PLoS ONE:. Perkutan Cryoablation af lungemetastaser fra kolorektal Cancer

Abstrakt

Målsætning

For at evaluere sikkerhed og effekt af Cryoablation for metastatiske lungetumorer fra kolorektal cancer

Metoder

procedurerne blev udført på 24 patienter (36-82 år, med en gennemsnitsalder på 62, 17 mandlige patienter, 7 kvindelige patienter) for 55 metastatiske tumorer i lungen, i løbet af 30 sessioner. Den proceduremæssige sikkerhed, lokal progressionsfri interval, og samlet overlevelse blev vurderet ved opfølgning beregnet tomografisk scanning udføres hver 3-4 måned.

Resultater

De store komplikationer var pneumothorax, 19 sessioner ( 63%), pleural effusion, 21 sessioner (70%), forbigående og selvbegrænsende hæmoptyse, 13 sessioner (43%) og tarmkanalen såning, en session (3%). De 1- og 3-årige lokale progressionsfri intervaller var 90,8% og 59%, hhv. De 3-års lokale progressionsfri intervaller på tumorer ≤15 mm i diameter var 79,8%, og af tumorer 15 mm var 28,6% (p = 0,001; log-rank test). De 1- og 3-årige samlet overlevelse satser var 91% og 59,6%, hhv.

Konklusion

Resultaterne viste, at perkutan Cryoablation er en realistisk behandlingsmulighed. Den lokale progression interval var tilfredsstillende i det mindste for tumorer, der var ≤15 mm i diameter

Henvisning:. Yamauchi Y, Izumi Y, Kawamura M, Nakatsuka S, Yashiro H, Tsukada N, et al. (2011) Perkutan Cryoablation af lungemetastaser fra kolorektal cancer. PLoS ONE 6 (11): e27086. doi: 10,1371 /journal.pone.0027086

Redaktør: Adam I. Marcus, Emory University, USA

Modtaget: Juli 29, 2011; Accepteret: 10. oktober 2011; Udgivet: 9 November, 2011

Copyright: © 2011 Yamauchi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud (# 21.591.823 og # 22.591.374) til MK og SN henholdsvis fra det japanske ministerium for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

lungemetastaser er almindelige hos patienter med colorectal cancer. 5-års sandsynlighed for overlevelse blev fundet at være 27-40% [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] hos patienter, som havde gennemgået kirurgisk resektion. I 1965 Thomford et al., Rapporterede kriterier for resektion af metastatisk lunge tumorer, som er blevet almindeligt accepteret af den kirurgiske samfund [8]. Resectability afhænger af antallet og placeringen af ​​læsioner, patientens alder, co-morbiditet og test af lungefunktionen samt status ECOG performance. Ikke-kirurgiske kandidater er normalt styres med systemisk kemoterapi. Som for kemoterapi, har nyere systemiske kemoterapeutiske regimer for metastatisk colorectal cancer nylig vist forbedrede responsrater (35-50%) og samlet overlevelse (18-20months) [9], [10], [11]. Stadig, en mindre invasiv lokal behandlingsmulighed er ønskelig, der er lige så effektiv som kirurgi.

Mange interventionelle radiologer betragter Cryoablation som en intraoperativ modalitet bruges af urologer og generelle kirurger for prostata [12] og lever tumor ablationer [ ,,,0],13], hhv. Selv perkutan Cryoablation af thorax også er blevet rapporteret i 2005 [14], perkutan Cryoablation er stadig ikke så almindeligt anvendt som radiofrekvens ablation for lungetumorer [15]. Under kryoablation, cryoproben anvender højtryks-argon og helium gasser til frysning og optøning, henholdsvis på grundlag af Joule-Thompson-princippet. Isen Bolden kan påvises ved CT som slebet glas opacitet. Luften i lungen kan interferere med etableringen af ​​isen bolden. Når cryoproben indsættes i normal pulmonær parenkym, indledende frysning forårsager dannelsen af ​​en isklump med en diameter på kun 1 cm fordi luften forhindrer ledning af lave temperaturer, og der er ikke nok vand i parenkym. Men efter optøning, den massive intra-alveolar blødning udelukker luft og resulterer i dannelsen af ​​en større is bold i efterfølgende frysning trin. Vi udførte derfor 3 fryse /tø-cykler til at fryse et volumen af ​​væv 2,5-3,0 cm i diameter.

Vi har tidligere rapporteret de foreløbige resultater af perkutan Cryoablation for lungetumorer udført under computertomografi (CT) vejledning med lokal anæstesi som en lokal helbredende behandling, som viste lovende perioperative resultater og lokal sygdomskontrol i en blandet gruppe af tumorer [16]. Imidlertid Overlevelsesgevinsten ved kryoablation fortsat uklare, og den type af patienter, som ville drage fordel af denne procedure er også ukendt. For at evaluere sikkerhed og effekt af denne procedure for pulmonal metastaser fra kolorektal cancer, har vi efterfølgende revideret sikkerheden, den lokale progressionsfri interval, og overlevelsesprocenten i 24 ikke-kirurgiske kandidater i denne undersøgelse. Til vores viden, dette er den første rapport af gennemførlighed samt den lokale potentiale kontrol over Cryoablation der fokuserer specifikt på lunge metastase fra kolorektal cancer, som er en af ​​de hyppigst støder metastatiske læsioner i lungen.

Metoder

Etik

Denne undersøgelse protokol blev godkendt af Keio Universitet institutionel review board (godkendelse ID: 14-23). Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen.

Patient Selection

Det var en retrospektiv undersøgelse af patienter behandlet for metastatisk pulmonale tumorer fra kolorektal cancer i vores institution fra November 2002 gennem maj 2007. Patienter med mere end 3 års opfølgning blev revideret

En patient blev anset for ikke-kirurgiske grund af nogen af ​​følgende:. (1) flere tidligere thoracotomies (2) multifokal sygdom (3 ) samtidige tumorer (4) patienten nægtede kirurgi, (5) respiratorisk dysfunktion, eller (6) fremskreden alder. Tærsklen på respiratorisk dysfunktion var under 800 ml med forudsagt postoperativ forceret ekspirationsvolumen på ét sekund. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter. Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) ECOG performance status var 2 eller 3. (2) blodpladetal var mindre end 50.000 /pi. (3) protrombintid international normaliseret ratio var over 1,5. (4) Den største tumordiameter var større end 40 mm, målt ved præoperativ volumetrisk CT. (5) Der var ingen egnet måde til indføring af prober på grund af interferens af store vaskulaturerne, luftvejene eller mediastinale strukturer. (6) Den primære colorectal carcinom ikke var blevet kontrolleret. (7) Patienten blev anset ude af stand til at samarbejde under proceduren.

Når patienten havde metastaser i bilaterale lunger, vi udføres sekventielt behandlingen på forskellige dage.

Cryoablation Teknik

Alle Cryoablation procedurer blev udført ved anvendelse af en multidetektor CT-scanner (Aquilion 64;. Toshiba med Co. Ltd., Tokyo, Japan), som muliggør brug af multislice CT fluoroskopi. Før du forlader afdelingen, hver patient modtog en intramuskulær injektion af atropin sulfat (0,5 mg) og pentazocin (15 mg), der anvendes til præmedicinering at alliere patienternes angst og reducere afføring under proceduren. Cryoablation blev udført efter administration af lokalbedøvelse af en thorax kirurg eller af en radiolog. En enogtyve-gauge guide nål blev indsat i den målrettede tumor under CT-fluoroskopisk vejledning. Nålen altid trængt tumoren og spidsen af ​​kanylen var placeret i den fjerneste ende af læsionen. Med kanylen i optimal position, blev en koaksial rustfri introducer for cryoproben indsat over nålen. Indføreren bestod af indre tilspidset obturator og ekstern kappe. De indre og ydre diametre af den ydre kappe for en cryoprobe 1.7-mm-diameter (CRYOcare kryokirurgisk Unit, Endocare, Irvine, CA) blev 2 og 3 mm. Området af varmeveksleren segment er 4 cm fra spidsen af ​​begge typer af proberne. Efter det ledende nål og indre kappe blev fjernet, blev en cryoprobe indsat gennem den ydre kappe. Skeden var 180 mm lange, lig med længden af ​​cryoproben, og derfor cryoproben spids blev placeret i slutningen af ​​skeden. Cryoablation procedure bestod af 3 frysning-cykler (en cyklus af 5 minutter og 2 cykler af 10 minutter) adskilt af 3 optøningscyklusser hvorunder proben fik lov at nå en temperatur på 20 ° C. Der er en termoelementer enhed indbygget i cryoproben. Sonden Temperaturen blev overvåget i realtid automatisk. kryosonder de 1,7 mm diameter kan fryse et volumen på væv med en diameter på 2 cm [17], [18], og måle 4 cm i længden, efter 3 cykler af nedfrysning og optøning. Derfor, for tumorer mindre end 2 cm, kun 1 cryoproben er normalt indsat, og for 2- til 3-cm tumorer, der anvendes 2 eller flere kryosonder at fryse en mere-end-3-mm tyk skorpe af normalt væv omkring tumoren . Det tager 20-30 min at placere en guide nål i den optimale position i den målrettede tumor, og kryoablation starter samtidig efter alle kryosonder er placeret. Når kryoablation er afsluttet, fibrinklæber (Bolheal®, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, Kumamoto, Japan) injiceret gennem skeden for at mindske risikoen for blødninger og pneumothorax. En ml af fibrinogen og 1 ml thrombin pr én probe blev injiceret ind i skeden på samme tid.

Evaluering og Statistical Analysis

Komplikationer blev registreret og klassificeret i overensstemmelse med de fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) v4.0. Vi evaluerede også radiografisk lokal tumor kontrol og samlet overlevelse. Radiografisk lokal tumor kontrol blev vurderet ved kriterier blev offentliggjort i 2005 [19]. En postoperativ almindeligt thorax CT blev udført umiddelbart efter fjernelse af kryosonder til verifikation af nogen større komplikationer såsom luftemboli, hemothorax, eller spænding pneumothorax, havde fundet sted. CT-scanninger blev også udført ved både 1 dag og 1 uge efter den kryoablation procedure. Opfølgende dynamisk CT brystet scanninger af patienter blev udført på en måned og derefter på 3 til 4 måneders mellemrum. Ubeskyttede brystet CT blev udført hos patienter med jod allergi. De modificerede RECIST-kriterierne [20] var dybest set bruges til at vurdere respons. CT-scanninger i alle tilfælde gennemgås af tre diagnostiske radiologer (M.I., H.Y. og S. N.) med 13, 14 og 20 års kliniske erfaringer, henholdsvis at bestemme, om progression havde fundet sted. Diagnoser blev foretaget uafhængigt, og disse radiologer diskuterede, da de viste sig at være anderledes. I nogle tilfælde konsolidering med jorden græs opacitet placeret ved siden af ​​den behandlede læsion gør det vanskeligt at detektere tumorprogression. I sådanne tilfælde blev et CT-vejledt nålebiopsi også udføres for at opnå en endelig diagnose. Kaplan-Meier med log-rank-analyse blev anvendt til at analysere lokal progression interval og kumulativ overlevelse efter den indledende kryoablation. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS 17.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Statistisk signifikans blev sat til p 0,05

Resultater

Clinical Data

percutan Cryoablation blev udført på 24 patienter (36-82 år, median alder:. 62 år ; 17 mandlige patienter, 7 kvindelige patienter) for 55 metastatiske lungetumorer fra kolorektal cancer i 30 sessioner. De fleste af patienterne havde gennemgået behandling for lungemetastaser før Cryoablation: 17 patienter havde fået kemoterapi, 14 patienter havde gennemgået lunge kirurgi, og 2 patienter havde gennemgået stereotaktisk strålebehandling. Terapeutisk mulighed for Cryoablation blev valgt i henhold til kriterierne tidligere anførte. Tre patienter nægtede kirurgi; enogtyve patienter var ikke-kirurgiske kandidater på grund af flere tumorer eller utilstrækkelig lungefunktion (tabel 1). Procedurerne Cryoablation var veltolereret af alle patienter under lokalbedøvelse. To patienter krævede en ekstra indsprøjtning af pentazocin (15 mg) under proceduren. Den gennemsnitlige procedure tid var 136 ± 37 min (range, 66-192 min).

Den gennemsnitlige tumor diameter var 13 ± 7 mm (interval, 3-31 mm). Af de 55 læsioner, blev 34 læsioner behandlet ved anvendelse af 1 cryoproben; 19 læsioner, ved 2 kryosonder; og 2 læsioner, af 3 eller flere kryosonder (tabel 2). Tre tumorer var alt for svært at blive naglet af sonden. For disse tumorer blev to sonder placeret ved siden af ​​tumorer.

perioperativ Outcomes

Pneumothorax fandt sted i 19 sessioner (63%) med 16 patienter (66%), for det meste umiddelbart efter færdiggørelsen af ​​ablationsproceduren. Indsættelsen af ​​en kiste rør var påkrævet i 1 session (3%) hos en patient (4%). En lille mængde af pleural effusion forekom i 21 sessioner (70%) i 17 patienter (71%), men ingen af ​​patienterne krævede indsættelse af en kiste rør for at kontrollere effusion. Forbigående hæmoptyse forekom efter kryoablation i 13 sessioner (43%) i 10 patienter (42%), og under kryoablation i 3 sessioner (10%) i 3 patienter (12,5%). Ingen indgreb var nødvendige i nogen af ​​disse patienter. I alle tilfælde blev perioperative smerte kontrolleret af loxoprofen, som ophørte inden for 1 uge. Nogle patienter i vores undersøgelse klagede over kedelig smerte i den forreste brystet hurtigt efter behandlingen, hvilket sandsynligvis skyldes interkostale nerver ‘skader. Men deres smerte normalt løses inden for et par måneder. Der var hverken behandlingsrelaterede dødsfald eller konverteringer til kirurgisk indgreb. En tarmkanalen såning blev observeret i en sag, 5 måneder efter Cryoablation. Tumoren blev kontrolleret af kirurgisk resektion af brystmusklerne og hud.

Lokal progressionsfri interval og samlet overlevelse

Den mediane opfølgningsperiode var 40 måneder. Indtil for den sidste opfølgning af hver enkelt patient, 17 tumorer (26%) viste sygdomsprogression på det oprindelige Cryoablation site, og dermed median lokale progressionsfri interval kunne ikke bestemmes. Lokal progressionsfri interval på 1- og 3-år efter behandlingen var 90,8% og 59%, henholdsvis (figur 1).

Den mediane opfølgningsperiode var 40 måneder. Indtil for den sidste opfølgning af hver enkelt patient, 17 tumorer (26%) viste sygdomsprogression på det oprindelige Cryoablation site, og dermed median lokale progressionsfri interval kunne ikke bestemmes. Lokal progressionsfri interval på 1- og 3-år efter behandlingen var 90,8% og 59%, hhv.

Lokal progressionsfri interval var signifikant større for læsioner med en diameter på mindre end 15 mm. Den 3-års lokal progressionsfri interval af tumorer ≤15 mm i diameter var 79,8%, og af tumorer 15 mm i diameter var 28,6% (p = 0,001, log-rank test) (figur 2)

Lokal progressionsfri interval var signifikant større for læsioner med en diameter på mindre end 15 mm. Den 3-års lokal progressionsfri interval af tumorer ≤15 mm i diameter var 79,8%, og af tumorer 15 mm i diameter var 28,6% (p = 0,001, log-rank test)

Median samlet overlevelse var 43 måneder (8-86). En- og tre-års samlet overlevelse satser på 91% og 59,6%, hhv. (Figur 3).

Median samlet overlevelse var 43 måneder (8-86). En- og tre-års samlet overlevelse satser på 91% og 59,6%, hhv.

Vi analyserede også Lokal progressionsfri interval, og samlet overlevelse efter alder, og behandlinger før Cryoablation. Vi sammenlignede patienter i alderen 63 versus = 63, da 63 var den mediane alder i denne studiegruppe. Når vi delte tumorerne som to grupper efter alder 63 (n = 29) versus = 63 (n = 26), progression interval på de to grupper ikke har nogen signifikant forskel ved log-lank test (p = 0,77). Også overlevelsen af ​​de to grupper, 63 (n = 12) versus = 63 (n = 12) adskilte sig ikke væsentligt ved log-lank test (p = 0,1). Som for behandling før Cryoablation, da vi delte tumorer i to grupper med eller uden kemoterapi før Cryoablation (n = 48 og n = 7, henholdsvis), har den lokale progressionsfri interval af de to gruppe ikke adskiller sig væsentligt ved log-lank test (p = 0,545). Den samlede overlevelse af to grupper (n = 17 og n = 7, henholdsvis) også afveg ikke signifikant ved log-lank test (p = 0,568) .Når vi inddelt tumorerne i to grupper med eller uden operation før kryoablation (n = 27 og n = 28, henholdsvis), den lokale progressionsfri interval af de to gruppe ikke adskiller sig væsentligt ved log-lank test (p = 0,220). Den samlede overlevelse af to grupper (n = 14 og n = 10, henholdsvis) også afveg ikke signifikant ved log-lank test (p = 0,583). Når vi delte de tumorer i to grupper med eller uden strålebehandling før Cryoablation (n = 5 og n = 50, henholdsvis), har den lokale progressionsfri interval af de to gruppe ikke adskiller sig væsentligt ved log-lank test (p = 0,158). Den samlede overlevelse af to grupper (n = 2 og n = 22, henholdsvis) også adskilte sig ikke væsentligt ved log-lank test (p = 0,586).

Diskussion

Cryoablation er udført for hepatisk og for prostatakræft, og det har vist acceptable resultater; Men i de fleste tilfælde blev udført under generel eller epidural anæstesi. I vores kliniske undersøgelse blev alle procedurer udføres under lokalbedøvelse, som ligner betingelserne i undersøgelsen af ​​Wang et al. [14]. Vi har derfor retrospektivt vurderet gennemførlighed samt det lokale potentiale kontrol over Cryoablation for lunge metastase fra kolorektal cancer.

Med hensyn til de komplikationer forbundet med Cryoablation, hyppigheden af ​​pneumothorax observeret i vores undersøgelse var højere end frekvensen af pneumothorax rapporteret i en undersøgelse af Wang et al [14]. I vores undersøgelse, vi udførte brystet CT i alle de tilfælde en dag efter den procedure, for at tjekke for eksistensen af ​​pneumothorax. Dette kan være grunden til vi fundet betydeligt antal asymptomatisk pneumothorax. Resultaterne af vores undersøgelse var sammenlignelige med en rapport af perkutan radiofrekvens ablation af Yamagami T et al. [21], hvor Grade 2 pneumothorax forekom i 19 af 129 sessioner (14,7%), og indsættelse af en kiste rør var påkrævet i 5 sessioner (3,9%).

Der var nogle rapporter om radiofrekvens ablation for lungemetastaser fra kolorektal cancer [22], [23]. I disse rapporter, 1- og 3-års samlede overlevelse var 84-96%, 48-56%, henholdsvis og 1- og 3-års progressionsfri overlevelse var 72-90%, 56-79%, hhv. Disse procentsatser i disse studier svarede til vores resultat

Der er flere mulige årsager til den lokale progressionsfri interval forskel afhængig af tumorstørrelse:. (1) Eksistensen af ​​en fysisk begrænsning i ablation størrelse, når der kun 1 cryoproben anvendes. Vores eksperimenter i grise har vist, at en kryoablation probe kan fryse et område (kendt som en “isklump”) på ca. 2 cm i diameter [17], [18]. (2) Vi har stadig lidt information om størrelse og form af ablation område, når flere sonder anvendes samtidigt, selv om nogle eksperimentelle rapporter

in vivo

viste termiske kort over 2 sonder [24], og effekten af fryse tid [25]. (3) Patienter med større metastatiske lungelæsioner har en større sandsynlighed for andre metastatisk sygdom, herunder mikro-metastaser eller satellit læsioner [3], [26]. Forbedring af den lokale progressionsfri interval, sandsynligvis ved at øge antallet af kryosonder pr tumor, vil det være nødvendigt for fremtidige behandlinger.

En af de potentielle fordele ved kryoablation er, at kryoablation bevarer collagene arkitektur og forhindrer perforeringen og /eller ødelæggelse af de bruskspidserne ringe af de bronchiale træet [27]. Begrænsede data er tilgængelige om virkningerne på større luftveje Cryoablation og thermoablation. Men case rapporter i litteraturen giver indtryk af, at radiofrekvens ablation er mere tilbøjelige til at resultere i større utætheder, som kan udvikle sig til bronchopleurale fistler [28]. Moorjani et al rapporterede, at cryoanalgesia på -50 ° C i 1 minut på den interkostale nerver ikke beskadige neurale strukturer. Dette tillod genvækst af nerven gennem perineurial kanalen [29]. Dette kan være grunden interkostale nerver ‘smerte hos de fleste patienter i vores undersøgelse var genindvindingsværdi, selv om de fleste patienter med torakotomi lider uoprettelig smerte. Disse funktioner foreslår også sin overlegenhed over varme-baserede ablation af lungetumorer, især i nærheden af ​​store skibe, tracheobronchial region eller andre mediastinum strukturer, selv om det er blevet rapporteret at forårsage “cryoshock fænomen” ved nedsat Cryoablation [30], [31] , [32] og til at forårsage renal parenkymalt fraktur i renal Cryoablation [33].

Den foreliggende undersøgelse er en tidlig oplevelse, med et lille antal patienter Derfor bør udføres ekstrapolering af resultaterne til klinisk praksis med forsigtighed . Yderligere forstyrrende virkninger af behandlinger modtaget før Cryoablation kan ikke udelukkes. Udover den vigtigste begrænsning af denne rapport er manglen på langsigtede opfølgende data. Derfor var det ikke en endelig undersøgelse enten til at vurdere virkningerne af Cryoablation på patientens overlevelse, effektiviteten af ​​Cryoablation i behandlingen af ​​nydiagnosticerede lunge metastase fra coloncancer, eller for, om Cryoablation var lige så effektivt som operation for lungetumorer.

Som konklusion, perkutan Cryoablation kan have en nyttig rolle i forvaltningen af ​​kolorektale pulmonale metastaser mindre end 15 mm i diameter, når kirurgisk resektion er ikke en mulighed. For at realisere potentialet i denne terapeutiske modalitet til større læsioner, vil være behov for yderligere forskning i kinetikken for varmeoverførsel under frysning af pulmonale tumorer.