PLoS ONE: tumorigenese af papillære kræft i skjoldbruskkirtlen er ikke BRAF-afhængig i Patienter med Acromegaly

Abstrakt

Introduktion

Flere undersøgelser har rapporteret en høj frekvens af papillær kræft i skjoldbruskkirtlen (PTC) hos patienter med akromegali. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme prævalensen og prædiktorer for kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med akromegali og undersøge frekvensen af ​​

BRAF

V600E mutation i PTC patienter med og uden akromegali.

Materialer og metoder

Vi har udført en retrospektiv undersøgelse af 60 patienter med akromegali. Thyroid ultralydsundersøgelse (US) og US-styret finnålsaspiration blev udført på knuder med sonografiske træk ved malignitet. Vi valgte 16 patienter med ikke-akromegali PTC som kontrolgruppe.

BRAF

V600E mutation blev analyseret i paraffinindlejrede kirurgiske eksemplarer af PTC med real-time polymerasekædereaktion og tumor prøver fra patienter med PTC blev farvet immunhistokemisk med et antistof mod insulin-lignende vækstfaktor -1 receptor β (IGF-1Rβ).

Resultater

kræft i skjoldbruskkirtlen blev fundet i 15 (25,0%) patienter. Der blev ikke observeret nogen forskel i alder, køn, indledende væksthormon (GH) og IGF-1 procentpoint af den øvre grænse for normal værdier eller behandlingsmodaliteter mellem patienter med og uden PTC. Akromegali var aktiv i 12 af 15 patienter på tidspunktet for PTC diagnose; ukontrolleret akromegali havde en signifikant højere frekvens i PTC-gruppen (60%) end i den ikke-PTC-gruppen (28,9%) (

s

= 0,030).

BRAF

V600E mutation var til stede i kun 9,1% (1/11) af PTC patienter med akromegali, selvom 62,5% (10/16) af kontrol- patienter med PTC havde mutationen (

p

= 0,007). IGF-1Rβ immunfarvning viste moderat til stærk farvning i alle maligne PTC-celler i patienter med og uden akromegali. Betydeligt mindre farvning for IGF-1Rβ blev observeret i normale tilstødende skjoldbruskkirtlen væv af PTC patienter med akromegali sammenlignet med dem uden (

s

= 0,014).

Konklusion

Udbredelsen af PTC i patienter med akromegali var høj (25%). En ukontrolleret hyperaktiv GH-IGF-1-aksen kan spille en dominerende rolle i udviklingen af ​​PTC i stedet for

BRAF

V600E mutation i patienter med akromegali

Henvisning:. Kim HK, Lee JS, Park MH, Cho JS, Yoon JH, Kim SJ, et al. (2014) tumorigenese af papillære kræft i skjoldbruskkirtlen er ikke

BRAF

-afhængig i patienter med akromegali. PLoS ONE 9 (10): e110241. doi: 10,1371 /journal.pone.0110241

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, Spanien

Modtaget: 16. juli 2014 Accepteret: 12. september 2014 Udgivet: 17 oktober 2014

Copyright: © 2014 Kim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

Akromegali er en kronisk sygdom, som skyldes overdreven sekretion af væksthormon (GH) og insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 fremmer mitose og undertrykker apoptose af celler ved at binde til IGF-1-receptor β (IGF-1Rβ), og menes at være ansvarlig for den øgede risiko for at få maligne lidelser, især colorectal, bryst, prostata, og hæmatologisk [1 ], [2].

Flere undersøgelser har rapporteret en høj frekvens af kræft i skjoldbruskkirtlen meste papillær kræft i skjoldbruskkirtlen (PTC) hos patienter med akromegali. Den rapporterede prævalens er 4,7-11%, hvilket er langt højere end i den almindelige befolkning [3] – [6]. Men det faktiske forekomst af kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med akromegali og virkningen af ​​aktiv akromegali på udviklingen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen er ukendt på grund af den relative sjældenhed af tilstanden [7].

Nylige undersøgelser har rapporteret, at punkt mutation i

BRAF

ofte påvist i PTC patienter [8], og forekomsten af ​​

BRAF

V600E mutation er højere i Korea (50-83%) end i vestlige lande [9] – [11].

BRAF

V600E mutation har vist sig at forårsage kontinuerlig og ukontrolleret aktivering af kinasen pathway, og det er forbundet med en dårlig prognose for PTC [12]. Det er imidlertid ikke, om det

BRAF

mutation er forbundet med PTC hos patienter med akromegali.

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme prævalensen og prædiktorer for kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med akromegali og til at undersøge frekvensen af ​​

BRAF

V600E mutation i PTC patienter med og uden akromegali.

patienter og metoder

patienter

Tredive nydiagnosticerede patienter med akromegali blev henvist til Chonnam National University Hwasun Hospital mellem april 2004 og april 2013. Bortset fra to patienter, der præsenteres med inoperable tumorer, patienterne (n = 28) undergik hypofyse kirurgi i vores center. Desuden blev 30 patienter, som tidligere var blevet behandlet for akromegali henvist til postoperativ opfølgning i løbet af det samme tidsrum. Således blev 60 patienter med tilbagevirkende kraft revideret, og kliniske parametre forbundet med akromegali, herunder alder ved diagnose, udskiller type tumor, behandling modalitet, andre co-morbide sygdomme, og status for sygdom i opfølgning blev undersøgt. Thyroid ultralydsundersøgelser (US) billeder og rapporter blev også revideret. Diagnosen af ​​akromegali og definition af aktiv sygdom var baseret på kliniske træk, manglende GH suppression 1,0 ng /ml efter en 75 g oral glukose belastning, og forhøjet fastende IGF-1-niveau (over den alders- og køn-matchede henvisning interval) [13]. IGF-1 niveauer blev udtrykt i procent af den øvre grænse for aldersjusterede normale niveauer (% ULN). Vi valgte tilfældigt 16 patienter med ikke-akromegali PTC som gennemgik skjoldbruskkirtlen kirurgi på vores hospital mellem maj og august 2010 som en kontrol. Denne undersøgelse protokol blev revideret og godkendt af Institutional Review Board af Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere.

Thyroid USA og USA-styrede fin nål aspiration cytologi (US-FNAC)

Thyroid USA blev udført ved hjælp af en 10-13 MHz lineær sonde (Logiq9 GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA eller Acuson Antares, Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, USA) med en enkelt endokrinolog. US-FNAC blev udført på skjoldbruskkirtlen knuder 1 cm i diameter eller på knuder præsenterer en af ​​de sonografiske funktioner i malignitet, herunder dem med markant hypoechogenicity, mikro- eller makro-forkalkninger, en højere-end-dækkende i form, eller spiculated marginer [14] uanset størrelse.

A. Mutation positiv. B. Vild type.

Biokemiske målinger

Alle blodprøver blev indsamlet efter en nats faste. Serum GH (normalområdet, 0-10 ng /ml) og IGF-1-niveauer blev målt under anvendelse af et immunoradiometrisk assay (HGH-CTK IRMA, Diasorin, Sallugia, Italien) og en chemiluminescens immunoassay (CLIA, IGF-1 Immulite, DPC, Los Angeles, CA, USA), hhv.

DNA isolation og påvisning af

BRAF

V600E mutation

Thyroid kræft prøver blev leveret af Chonnam National University Hwasun Hospital nationale Biobank Korea, et medlem af det nationale Biobank Korea, som er støttet af Ministeriet for Sundhed, Velfærd og familiespørgsmål. En 10-um paraffinindlejret snit blev opnået fra hver prøve fra patienter med og uden akromegali og underkastet genomisk DNA-ekstraktion ved anvendelse af QIAamp DNA Minikit (Qiagen, Chatsworth, CA, USA) ifølge producentens anvisninger. Real-time PCR blev udført ved anvendelse af LightCycler 480 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA) under de følgende betingelser: en cyklus af 2 minutter ved 50 ° C, efterfulgt af 10 minutter ved 95 ° C i én cyklus, derefter 40 cyklusser 15 s ved 95 ° C, og endelig 45 s ved 60 ° C. Real-Q BRAF V600E Detection kit (Biosewoom, Seoul, Korea) blev anvendt til PCR-reaktionen. Real-Q BRAF Detection Kit er en klar-til-brug kit til påvisning af

BRAF

V600E (1799T A) somatisk mutation af

BRAF

onkogen i en baggrund af vildtype genomisk DNA under anvendelse af en multiplex real-time PCR assay baseret på TaqMan MGB probe system. Kittet leverer to assays.

BRAF

mutation assay er mærket med VIC (definere akronym), og indeholder en allelspecifik forward primer for diskrimination af V600E mutation. Den interne kontrol assay mærket med 6-carboxyfluorescein (FAM), anvendes til at vurdere nukleinsyreisolering og eventuel PCR-hæmning. Sættet forstærker en region i exon 8 i

BRAF

gen. Primeren og proben er designet til at undgå de

BRAF

polymorfier. For kliniske prøver blev tilstedeværelsen af ​​BRAF V600E mutation bestemmes ved hjælp af instruktionerne for Real-Q BRAF V600E Detection Kit. Tærskelcyklen (Ct) for RQ PCR blev defineret som den cyklus, ved hvilken der blev detekteret en signifikant stigning i fluorescens. Hvis der blev observeret FAM-signalet (kontrol assay) samtidigt, så ACt-værdier blev beregnet ved at subtrahere kontrol Ct-værdi fra mutationen Ct-værdi. Prøver med ACt over 13 cykler blev anset negativ for

BRAF

V600E mutation i henhold til vejledningen for Real-Q BRAF V600E Detection Kit.

Immunhistokemi

Thyroid cancer prøver blev udvalgt på grundlag af en histologisk analyse af en patolog. Normale skjoldbruskkirtlen væv blev taget fra histologisk normale områder støder op til skjoldbruskkirtelkræft. Automatiseret immunhistokemisk farvning blev udført under anvendelse af Bond-max-system (Leica Microsystems, Bannockburn, IL, USA), som kan behandle op til 30 objektglas ad gangen. Slides bærer vævssnit udskåret fra paraffinindlejrede vævsblokke blev mærket og tørres i 1 time ved 60 ° C. Disse slides blev derefter dækket af Bond Universal Covertiles (Leica Microsystems) og anbragt i Bond-max instrument. Alle efterfølgende trin blev udført af instrumentet ifølge producentens instruktioner (Leica Microsystems). Det anvendte antistof var et kanin-polyklonalt antistof mod human IGF-IRβ (1:1200, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA). Antigen-antistof-kompleks blev visualiseret under anvendelse diaminobenzidin som chromogen. Objektglas blev modfarvet med Mayers hematoxylin, vasket i ferskvand, dehydreret, og monteret. Vi anvendte en semi-kvantitativ tilgang til evaluering IGF-1Rβ, baseret på farvningsintensitet (SI) og procentdelen af ​​positive celler (PP), for at skabe en immun-reaktiv score (IRS) som følger: IRS = SI × PP som beskrevet tidligere [15]. Farvningsintensitet blev scoret som følger: 0 = ingen farvning, 1 = svagt positiv, 2 = moderat positivt, og 3 = stærkt positiv. Scoring af farvningsmønstret var baseret på procentdelen af ​​positive tumorceller: 0 = 0-5%, 1 = 6-25%, 2 = 26-50%, 3 = 51-100%. Således IRS score varierede fra 0 til 9 (0 var Grade 0, 1-3 var grad 1, 4-6 var Grade 2, og 7-9 var grad 3).

Statistisk analyse

Forskelle i ikke-kategoriske og kategoriske faktorer mellem patienter med og uden kræft i skjoldbruskkirtlen blev sammenlignet ved anvendelse af Mann-Whitney

U

-test og χ

2 eller Fishers eksakte test, hhv. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En værdi på p 0,05 blev taget for at indikere statistisk signifikans

Resultater

Kliniske detaljer af studiepopulation

Kliniske karakteristika og sameksisterende maligniteter af de 60 patienter er beskrevet i. Tabel 1. Fifty-otte patienter gennemgik hypofysekirurgi, og en somatostatin-analog eller radioterapi blev tilsat som adjuverende behandling i 27 og 10 patienter. Under follow-up periode (gennemsnit, 84,8 måneder), 22 patienter (36,7%) viste fortsat tegn på ukontrolleret akromegali trods yderligere medicinsk behandling. Malignitet blev fundet hos 21 patienter (35,0%). PTC blev fundet hos 15 patienter (25,0%), gastrisk cancer i en (1,7%), coloncancer i fem (8,3%), brystkræft i to (3,3%), nyrecellecancer i en (1,7%), endometriecancer i en (1,7%), og bugspytkirtelkræft i en (1,7%) (tabel 1). Hos patienter med PTC, fem patienter havde andre cancere, herunder nyrecellecancer, endometriecancer, pancreascancer og to med tyktarmskræft.

Thyroid evaluering

Alle patienter undergik skjoldbruskkirtlen USA, undtagen tre, der havde en fortid med thyroidectomy for PTC på andre sygehuse. Fyrre-to af de resterende 57 patienter havde skjoldbruskkirtlen knuder (ni havde ensom, 33 havde flere), hvilket giver et punkt prævalens på 75,0% (45/60), herunder patienter, som gennemgik thyroidectomies. US-FNAC blev udført i 36 patienter med skjoldbruskkirtlen knuder; fire havde utilstrækkelige prøver, 20 havde godartet cytologi, og 12 havde PTC. Ingen resultater af atypia af ubestemt betydning eller follikulært neoplasma blev observeret. De utilstrækkelige indsugning knuder var en homogen isoechoic mønster, som var konsistent med en godartet karakter; derfor blev der ikke yderligere FNAC implementeret. Alle patienter med PTC om cytologi undergik thyroidektomi (11 i vores hospital og en ved en udenfor hospital), og histologiske undersøgelser afslørede PTC i alle tilfælde. Blandt dem, en patient havde både papillær og follikulær cancer. De tumorer var 0.2-2.1 cm i størrelse, og 58,3% (7/12) af PTC var mikropapillær kræft i skjoldbruskkirtlen. Tumor stadier var 10 patienter i fase I, og to patienter i stadium III (tabel 2).

Kliniske sammenligninger af patienter med og uden kræft i skjoldbruskkirtlen

Herunder patienter, som gennemgik thyroidectomies på andre hospitaler, blev 25,0% af alle patienter (15/60) diagnosticeret med PTC. Thyroid USA blev udført i 37 patienter (61,7%) ved akromegali diagnose, og de resterende 23 patienter undergik US 8,2 ± 6,5 år (spændvidde, 1-23.7 år) efter akromegali diagnose. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i alder, køn, behandling modalitet, eller GH eller IGF-1-niveauer i den indledende diagnose af akromegali mellem patienter med PTC og dem uden (tabel 3). I 23 patienter, som gennemgik forsinkede USA, ukontrolleret akromegali forekom hos 85,7% (6/7) af patienterne i PTC-gruppen, og 37,5% af patienterne (6/16) i den ikke-PTC-gruppe (

s

= 0,045). På tidspunktet for sidste opfølgning, PTC gruppen viste en signifikant højere forekomst af ukontrolleret akromegali end i den ikke-PTC-gruppe (

s

= 0,030) (tabel 3). Akromegali var aktiv i 12 af de 15 patienter på tidspunktet for PTC diagnose (tabel 2). Efter en gennemsnitlig opfølgning på 83,4 ± 70,2 måneder (interval, 4-246 måneder), alle patienter var i live og PTC-fri. Kendetegnene for de 15 patienter med PTC er sammenfattet i tabel 2.

RQ-PCR-analyse for det

BRAF

V600E mutation (figur 1)

Blandt 11 knuder histologisk bekræftet som PTC i vores hospital, en (9,1%) var positiv for

BRAF

V600E mutation. Patienten med

BRAF

V600E mutation, der oprindeligt præsenteret med hukommelsessvækkelse og hyperthyroidisme blev efterfølgende diagnosticeret (øget gratis T4 niveauer med uhensigtsmæssigt forhøjede TSH-niveauer). Patienten blev diagnosticeret med en TSH-secernerende adenom og GH overskud. I de ikke-akromegali patienter med PTC som en kontrolgruppe, 62,5% (10/16) af knuder havde

BRAF

V600E mutation, som var betydeligt højere end akromegali patienter med PTC (

p

= 0,007) (tabel 4).

immunhistokemisk farvning for IGF-1Rβ

IGF-1Rβ immunhistokemisk farvning resultater blev opnået fra 10 akromegali PTC prøver og 16 ikke- akromegali PTC prøver. Immunhistokemisk farvning af tumorvæv havde en signifikant højere IRS sammenlignet med den normale tilstødende væv i begge grupper (acromgalic gruppe,

s

0,001 og ikke-akromegali gruppe,

s

= 0,015). Mønsteret af IGF-1Rβ immunofarvning var moderat til stærk (IRS≥3) i alle tumor tilfælde i både akromegali og ikke-akromegali grupper (figur 2A og C). blev ikke observeret nogen forskel i IRS af IGF-1Rβ udtryk mellem patienter med og uden akromegali (tabel 4). I modsætning hertil immunhistokemisk farvning i det tilstødende normale væv udviste en signifikant lavere IRS hos patienter med akromegali sammenlignet med dem uden (

s

= 0,014). Tilstødende normale væv var grad 0 i 90% (9/10) af tilfældene med akromegali (figur 2B) og 25,0% (4/16) af tilfældene uden akromegali. En karakter på 2 eller 3 i tilstødende normale væv blev ikke observeret i tilfælde med akromegali, men blev fundet i fire tilfælde (25%) uden akromegali (figur 2D).

A. Grade 2 insulinlignende vækstfaktor-1-receptor (IGF-1Rβ) farvning i 100% af cancerceller (IRS = 6) i patienter med akromegali (× 400); B. IGF-1Rβ farvning fraværende i det tilstødende normale væv (IRS = 0) i de samme patienter med akromegali som i A (× 100); C. Grade 3 IGF-1Rβ farvning i 100% af kræftceller (IRS = 9) hos patienter uden akromegali (× 200); D. Grade 2 IGF-1Rβ farvning i 100% af tilstødende normale væv (IRS = 6) i de samme patienter uden akromegali som i C (x 200).

Diskussion

vi fandt skjoldbruskkirtlen knuder og cancere i 75,0% (45/60) og 25,0% (15/60) af patienterne med akromegali, hhv. Denne forekomst af kræft i skjoldbruskkirtlen er højere end i den almindelige befolkning (2,5% i Korea) [16]. Ukontrolleret akromegali var signifikant hyppigere i PTC-gruppen end i den ikke-PTC-gruppe. Kun én patient (9,1%) med PTC var positiv for

BRAF

V600E mutation. IGF-1Rβ var stærkt udtrykt i tumorvæv, men ekspression var lavere i det tilstødende normale væv. En ukontrolleret hyperaktiv GH-IGF-1-aksen i stedet for

BRAF

V600E mutation kan spille en dominerende rolle i udviklingen af ​​PTC i patienter med akromegali. Dette er den første rapport af forekomsten af ​​

BRAF

V600E mutation og IGF-1Rβ farvningsmønster hos patienter med akromegali PTC.

skjoldbruskkirtlen er den mest almindelige site af alle primære endokrine kræft globalt [17] og er nu den mest almindelige kræftform i koreanske kvinder [18].

BRAF

isoform af

RAF

har været impliceret i patogenesen af ​​PTC, og

RAF

proteiner er serin-threonin-kinaser, der aktiverer

RAF /MEK /MAPK

signalvejen. Den T1799A mutation af

BRAF

gen, der oprindeligt blev fundet i 50% af maligne melanomer og en mindre procentdel af coloncancer, optræder hos 50-83% af PTC i Korea, hvor jod forbrug er meget høj [9] – [11].

BRAF

V600E mutation initierer thyroid follikulær celle transformation, overtalelse onkogenese i PTC med hyppig lokal invasion og derfor betragtes som en dårlig prognostisk faktor og en diagnostisk markør for PTC [12]. I vores undersøgelse, forekomsten af ​​

BRAF

V600E mutation i patienter med ikke-akromegali PTC var 62,5%, hvilket svarede til andre koreanske rapporter. Men kun én patient (9,1%) med akromegali PTC havde

BRAF

mutation, som var en signifikant lavere frekvens end i PTC patienter uden akromegali. Derfor

BRAF

V600E mutation kan ikke være den vigtigste mekanisme PTC carcinogenese hos patienter med akromegali.

Selvom kontrovers forbliver om generelt kræftrisiko [19], højere kolon cancer i patienter med akromegali forhold til den almindelige befolkning er blevet rapporteret [20], [21]. IGF-1 udøver anti-apoptotiske virkninger og fremmer epitelproliferation, som er et vigtigt første skridt i vejen til adenom formation. En øget risiko for præmaligne tyktarmspolypper med en hastighed på 24-38% er blevet rapporteret, og eksisterer stærk evidens for en øget risiko for kolorektal cancer hos patienter med akromegali; Derfor anbefales screening af koloskopi [20] – [22]. I vores undersøgelse blev tyktarmskræft findes i fem patienter (10,6%) og var den næsthyppigste kræft.

IGF-1 er en vigtig faktor for replikation af normale skjoldbruskkirtlen follikulært celler og reducere apoptose [23]. Øget IGF-1 stimulation kan øge carcinogenese og handle med andre initierende faktorer for at fremme udviklingen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen fra en okkult klinisk relevant etape [7], [24]. I en nylig metaanalyse af Wolinski et al., Kræft i skjoldbruskkirtlen forekommer signifikant oftere i akromegali patienter end hos befolkningen generelt (OD = 7,5, RR7.2) [6], og en nylig case-kontrol undersøgelse viste, at kræft i skjoldbruskkirtlen har en 10.21 øget risiko hos patienter med akromegali sammenlignes med den i en kontrolgruppe [25]. I vores undersøgelse af forekomsten af ​​PTC var 25% hos patienter med akromegali, og ukontrolleret akromegali var signifikant højere i frekvens i PTC-gruppen. Nylige undersøgelser har rapporteret, at forekomsten af ​​kræft og kræftrelaterede dødelighed er forhøjet hos patienter med vedvarende aktiv sygdom [19], [26]. Disse resultater antyder, at langvarig stimulering med GH og IGF-1 fra thyroide follikulære celler kan være ansvarlige for skjoldbruskkirtlen carcinogenese hos patienter med akromegali.

IGF-1R er en hetero-tetramert protein, som består af to ekstracellulære α underenheder, som binder IGF og to transmembrane p-underenheder med indre tyrosinkinaseaktivitet [27]. IGF-1 binder IGF-1R og aktiverer phosphotidylinositol-3-kinase og AKT /protein kinase B pathways og deres phosphorylering, som er anti-apoptotiske mekanismer, der også aktiverer RAS /MEK /MAPK-vejen som en cellulær differentiering, proliferation, aldring og overlevelse mekanisme [23], [28], [29]. IGF-1R overudtrykkes i tumorer fra flere anatomiske steder, herunder normale og maligne thyreoidea follikelceller [24], [30]. Adskillige kliniske og eksperimentelle undersøgelser har rapporteret, at øget cirkulerende IGF-1-niveauer og forøget ekspression af IGF-1 og IGF-1R i tumorvæv er involveret i udviklingen af ​​disse ondartede tumorer [31]. I vores undersøgelse, blev IGF-1Rβ udtrykt ved 100% af skjoldbruskkirtlen cancerceller og var farves stærkere i kræftvæv end i det tilstødende normale væv, hvilket svarer til en tidligere rapport [32]. IGF-1Rβ IHC farvning i normal thyreoideavæv støder op til kræft væv var signifikant mindre intens i akromegali PTC sammenlignet med ikke-akromegali PTC. Forhøjet serum IGF-1-niveauer i patienter med akromegali kan nedregulere IGF-1Rβ; dog kan den autokrine og parakrine virkninger af IGF-1 induceres ved lokal ekspression af IGF-1Rβ i tumorvæv. Dette kan til dels bidrage til den unormale vækst af tumorer, og er anerkendt som et attraktivt mål for kræftbehandling.

PTC’er ofte (op til 83% af PTC i Korea) harbor en aktiverende mutation af

BRAF

V600E [8].

BRAF

V600E mutation tyder på, at ERK, en nedstrøms effektor af

BRAF

, kan spille en stor rolle i carcinogenese af PTC [33], og er forbundet med extrathyroid invasion, lymfeknudemetastaser, avanceret tumor stadie, og hyppige gentagelse [34]. Multi-kinase hæmmere såsom sorafenib, der er rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor receptorer 2 og 3, fælles

RET /PTC

undertyper, og

BRAF

, har vist meget lovende i behandlingen af ​​maligniteter huser en

BRAF

V600E mutation [35]. Men den

BRAF

V600E mutation er sjælden i akromegali patienter med PTC, og disse patienter bør behandles med en anti-IGF-1R terapeutisk tilgang [36].

Flere begrænsninger til vores undersøgelse bør nævnes. Ingen kontrolgruppe til sammenligning af forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med akromegali var inkluderet. Den overordnede kræft i skjoldbruskkirtlen prævalens er 76,9 og 427,5 pr 100.000 i hanner og hunner, henholdsvis i en 2011 undersøgelse i Korea [18]. En anden begrænsning angår en potentiel bias, fordi de fleste af skjoldbruskkirtelkræft var microcarcinoma (58,3%). Vi spillede FNAC for skjoldbruskkirtlen knuder mistænkelige for malignitet uanset størrelse, mens knuder ≥1 cm og med mistænkelige amerikanske funktioner blev evalueret af FNAC i andre undersøgelser [3], [25]. Forekomsten af ​​okkulte PTC ved obduktion kunne være så høj som 35% [37], og mindre okkulte PTC’er ( 5 mm i diameter) anses for ikke at kræve behandling [38]. Derfor kan den høje forekomst af kræft i skjoldbruskkirtlen i vores undersøgelse have været forårsaget af aktiv screening skjoldbruskkirtlen. Sidste, er vores resultater begrænset af den lille stikprøvestørrelse og den korte opfølgningsperiode for behandlingen af ​​kræft dødelighed eller fornyet. Generelt er PTC forbundet med en god prognose. Nogle rapporter viser, at IGF-1R tumor udtryk er en aggressiv klinisk funktion og vedholdende trods kræft i skjoldbruskkirtlen behandling [39],. bør gennemføres yderligere undersøgelser for at bestemme prognosen for patienter med akromegali.

Som konklusion, satsen for kræft i skjoldbruskkirtlen var ekstremt høj (25%) i vores undersøgelse, og det var den mest almindelige kræftform blandt vores patienter med akromegali. Ukontrolleret akromegali indebærer, at vedvarende forhøjet GH og IGF-1-niveauer kan være til stede i patienter med høj risiko for at udvikle kræft i skjoldbruskkirtlen. Derfor bør regelmæssig skjoldbruskkirtlen US screening og FNAC for alle mistænkelige skjoldbruskkirtlen knuder skal i alle patienter med nyligt diagnosticeret akromegali og dårligt kontrolleret sygdom. PTC der udvikler sig i patienter med akromegali kan have en anden prognose eller blive behandlet med en anden modalitet, fordi en hyperaktiv GH-IGF-1-aksen kan spille en dominerende rolle i udviklingen af ​​PTC i stedet for

BRAF

V600E mutation. Yderligere undersøgelser af dette emne er påkrævet, da dette var en enkelt-center, retrospektiv undersøgelse med en lille stikprøve.