse

berettigelse kriterier var som følger: patienter med planocellulært eller adenosquamøst karcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen; patienter med stadie IB1-IIB sygdomsgrad ifølge sammenslutningen af ​​gynækologi og obstetrik (FIGO) [17]; patienter behandlet med NACT efterfulgt af radikal hysterektomi; patienter, der ikke modtager primær strålebehandling eller anden behandling; og patienter uden nyre-, lunge-, lever-, knoglemarv eller nedsat hjertefunktion.

blev udvalgt i alt 1.014 patienter til denne undersøgelse (S1 Fig). Alle disse patienter blev behandlet mellem januar 2002 december 2008. På analyse, vi inddelt patienterne i en ung gruppe (alder ≤35) og en ældre gruppe (alder 35) [18, 19]. Der var 177 kvinder i den unge gruppe og 837 i den ældre gruppe.

NACT

De fleste af patienterne i denne undersøgelse fik platinbaseret neoadjuverende kemoterapi. Generelt patienter med tidlige fase sygdom og stor tumorstørrelse ( 4 cm) blev anset for at modtage neoadjuverende kemoterapi. Nogle patienter med FIGO stadium IIB sygdom (tumorstørrelse 2 cm) kunne behandles med neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af radikal hysterektomi. De andre patienter behandlet med neoadjuverende kemoterapi blev udvalgt på grundlag af lægernes omfattende dom. De NACT regimer bruges i vores undersøgelse er opsummeret i S1 tabel. Behandlingen blev gentaget ved tre ugers intervaller i i alt en til tre cyklusser, baseret på patientens tolerance og reaktion. Flere patienter med en god respons modtaget yderligere behandlingsforløb.

Overvågning af tumor respons

respons på NACT blev vurderet ved at sammenligne tumorstørrelsen i den indledende diagnose og efter neoadjuverende kemoterapi. Tumoren diameter blev bedømt ved en omfattende kombination af magnetisk resonans, computertomografi, B-ultralydsundersøgelse resultater, og gynækologisk undersøgelse. Vi ganges den længste diameter ved største vinkelrette diameter for at opnå den omtrentlige overfladeareal for en enkelt tumor; vi også tilføjet produkter fra diametre alle målte læsioner, hvis flere læsioner blev fundet i et enkelt organ. Reaktionen på kemoterapi blev defineret som en komplet respons (CR), et partielt respons (PR), stabil sygdom (SD) eller progressiv sygdom (PD) i henhold til World Health Organization (WHO) kriterier [20], hvor CR angiver en fuldstændig forsvinden af ​​alle klinisk påviselige sygdom, PR angiver en 50% eller mere reduktion i tumorstørrelse, SD indikerer mindre end en reduktion i tumorstørrelse 50%, og PD indikerer en stigning i tumorvolumen eller fremkomsten af ​​nye læsioner.

postoperativ behandling

i vores undersøgelse blev den postoperative terapi ikke specificeret. Patienterne blev fulgt op og behandles med strålebehandling eller kemoterapi i henhold til kriterierne for hvert hospital.

Opfølgning undersøgelse

Efter afslutningen af ​​behandlingen blev patienterne regelmæssigt følges op hver 3. måned under det første år og derefter hver 6. måned derefter. En lille del af de patienter, som blev tabt til opfølgning indgik i overlevelsesdata.

Statistisk behandling

En chi-square test, en uafhængig t-test, og Fischers eksakte test blev bruges til at sammenligne forskellige klinisk-patologiske faktorer blandt grupperne. Sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS) blev estimeret ved Kaplan-Meier-analyse. En log-rank testen blev anvendt til at sammenligne overlevelseskurver. En værdi på

P

0,05 blev anset for at være statistisk signifikant. Alle de statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS software-version 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Resultater

1. Patientkarakteristika

Baseline karakteristika for de 1.014 patienter i vores undersøgelse er angivet i tabel 1. Patientens alder varierede fra 22 til 69 år, med en gennemsnitsalder på 43 år. I alt blev 177 patienter (17,5%) i alderen 35 år eller yngre. Sammenlignet med patienter over 35 år gamle, de unge patienter (≤ 35 år) havde en lavere andel af avancerede (IIA-IIB) FIGO stadie sygdom (46,3% versus 61,6%,

P

0,001), en højere sats på adenosquamøst karcinom eller adenokarcinom histologi (15,3% versus 9,4%,

P

= 0,022), og en højere lymfeknude metastaser (28,4% versus 20,8%,

P

= 0,033) . Dog blev der ikke fundet signifikante forskelle i differentiering, tumorstørrelse, NACT cyklusser, parametrial invasion, dyb stromale invasion, eller lymphovascular plads invasion mellem de unge og ældre patienter.

2. Prognostiske faktorer analyseres af Cox proportional hazard modeller

Cox proportional hazard modeller blev anvendt til at identificere de prognostiske faktorer for overlevelse. En adenosquamøst karcinom eller adenokarcinom histologiske type (

P

= 0,024) og lymfeknudemetastaser (

P

0,001) blev identificeret som selvstændige risikofaktorer for overlevelse (tabel 2), som begge blev oftere fundet i patienter i alderen 35 år eller yngre end hos patienter over 35 (tabel 1).

3. Reaktion på NACT

Svaret på NACT efter aldersgruppe er opført i tabel 3. Den samlede respons (CR + PR) på de unge patienter var højere end for de ældre patienter, selv om forskellen ikke var signifikant (86,8% versus 80,9%,

P

= 0,070). Derudover unge patienter var mere følsomme over for NACT end var ældre patienter blandt patienter med en tidligere (IB1-IB2) FIGO stadie (91,2% versus 82,8%,

P

= 0,050) og blandt patienter med cervikal planocellulært karcinom (88,0% versus 80,8%,

P

= 0,041). Den unge gruppe viste en signifikant bedre klinisk respons end gjorde ældre gruppe (93,2% versus 81,8%,

P

= 0,018) hos patienter med stadium IB1-IB2 og pladecellecarcinom, som vist i tabel 4. Imidlertid , ingen signifikant forskel blev fundet i respons på NACT mellem den unge gruppe og ældre gruppe, når stratificeret ved tilstedeværelsen af ​​lymfeknude metastaser (tabel 3).

4. Overlevelse analyse

Opfølgning oplysninger var tilgængelige for 807 (79,6%) af de 1014 samlede patienter. Median opfølgning var 38 måneder (interval: 2-110 måneder). Sammenlignelige femårige OS satser (79,9% versus 78,3%;

P

= 0,791) og DFS satser (77,9% versus 74,0%;

P

= 0,867) blev fundet mellem de unge og ældre grupper (S2A og S2B fig). Sammenlignet med de kliniske ikke responderede, viste de kliniske respondere en forøget DFS sats (

P

= 0,011; S2D Fig) og et forbedret OS sats (

P

= 0,065; S2C Fig), selvom forskellen i OS ikke var signifikant.

Dernæst de kliniske respondere og kliniske non-respondere blev stratificeret efter alder. Som vist i figur 1A og 1B, blandt patienter i alderen 35 år eller yngre, havde de kliniske respondere en øget femårig OS (82,6% mod 71,8%,

P

= 0,003) og femårige DFS (80,1 % mod 71,8%;

P

= 0,019) sammenlignet med kliniske non-responders. Men blandt patienter over 35, den femårige OS sats (79,3% mod 80,2%,

P

= 0,439) og femårige DFS sats (75,5% mod 72,7%,

P

= 0,072) af de kliniske respondere var ikke signifikant bedre end for de kliniske ikke responderede (fig 1C og 1D). Sammenlignet med de andre tre undergrupper, viste de unge ikke responderede det værste femårige OS sats (

P

= 0,020, Fig 2A) og det værste femårige DFS sats (

P

= 0,037, fig 2B). Når de klinisk-patologiske faktorer blev sammenlignet blandt de fire undergrupper (S2 tabel), viste de unge ikke responderede den højeste adenocarcinom (22,7%), laveste differentiering (68,2%), højeste tumorstørrelse 4 cm (77,3 %), højeste parametrial invasion (27,3%), højeste lymphovascular plads invasion (59,1%), højeste lymfeknude metastaser (36,4%), og næsthøjeste rate af patienter med en avanceret FIGO stadie (63,6%) . Når disse fire undergrupper blev stratificeret efter FIGO stadie, viste de unge ikke responderede den laveste femårige OS sats (

P

0,001) og den laveste femårige DFS sats (

P

= 0,001) blandt patienter med et avanceret FIGO stadium (fig 2E og 2F), men ikke blandt patienter med et tidligt FIGO stadie (fig 2C og 2D). Når vi sammenlignet overlevelsen blandt de fire undergrupper i patienter med planocellulært karcinom og FIGO stadie IIA-IIB sygdom, DFS og OS satser af de unge respondenter var højere end for de øvrige tre undergrupper, mens DFS (P 0,001) og OS (P 0,001) satser på de unge ikke responderede var lavere end de andre tre undergrupper (S3 Fig)

(AB): sammenligningen af ​​OS og DFS mellem kliniske respondere og klinisk ikke-. responders blandt patienter i alderen 35 år eller yngre; (CD): Sammenligningen af ​​OS og DFS mellem kliniske respondere og kliniske non-respondere blandt patienter i alderen 35 år

(AB):. Sammenligningen af ​​OS og DFS blandt de unge respondenter undergruppen , ung ikke-responders undergruppe, ældre responders undergruppe, og ældre ikke-responders undergruppe. (C-D): En sammenligning af OS og DFS blandt de unge respondenter undergruppe, ung ikke-responders undergruppe, ældre responders undergruppe, og ældre ikke-respondere undergruppe blandt patienter med FIGO stadie IB1-IB2 sygdom. (EF):. Sammenligningen af ​​OS og DFS blandt de unge respondenter undergruppe, ung ikke-responders undergruppe, ældre responders undergruppe, og ældre ikke-respondere undergruppe blandt patienter med FIGO stadie IIA-IIB sygdom

Discussion

Alder er ikke klart forbundet med det specifikke svar på NACT i patienter med livmoderhalskræft. Selv om mange forskere har vurderet sammenslutningen af ​​alder med resultatet af NACT patienter [21], har kun få studier undersøgt patienter ≤ 35 år [16]. Alder er således fortsat et noget kontroversielt emne med hensyn til dets potentielle rolle som en prædiktiv faktor. Målet med denne rapport var at vurdere betydningen af ​​alder og effekten af ​​NACT hos patienter med livmoderhalskræft.

Flere undersøgelser har rapporteret, at sammenlignet med ældre patienter, unge patienter havde en højere andel af ikke-SCC ( planocellulært karcinom) tumorer og en tidligere FIGO stadium; de viste også en højere lymfeknude metastaser end gjorde ældre patienter [5, 22]. I overensstemmelse med tidligere rapporter, den nuværende undersøgelse viste også, at kvinder i alderen 35 år eller yngre, var signifikant mere tilbøjelige end ældre patienter at få adenocarcinom. Adenocarcinom generelt tendens til at have tidligere lymfeknudemetastase og at være mindre følsomme over for kemoterapi end dens planocellulært modstykke [23, 24]. Selvom yngre alder ikke fandtes at være en uafhængig prognostisk faktor i den foreliggende undersøgelse, blev det adenocarcinom histologiske type og tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastase sig at være uafhængige risikofaktorer for ringe overlevelse (tabel 2), som begge blev forbundet med en yngre alder.

Den samlede svarprocent på unge patienter var lidt højere end for ældre patienter (tabel 3). I en mere dybtgående analyse, vores resultater præciseret, at patienter med stadie IB1-IB2 sygdom og pladecellekræft, de unge patienter havde et bedre svar end de ældre patienter (tabel 3). Bamias et al. rapporterede, at alder var en signifikant prædiktor for svarprocenten når vurderes som en kontinuerlig variabel i en univariat model, men var ikke længere betragtes som en uafhængig prognostisk faktor, når vurderes med andre forbehandling variabler i multivariat regressionsanalyse [25]. I den aktuelle undersøgelse, alder forblev en væsentlig faktor for svarprocenten i tidligere FIGO stadie gruppen og pladecellekræft gruppe (tabel 3). Disse resultater tyder på, at unge patienter, især dem med tidligere sygdom og planocellulært histologiske typer, tendens til at være mere følsomme end ældre patienter til NACT.

Med hensyn til overlevelsesprocenten, vi fandt ikke nogen signifikant forskelle mellem unge og ældre patienter. Men sammenlignet med ikke-respondenter, de femårige DFS og OS satser af respondenter blev forøget markant blandt de unge patienter (Fig 1A og 1B), mens forskellen i OS satserne mellem respondenter og ikke-respondenter ikke var signifikant blandt de ældre patienter (fig 1C og 1D). Når alder og reaktion på NACT blev betragtet samtidigt, de unge respondenter havde en signifikant bedre OS sats sammenlignet med de andre tre undergrupper, og de unge ikke responderede havde dramatisk værre DFS og OS satser sammenlignet med de andre tre undergrupper. De ovennævnte resultater var mere markant blandt patienter med et avanceret FIGO stadie (Fig 2E og 2F), men var ikke til stede blandt patienter med en tidligere FIGO stadie. Vi fandt også, at sammenlignet med de andre tre undergrupper, unge ikke-respondere var mere tilbøjelige til at have mange fattige klinisk-patologiske faktorer. Disse resultater indikerer, at reaktionen på NACT kan påvirke unge patienter kraftigere end ældre patienter i form af OS. OS var signifikant forlænget med en gunstig reaktion på NACT i de unge respondenter, mens ældre respondenter stadig havde dårlige resultater.

Den passende udvalg af patienter, der vil drage størst fordel af NACT er afgørende. Vores nuværende resultater viser, at unge patienter med en tidligere FIGO stadie og SCC viste en mere gunstig respons end ældre patienter. Unge responders havde også en bedre prognose end unge non-responders og ældre patienter med stadie II-IIB sygdom, mens ingen forskel blev fundet mellem respondere og non-respondere blandt de ældre patienter. Disse resultater viste, at OS af unge patienter blev mere stærkt påvirket af NACT end var, at ældre patienter. Vores resultater foreslog også, at NACT ikke responderede var uegnet til NACT, især blandt de unge patienter. Men ingen effektiv metode er i øjeblikket tilgængelig til at identificere ikke-respondere før NACT udføres. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at identificere markører for respons på NACT. Fremtidige kliniske undersøgelser skal tage aldersrelaterede virkninger i betragtning. Aldersrelaterede virkninger kan være nyttigt at forudsige, hvilke patienter kan få gavn af NACT og for at undgå at forsinke administrationen af ​​effektiv behandling hos patienter, der er usandsynligt at reagere. På grund af de begrænsninger af retrospektive studier, de neoadjuverende kemoterapi før kirurgi og behandlinger efter operationen blev varieret. Mere detaljeret information, som kunne anvendes til at styre valget af behandlingsregimer bør indsamles. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at validere resultaterne af den foreliggende undersøgelse.

Støtte Information

S1 Fig. Patient udvalg i nærværende undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s001

(TIF)

S2 Fig. Samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse sammenlignet mellem den unge gruppe, og den ældre gruppe

(A-B):. Sammenligningen af ​​OS og DFS mellem den unge gruppe, og den ældre gruppe; (C-D): En sammenligning af OS og DFS mellem kliniske respondere og kliniske non-respondere

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s002

(TIF)

S3 Fig. Samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse blandt patienter med forskellige undergrupper

(AB):. Sammenligningen af ​​OS og DFS blandt de unge respondenter undergruppe, ung ikke-responders undergruppe, ældre responders undergruppe, og ældre ikke-respondere undergruppe blandt patienter med planocellulært karcinom og FIGO stadie IIA-IIB sygdom

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s003

(TIF)

S1 Table. Den kemoterapi anvendt i denne undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s004

(DOCX)

S2 Table. Sammenligning af de klinisk-patologiske faktorer blandt patienter i undergrupper opdelt efter alder og den kliniske respons på NACT

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149534.s005

(DOCX)

Tak

Vi vil gerne takke alle deltagerne rekrutteret til denne undersøgelse. Vi vil også gerne takke Yile Chen, Shaoshuai Wang, Li Wu, Xiaobing Han, Xiaodong Cheng, Zhongqiu Lin Hui Xing, Pengpeng Qu, Hongbing Cai, Xiaojie Song, Changyu Wang, Xiaoyu Tian, ​​Hongbing Xu, Ling Xi, Dongrui Deng , Weiguo Lv, Shixuan Wang og Xing Xie. Vi sætter pris på samarbejde mellem alle de deltagende institutioner.