PLoS ONE: ERG-omlejring er forbundet med prostatakræft dødsfald i kinesiske Prostata kræftpatienter

Abstrakt

For nylig, ETS-relateret gen (

ERG

) gen omlejringer, fosfatase tensin homolog (

PTEN

) sletninger og

EGFR

familie afvigelser blev karakteriseret som potentielle biomarkører for prostatakræft (PCA) patientbehandlingen. Selvom

ERG

genomlejring er blevet identificeret i ca. 50% af lokaliserede prostatakræft i de vestlige lande, den prognostiske betydning af denne kritiske molekylære begivenhed er ukendt i kinesiske patienter. Brug fluorescens in situ hybridisering (FISH) og immunhistokemi, vi evalueret

ERG

,

PTEN

EGFR

familie afvigelser i en kohorte af 224 kinesiske prostata cancer patienter diagnosticeret i transuretral resektion af prostata (TUR-P). Samlet set

ERG

omlægning blev påvist i 23,2% (44/190) tilfælde, hvoraf 54,5% (24/44) viste sletning af 5′-enden af ​​

ERG

.

PTEN

sletning blev identificeret i 10,8% (19/176) tilfælde. Forstærkning af

EGFR

HER2

gener var til stede i 1,1% (2/178) og 5,8% (10/173) af tilfældene, hhv. Signifikant korrelation mellem

ERG

omlægning og

PTEN

sletning blev identificeret i denne kohorte.

EGFR

HER2

afvigelser forekom hyppigere i PCAS uden

ERG

omlægning end hos dem med

ERG

omlejring, selv om dette ikke nåede statistisk signifikans . Samlet,

ERG

omlejring var associeret med præ-operative PSA-værdierne (P = 0,038) og cancer-relaterede dødsfald (p = 0,02), men ikke med alderen, den kliniske T stadium, Gleason score, eller Ki 67 mærkningsindeks (LI). Især multivariat analyse herunder kendte prognostiske markører afsløret

ERG

omlægning var en uafhængig prognostisk faktor (P = 0,022). Derudover

ERG

omlægning status blev nyttigt at identificere patienter med dårlig prognose fra PCa gruppe med lav Ki-67 LI. Sammenfattende vi rapporterede, at

ERG

omlægning var forbundet med cancer-relaterede dødsfald i kinesiske PCA patienter. Bestemmelse af

ERG

omlejring status tillader lagdeling af PCA patienter i forskellige overlevelse kategorier

Henvisning:. Qi M, Yang X, Zhang F, Lin T, Sun X, Li Y, et al. (2014)

ERG

Omlejring er forbundet med prostatakræft dødsfald i kinesiske Prostata kræftpatienter. PLoS ONE 9 (2): e84959. doi: 10,1371 /journal.pone.0084959

Redaktør: Jindan Yu, Northwestern University, USA

Modtaget: August 15, 2013; Accepteret: 20. november 2013; Publiceret: 7 februar 2014

Copyright: © 2014 Qi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af National Natural Science Foundation of China (tilskud nummer 81072110 og 81.171.951); Research Foundation of Health Department of Shandong (tilskud nummer 2011HZ037). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er en heterogen sygdom med en variabel naturhistorie [1], [2]. Det skønnes, at kun en lille brøkdel af patienterne lider af potentielle livstruende sygdom, som kræver aggressiv behandling. I øjeblikket kan de etablerede prognostiske faktorer (Gleason score, patologisk stadie og serum prostata-specifikt antigen (PSA)) ikke præcist skelne klinisk aggressiv PCAS fra klinisk indolente dem [3], [4]. Således er et presserende behov for nye prognostiske biomarkører for PCa patientbehandling.

For nylig tilbagevendende genfusioner involverer ETS familie af transkriptionsfaktorer,

ERG

,

ETV1

,

ETV4

,

ETV5

og

ELK4

, fusioneret til androgen-regulerede gen

TMPRSS2

eller andre opstrøms partnere, er blevet identificeret i størstedelen af ​​PSA i det vestlige lande [5] – [8]. Blandt disse afvigelser,

ERG

omlejring, som for det meste resultater fra

TMPRSS2-ERG

fusion, er den mest udbredte og forekommer hos ca. 50% af lokaliserede PSA [8]. Som

TMPRSS2

ERG

ligger -3 Mb hinanden på kromosom 21, omdannelsen mellem dem sker enten gennem indsættelse eller af en interstitiel sletning (Edel) [6].

TMPRSS2-ERG

fusion fører til overekspression af ERG, som kan spille en afgørende rolle i PCa udvikling [8]. Til dato, den prognostiske betydning af

ERG

omlægning i PCa stadig kontroversielt. Selv om flere undersøgelser har vist, at

ERG

omlejring giver en dårligere prognose [9] – [12], andre fandt enten en gunstig prognostisk forening [13] – [17] eller ingen forbindelse med kliniske resultater [18] – [20]. Notatet de fleste af disse data er fra kaukasiske patienter i de vestlige lande. Selvom den nye data foreslog tydelig forekomst af

ERG

omlægning i PSA mellem forskellige etniske grupper [21], [22], overlevelse analyse af

ERG

aberrationer er sjælden i asiatiske befolkninger.

PTEN

(fosfatase og tensin homolog slettet på kromosom 10) er et centralt tumorsuppressorgen i PCa [23]. Sletning af

PTEN

forekommer i 20-70% af PSA og har været forbundet med hurtig tumor progression og tidlig recidiv [24]. Tidligere vi og andre rapporterede signifikant sammenhæng mellem

PTEN

sletning og

ERG

omlægning både lokaliseret og metastatisk PCAS [25]. De seneste kliniske data har antydet, at

PTEN

sletning og

ERG

omlejring kunne anvendes til prognostiske lagdeling af PCA patienter [26].

epidermal vækstfaktor receptor (

EGFR

) og

HER2

hører til

EGFR

familie og er kendt for at regulere celleproliferation, differentiering, angiogenese, og overlevelse. Forstærkning og overekspression af

EGFR

HER2

er blevet beskrevet i PCa og associeret med cancer progression, dårlig prognose eller udvikling af androgen uafhængighed [27]. Men indtil videre, forbindelsen mellem

ERG

omlægning og genetiske afvigelser af

EGFR

HER2

fortsat uklart.

Ki-67 LI er en klassisk proliferationsmarkør og har vist sig at være en prædiktor for udfaldet for PCA patienter behandlet med radikal prostatektomi [28], [29] eller strålebehandling. Ki-67 har vist sig som en af ​​de globale prædiktive markører for behandlingsresultat i PCA patienter.

Formålet med den aktuelle undersøgelse var at undersøge, om

ERG

omlejring var forbundet med en mere aggressiv fænotype af PSA. Heri, vi systematisk karakteriseret hyppigheden og prognostisk betydning af

ERG

omlejring i en stor kohorte af kinesiske PCA patienter (n 200). Vi yderligere besluttet, om

ERG

omlejring kan udnyttes som en prognostisk indikator og give yderligere værdi i prognostisk analyse. Derudover forholdet mellem

ERG

genomlejring med andre molekylære markører, herunder

PTEN

sletning og genetiske afvigelser af

EGFR

HER2,

var også undersøgt.

Materialer og metoder

patienter

i alt 224 PCA patienter, som gennemgik tumor resektion ved transuretral resektion af prostata (TUR-P) var inkluderet i vores undersøgelse. De tumor prøver blev indhentet fra Qilu Hospital i Shandong University (Jinan, Kina), blev The Tilknyttede Hospital i Qingdao University (Qingdao, Kina) og Liaocheng General Hospital (Liaocheng, Kina) mellem 2003 og 2011. Alle disse patienter indlagt på grund af symptomer på nedre tarmkanal urinobstruktion. Firs-fem PCA patienter i den aktuelle undersøgelse havde transrektal ultralyd

–

vejledt prostata biopsi og 63,5% (54/85) tilfælde havde zone kræft perifer, at udvidet til overgangszonen. Ingen af ​​patienterne modtog præoperative stråling eller androgen deprivation terapi. Anti-androgen flutamid terapi blev fulgt efter operationen og opfølgende data var tilgængelige for 190 patienter, der spænder fra 3 til 147 måneder (gennemsnit 47 måneder). Fordi antallet af ikke-PCA dødsfald (n = 17) var begrænset i denne kohorte, prostata cancer-relaterede dødsfald nærmede dødeligheden af ​​alle årsager. De kliniske og patologiske egenskaber ved 190 PCA tilfælde i vores kohorte er opsummeret i tabel 1. Tre væv microarrays (TMAS) blev samlet under anvendelse af en manuel væv arrayer; for hvert tilfælde blev to kerner (1,0 mm i diameter) taget fra hvert repræsentativt tumor fokus og morfologi blev bekræftet ved tre patologer (M.Q., B. H. og X.Y.). En 4 um sektion formular hver TMA blev farvet med H Vysis Inc. Des Plaines, IL, USA) i kromosomidentifikation blev anvendt.

PTEN

genomisk probe spænder over 368 kb og begynder 166 kb fra 5′-enden af ​​genet og strækker sig 98 kb forbi 3 ‘enden af ​​genet. Vurdering af

EGFR

HER2

gen afvigelser blev udført ved hjælp af GLP

EGFR

/CSP 7 sonde og GLP

HER2

/CSP17 henholdsvis (GP Medical Technologies, Beijing, Kina).

Interfase FISH blev udført som beskrevet tidligere [25], [30]. Objektglas blev undersøgt under anvendelse af et ImagingZ1 mikroskop (Carl Zeiss, Oberkochen, Tyskland). FISH signaler blev scoret manuelt (100 × olie nedsænkning) i morfologisk intakte og ikke-overlappende kerner ved to patologer (B. H., og M.Q.), og mindst 50 cancerceller fra hvert sted blev registreret. Kræft websteder med meget svag eller ingen signaler blev registreret som utilstrækkeligt hybridiseret. Sager mangler tumorvæv i alle to kerner blev udelukket.

For at validere sletning af

PTEN

og forstærkning af

EGFR

HER2

, vi udnyttet en tidligere dokumenteret metode med mindre modifikation [25], [31]. Kort fortalt baseret på hybridisering i fem kontrol kerner (data ikke vist), hemizygote deletion af

PTEN

genet blev betegnet som 50% kerner (middelværdi ± 3 standardafvigelser i ikke neoplastiske kontroller) indeholdende enten et signal af locus sonde og ≥ 2 signaler kommissorium sonde (absolut tekst udgår), eller to signaler af locus sonde og ≥4 signaler referencerammer sonde (relativ tekst udgår). Homozygote deletion af

PTEN

blev udvist af den samtidige mangel på begge

PTEN

locus signaler og tilstedeværelsen af ​​styresignaler i 30% af cellerne. Prøver blev anset forstærket for

EGFR

når 10% af tumorcellerne, der vises enten

EGFR

: CEP 7 forholdet 2 eller utallige stramme klynger af signaler fra locus sonde (3-5copies ).

EGFR

kopitallet forstærkning er blevet defineret som et lavt kopiantal stigning som følge af kromosom 7 polysomy. Tilsvarende prøver blev overvejet forstærket for

HER2

når 10% af tumorcellerne vises enten

HER2

: CEP 17 forholdet 2 eller utallige tætte klynger af signaler fra locus sonde (3 -5copies).

HER2

kopital gevinster blev defineret som et lavkopiantals stigning som følge af kromosom 17 polysomy. Repræsentant FISH billeder af

ERG

omlægning blev vist i figur 1. Figur 2A og 2B viste repræsentative sager med

PTEN

sletning samt

HER2

forstærkning.

(A) Skematisk kort over ‘

TMPRSS2

‘ og ‘

ERG

‘ position på 21q22.2-22.3. T og C orientere mod telomere og centromere regioner, henholdsvis. AKB ligger 5 ‘og 3’ til

ERG

blev anvendt som prober til interfase FISH. Kromosomale koordinater er fra build af det humane genom ved hjælp af UCSC Genome Browser i marts 2006.

TMPRSS2

ERG

loci er adskilt af ca. 3 Mb. (B) FISH blev udført ved hjælp af AKB som indikeret med den tilsvarende fluorescerende mærke på formalin-fikserede paraffin vævssnit til break-apart FISH af

ERG

gen. (B F),

ERG

omlejring positive (translokation) tilfælde viste et par split 5 ‘og 3’ signaler. (D 10%) nukleare positivitet i tumorceller. C3, High Ki-67 (LI≥10%) nukleare positivitet i tumorceller.

Immunhistokemi

Immunhistokemi (IHC) for PTEN, EGFR og HER2 blev udført ved hjælp af en polymer- baserede metode (EnvisionTM + Dual Link System-HRP). Kilder og fortyndinger af primære antistoffer var som følger: anti-PTEN (cellesignalering, 1:100), anti-EGFR (DAKO, 1:500), anti-HER2 (DAKO, 1:500) og anti-Ki67-antistof (DAKO , 1:100). Sektioner fra TMA (4 um) blev afparaffiniseret og fremstillet ved successive passager gennem xylen og grad koncentration af ethanol som rutinemæssig procedure, så antigener blev hentet af trykkoger under anvendelse af en citratpuffer (0,01 M), i 8 minutter 120 ° C. Endogen peroxidaseaktivitet blev blokeret ved inkubation med 0,3% hydrogenperoxidopløsning i 15 min. Vævssnittene blev inkuberet natten over ved 4 ° C med primære antistoffer. Efter en vask i PBS blev snittene behandlet med EnvisionTM + Dual Link System-HRP reagenset ved stuetemperatur i 30 min. 3, blev 3′-diaminobenzidintetrahydrochlorid anvendes som chromogen i 3 minutter og vævssnittene blev modfarvet med hæmatoxylin.

immunfarvning af EGFR og HER2 blev semikvantitativt evalueres baseret på intensiteten af ​​membran reaktivitet efter den oprindelige DAKO HercepTest kriterier med en tærskel på 10% immunpositive celler. Pointsystemet blev beskrevet andetsteds [27]. Evaluering af PTEN var baseret på den cytoplasmatiske farvningsintensitet; tumorerne blev inddelt i tre kategorier som beskrevet tidligere [25]. Grad 2 viste forøget eller lig farvningsintensitet sammenlignet med det tilsvarende normale væv; grad 1 var faldet farvningsintensitet, og grad 0 demonstrerede fuldstændigt fravær af farvning. Ki-67 mærkningsindeks (LI) blev defineret som den fraktion af tumorceller, der viser nukleart Ki-67 immunoreaktivitet og blev betragtet som høj, hvis 10% eller flere af de tumor kerner blev farvet. Til dette formål blev 100-200 tumorceller analyseret for hver sag. Repræsentative immunohistokemiske billeder af Ki-67 blev vist i figur 2C.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af statistiske pakke for Social Sciences, udgave 19,0 (SPSS), med et signifikansniveau på 0,05 (to-halet sandsynlighed). Pearsons χ2 test og Fishers eksakte test blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem

ERG

omlejring og klinisk-patologisk variabler samt andre molekylære aberrationer. Kaplan-Meier analyse blev anvendt til at vurdere den prognostiske værdi af

ERG

omlejring i PCA patienter. Den prognostiske værdi af

ERG

omlægning blev yderligere bestemt i univariable og multivariable analyse, herunder PSA værdier ved diagnose, Gleason score, klinisk tumor stadie, fjernmetastaser, Ki-67 LI og

EGFR

familie gen aberration.

Resultater

Hyppigheden af ​​

ERG

omlejring,

PTEN

Sletning og

EGFR

Family afvigelser

Samlet set

ERG

blev omstruktureret i 23,2% (44/190) af kinesisk PCA patienter, hvoraf 54,5% (24/44) viste sletning af 5′-enden af ​​

ERG

. Interessant, to ud af disse 24 sager viste to kopier af 3′-

ERG

signaler, hvilket tyder gentagelse af

ERG

omlejring.

PTEN

sletning blev identificeret i 10,8% (19/176) af tilfældene med hemizygote og homozygote sletninger til stede i 12 af 19 (63,2%) og 7 af 19 (36,8%) tilfælde, hhv. Forstærkning af

HER2

blev identificeret i 10 ud af 173 (5,8%) tumorer og polysomy af kromosom 17 blev bemærket i 41 af 173 (23,8%) tilfælde. Derimod viste kun 2 af 178 (1,1%) tilfælde forstærkning af

EGFR

med polysomy af kromosom 7 er til stede i 18 ud af 178 (10,1%) tumorer.

Forholdet mellem

ERG

omlejring og Clinicopathologic variabler

ERG

genomlejring var signifikant associeret med præoperative PSA niveauer i PCA patienter (p = 0,038) (tabel 2). Forekomsten af ​​

ERG

omlejring var signifikant lavere hos patienter med lav PSA-niveau ( 4 ng /ml) i forhold til dem, der har medium eller høj PSA niveauer. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng identificeret mellem

ERG

omlejring og alder, Gleason score, klinisk T scenen, eller fjernmetastaser på diagnosetidspunktet.

Foreningen af ​​

ERG

omlejring med andre molekylære markører

Som sletning af

PTEN

og amplifikationer af

EGFR

HER2

er relevante genomiske afvigelser i PCa, vi næste udforsket sammenslutning af

ERG

omlejring med disse molekylære begivenheder i vores kohorte. Som vist i tabel 2,

ERG

omlægning var til stede i ca. 63,2% (12/19) af PCA patienter med

PTEN

sletning (hemizygote eller homozygot). Ligeledes

PTEN

sletning forekom hyppigere i sager, der nærede

ERG

omlejring (30,8%, 12/39) i forhold til dem

ERG

omlejring negative tilfælde (5,1% , 7/137). Samlet set en signifikant sammenhæng mellem

PTEN

sletning og

ERG

omlægning blev observeret i kinesisk PCa kohorte (P = 0,0008). Notatet 46/182 (25,2%) PCA sager afsløret nedsat PTEN proteinekspression ved immunhistokemi. Overensstemmelse mellem

PTEN

sletning status og PTEN proteinekspression blev også identificeret i vores kohorte (data ikke vist).

Forstærkning af

EGFR

blev kun identificeret i to PCA tilfælde, som begge var negative for

ERG

omlejring. Tilsvarende 9 ud af 10 (90,0%) PCA tilfælde med

HER2

forstærkning var fraværende for

ERG

omlejring.

ERG

omlejring var oftere til stede i PCA tilfælde uden

HER2

forstærkning (34/163, 20,9%) end i

HER2

-amplified tumorer (1/10, 10,0 %) (P = 0,149).

Immunohistokemiske overexpressions af EGFR og HER2 blev identificeret i 17,6% (31/176) og 6,0% (11/181) af tilfældene, hhv. HER2 protein overekspression var signifikant korreleret til forstærkning af

HER2 Hotel (P 0,01). Der var imidlertid ingen korrelation mellem EGFR proteinekspression og genamplifikation (data ikke vist).

ERG

omlægning blev hverken forbundet med EGFR eller HER2 protein udtryk.

Survival Analyse af

ERG

omlejring i relation til kræft-relaterede dødsfald

For at bestemme om tilstedeværelsen af ​​

ERG

omlejring var en prognostisk faktor for PCa, vi sammenlignet cancer-relaterede dødsfald mellem patienter med eller uden

ERG

omlejring. På grundlag af de Kaplan-Meier-overlevelse estimater, gruppen af ​​patienter med

ERG

omlejring havde en langt større dødelighed end patienter, der manglede genet omlejring (P = 0,02) (Figur 3).

de kræftrelaterede overlevelsesrater blev sammenlignet mellem patienter med og uden

ERG

omlejring ved hjælp af log-rank test.

ERG

omlægning status viste sig at være en betydelig prognostisk indikator af prostatacancer-relaterede overlevelse [HR (95% CI): 3,368 (1,261 til 8,955), P = 0,015] i univariat analyse (tabel 3). PSA værdier ved diagnose (P = 0,009), Gleason score (P 0,001), klinisk tumor fase (P = 0,011), fjernmetastaser (P = 0,006), Ki-67 LI (P = 0,002),

EGFR

amplifikation (P = 0,023), og

HER2

amplifikation (P = 0,001) blev også signifikant relateret til cancer-relaterede overlevelse i univariat analyse. Især i en multivariat analyse, der omfattede kendte prognostiske markører,

ERG

omlejring status forblev en signifikant prædiktor (P = 0,022) med en hazard ratio på 2,099 (95% CI: 1,112-3,962) (tabel 3).

prognostisk relevans

ERG

omlejring og Ki-67 LI

Vi afgøres næste hvorvidt kombinerer markører yderligere forbedret prognostisk værdi. Da Ki-67 er en kendt stærk prognosticator i PCa og har uafhængig prædiktiv værdi for kræft-relaterede overlevelse i vores kohorte, vi direkte sammenlignede prognostiske virkninger af

ERG

omlægning og Ki-67 LI i kombination. Til denne analyse, vi samlet alle kræftformer i henhold til deres

ERG

status (ikke omarrangeret vs. omarrangeret) og Ki-67 Label indeks status (LI 10% vs LI 10%). Cox regressions analyser blev derfor udført ved hjælp af gruppen med lav Ki-67 LI og ingen

ERG

aberration som reference. Som vist i figur 4, den største gruppe, der omfattede de, der ikke havde nogen

ERG

omlejring og lav Ki-67 LI, havde en større cancerrelateret overlevelse sammenlignet med de tre andre grupper. Især undergruppen af ​​patienter med

ERG

omlægning og høj Ki-67 LI havde den værste kræft-relaterede overlevelse.

Patienterne blev stratificeret efter

ERG

omlægning og Ki -67 LI i kombination og log-rank test blev udført.

Vi yderligere besluttet, om

ERG

omlejring status kunne udnyttes til at forbedre risikoen lagdeling af PCA patienter med lav Ki-67 LI. Kaplan-Meier-analyse viste, at

ERG

omlejring status var en prognostisk faktor i gruppen af ​​patienter med lav Ki-67 LI (P = 0,019) (figur 5A). Den mediane overlevelse PCA patienter med og uden

ERG

omlægning var 69 og 89 måneder.

ERG

Men omlejring status mistet sin prædiktiv værdi af resultatet i dem med høj Ki-67 LI (figur 5B). Derimod

ERG

omlægning status var ikke nyttigt at identificere PCA højrisikopatienter med lav Gleason score (data ikke vist)

(A) lav ki-67 LI ( . 10 %) undergruppe, (B) høj ki-67 LI (≥10%) undergruppe

diskussion

Dette er en af ​​de største serier af PCA patienter (n . 200) rapporteret hidtil i Kina analysere

ERG

omlejring. Vores kohorte består mænd behandlet med TUR-P og alle af undersøgelsens patienter havde symptomer på nedre tarmkanal urinvejsobstruktion, derfor repræsenterer en udvalgt undergruppe af klinisk anerkendte aftalerne. Patienterne med tilfældige PSA blev udelukket fra vores undersøgelse. Selvom flere og flere PSA-smøre PCA patienter er blevet identificeret i de vestlige lande, er der begrænsede data vedrørende den kliniske fænotype eller naturhistorie PSA. Notatet vores kohorte inkluderede en undergruppe af patienter med høj kvalitet PCAS. Dette adskiller sig fra de fleste vestlige patienter, der blev anset for at have PCa grundet PSA screening og blev ofte behandlet med radikal prostatektomi.

Samlet set hyppigheden af ​​

ERG

omlejring var 23,2% i vores kohorte og dette var sammenlignelig med den tidligere rapporteret af Mao et al [21] og Ren et al [32] i kinesisk PCA patienter. I overensstemmelse med disse resultater, Kimura et al [17] og Lee et al [33] rapporterede forekomsten af ​​

TMPRSS2-ERG

genfusion var 16,3% (15/92) i japansk og 20,9% (53 /254) i koreanske PCA patienter. Tidligere Mosquera et al [34] opdaget

TMPRSS2-ERG

fusion i 100 kaukasiske og ikke-kaukasiske PCA patienter, der gennemgår prostata biopsi. De rapporterede, at forekomsten var signifikant forskellig hos kaukasiere (44/85, 52%) og i ikke-kaukasere (2/15, 13%). Senest ved hjælp af en flerfarvet FISH assay, Magi-Galluzzi et al [35] fandt, at

TMPRSS2

–

ERG

gen fusion var til stede i 50% (21/42) af kaukasiske, 31,3 % (20/64) af afrikansk-amerikanere og 15,9% (7/44) af japansk (P = 0,003). Kollektivt, disse undersøgelser fremhævede den lave forekomst af

TMPRSS2-ERG

genfusioner i PCA patienter i Asien sammenlignet med vestlige lande og denne forskel i det mindste delvis skyldes forskellig genetisk baggrund snarere end effekten af ​​livsstil eller kost. Notatet kan forskellen også afspejle tidligere resultater, at fusionen er mindre udbredt i overgangszonen tumorer (hvorfra de fleste tumorer fundet i TUR-P prøver) end i de perifere zone tumorer [17], [36], [37]. Derudover kan kohorte design og overvejelse af multifocality har indvirkning på

ERG

omlægning frekvens [38].

Indtil videre den prognostiske betydning af

ERG

omlægning i PCa forbliver selvmodsigende. En række retrospektive undersøgelser, der søgte en sammenhæng mellem

TMPRSS2-ERG

resultatet efter PSA screenet radikal prostatektomi gav blandede resultater. Adskillige offentliggjorte undersøgelser har vist, at PCA patienter med

TMPRSS2-ERG

gen fusion indebar en højere risiko for tilbagefald, mens andre rapporterede en signifikant association med en gunstig prognose eller en null forhold med kliniske resultat. Blandt patienter, der forvaltes med vågent venter,

TMPRSS2-ERG

syntes at være forbundet med dårligere resultater. I en meta-analyse, herunder 227 mænd diagnosticeret med TUR-P, mænd med fusion-positive tumorer var 1,37 (95% CI, 0.53-3.51) gange så tilbøjelige til at opleve fjernmetastaser eller dør af PCa som dem negative for fusion [18 ]. Uoverensstemmelser i den rapporterede prognostiske betydning af

ERG

rearrangements kan skyldes kohorte design (multifocality og zoner oprindelse tumor), fusion afsløring teknik, og er også ansvarlig for den primære endepunkt i undersøgelsen (dvs. biokemisk recidiv, gennemsnitlig overlevelse). Derfor er der behov for yderligere standardiserede undersøgelser for at løse dette problem. I den aktuelle undersøgelse, fandt vi, at

ERG

omlægning var signifikant associeret med prostatacancer dødsfald i kinesiske PCA patienter. Endnu vigtigere er,

ERG

omlægning blev foreslået at være en uafhængig indikator for den samlede overlevelse i multivariate analyser. Det er bemærkelsesværdigt, at biokemisk tilbagefald er en upræcis indikator for prostatakræft død. Selv PSA kunne tjene som et surrogat endpoint for samlet overlevelse, vil hovedparten af ​​mænd med PSA biokemiske fiasko dør af andre årsager. Ward et al fandt, at i en befolkning på 3897 radikal prostatektomi patienter, kun 8,3% af mændene med PSA biokemiske fiasko døde af PCa [39]. Derfor prostatakræft dødsfald som det primære endepunkt kan være mere pålidelige for prognostisk analyse. I alt støttede vores data det koncept, at hvis venstre ubehandlet eller mangel på initial behandling,

TMPRSS2-ERG

PCa vil køre en mere aggressiv klinisk forløb end fusion-negativ kræft.

Til dato, Ki-67 er blevet bredt anvendt som et prognostisk biomarkør i malignitet herunder PSA. Dens uafhængig prædiktiv værdi for PCa relateret overlevelse er blevet bekræftet i vores undersøgelse. I tråd med Antonarakis rapport [40], ikke signifikant sammenhæng mellem

ERG

omlægning og Ki-67 LI status blev identificeret. En forklaring er, at

ERG

omlejring har forskellige virkninger på proliferation og invasion

in vitro

henholdsvis Ki-67 er en velkendt proliferationsmarkør [41] – [43]. Derimod i 2008, Tomlins et al rapporterede, at vekslen af ​​

ERG

genekspression påvirke væsentligt invasion

in vitro

men har ingen effekt på celleproliferation [41]. Men når stratificering for Ki-67 status,

ERG

omlejring var en prognostisk faktor for kræft- relateret overlevelse kun i PCA patienter med lav Ki-67 LI. En stor klinisk udfordring i PCa ledelse er den manglende evne til let at skelne indolent fra aggressive tumorer hos patienter, der får lav Gleason kvalitet, lav tumor volumen eller lav Ki-67 LI. Vores data antydede, at bestemmelsen af ​​

ERG

omlægning status kunne være nyttigt i lagdeling af PCA patienter med lav Ki-67 LI i forskellige overlevelse kategorier.

Selvom gen fusion er en central molekylær begivenhed i PCa udvikling og

TMPRSS2-ERG

fusion kan fremkalde høj kvalitet prostata neoplasi (HGPIN), er det ikke tilstrækkeligt til at generere en fuldt transformerede fænotype

in vitro

in vivo

[ ,,,0],41], [44]. Flere uafhængige grupper har foreslået

ERG

kan samarbejde med andre genetiske afvigelser for at fremme PCa udvikling og progression, som

PTEN

haploinsufficiency, forbedret androgen receptor (AR) signalering, overekspression af Sox9 og afvigende phosphoinositid 3-kinase (PI3K) pathway [45] – [47]. Senest

TMPRSS2-ERG

blev vist at mediere Epithelial til Mesenchymale Transition (EMT) gennem induktion af WNT signalvej via FZD4 samt ZEB1 /ZEB2 akse [48], [49]. Tidligere har vi og andre foreslog signifikant sammenhæng mellem

PTEN

sletning og

ERG

omlægning både i lokal og metastatisk PCAS i de vestlige lande.