PLoS ONE: prognostiske værdi af Ja-associeret protein 1 (YAP1) i forskellige kræftformer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Ja-associeret protein 1 (YAP1) er en effektor af Hippo pathway, hvilket er kritisk for regulering organstørrelse, celleproliferation og tumorvækst i pattedyr. Mange tidligere undersøgelser har udforsket forholdet mellem YAP1 og forskellige former for kræft. Imidlertid blev disse undersøgelser begrænset af den lille prøver størrelse og resultaterne var inkonsekvent blandt dem. Derfor blev en meta-analyse udført for at vurdere sammenhængen mellem YAP1 og maligniteter.

Metoder

En systematisk litteratursøgning blev foretaget til støtteberettigede undersøgelser i PubMed, Corchane Bibliotek, Web of Knowledge, EMBASE og CBM disc databaser fra starten den 1. august

st 2014. Efter heterogenitet analyse, poolet harzad forhold (

HR

) med 95% konfidensinterval (95%

CI

) ved hjælp af både faste og tilfældige effekt modeller blev anslået i STATA 10.0. Meta regressionsanalyse, undergruppe analyse og følsomhedsanalyse blev udført for at undersøge de potentielle kilder til heterogenitet og vurdere robustheden af ​​resultatet. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved Egger test og tragt plot.

Resultater

I alt 21 unikke genstande 2009-2014, bestående af 2983 patienter, blev analyseret i meta-analysen. Foreningen af ​​YAP1 udtryk og den samlede overlevelsestid (OS) blev evalueret i 20 undersøgelser, herunder 2067 patienter. Positiv YAP1 viste dårligere OS (HR = 1,826; 95% CI = 1,465-2,275;

s

0,002). Til evaluering sygdomsfri overlevelse tid (DFS), blev analyseret 10 studier med 1139 patienter. Positiv YAP1 angivet værre DFS (HR = 2,114; 95% CI = 1,406-3,179;

s

0,001). Undergruppe analyse viste, at både positive nukleare YAP1 (HR = 1,390, 95% CI: 0,810-2,400,

s

= 0,729) og opregulering samlede YAP1 (HR = 2,237, 95% CI: 1,548-3,232,

s

0,001) havde dårligere OS for patienter med maligne sygdomme. Tilsvarende både positive nukleare YAP1 (HR = 3,733, 95% CI: 1,469-9,483,

s

= 0,001) og opregulering samlede YAP1 (HR = 1,481, 95% CI: 1,163-1,886,

s

= 0,554) viste værre DFS. Patienterne med urogenitale system kræft havde den dårligste OS (HR = 2,133, 95% CI: 1,549-2,937,

s

= 0,020). Patienterne med fordøjelsessystem kræft havde den mest væsentlig indvirkning på DFS (HR = 1,879, 95% CI: 1,537-2,297,

s

0,001).

Konklusion

Både samlet og nuklear YAP1 overekspression er intimt forbundet med negativ OS og DFS i talrige kræftformer, hvilket tyder på, at YAP1 kan virke som et potentielt terapeutiske mål for disse maligne sygdomme i fremtiden

Henvisning:. Sun Z, Xu R, Li X, Ren W, Ou C, Wang Q, et al. (2015) prognostiske værdi af Ja-associeret protein 1 (YAP1) i forskellige kræftformer: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (8): e0135119. doi: 10,1371 /journal.pone.0135119

Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

Modtaget: Marts 12, 2015; Accepteret: 19 Juli 2015; Udgivet: 11 August, 2015

Copyright: © 2015 Sun et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:. Dette arbejde blev støttet af midler fra National High Technology Research and Development Program Kina (2012AA02A206), National Natural Science Foundation of China (91.229.122, 81.071.644 ), grundlæggende forskningsmidler til de centrale universiteterne i Central South University (2014zzts067), Videnskabelig Forskning Innovation Fund af Xinjiang Medical University (XJC201267) og Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur autonome Region (2015211C136). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hippo vej er en vigtig signalvej kontrollerende organ størrelse og regulering celleproliferation og apoptose, og dysfunktion af denne vej ofte bidrager til udvikling og tumorigenese [1, 2]. YAP1 er en downstream mål af Hippo vej og spiller en rolle som en transskription co-aktivator [3]. Begrænsning af YAP1 transkriptionel aktivitet er den vigtigste mekanisme for vækst og tumor suppression af Hippo pathway. Rolle YAP1 i udviklingen af ​​kræft stadig kontroversiel. Mange tidligere undersøgelser har rapporteret forhøjede YAP1 proteinniveauer i forskellige former for kræft, såsom colorektal cancer (CRC), gastrisk cancer, human hepatocellulær carcinom (HCC) etc. YAP1 er ofte blevet beskrevet som et onkogen, som normalt fører til en dårlig prognose . Wang [4] fandt, at YAP udtryk var tæt forbundet med pTNM scene, nodal status, tumor status og cyklin D1 overekspression i CRC hhv. Derudover blev YAP ekspression også relateret med kort samlet overlevelse (OS). Xia [5] viste, at YAP ekspression blev forbundet med dårlig ovariecancer patientoverlevelse og høj YAP ekspressionsniveau var positivt korreleret med TEAD4 genekspression.

mellemtiden fremførte nogle forskellige forskere, at YAP1 også kunne anses for en tumor suppressor gen i nogle maligniteter [6,7], som generelt er til gavn cancer prognose. Barry [8] viste, at fuldstændig tab af YAP kunne forudsagde værre patient overlevelse og var forbundet med høj kvalitet, stadie IV sygdom, sammenlignet til Yap positive grupper. Han sagde YAP kunne handle for at begrænse Wnt signalering uafhængigt.

Det er således nødvendigt at afklare forholdet mellem YAP1 og maligniteter. I den foreliggende undersøgelse, ved hjælp af de støtteberettigede relevante litteratur, blev den første meta-analyse udført for at opnå en præcis vurdering af YAP1 prognostisk værdi i forskellige kræftformer.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi

Gennemgangen protokollen for denne undersøgelse blev ikke forudregistreres. Elektroniske søgninger ved hjælp PubMed, Corchane Bibliotek, Web of Knowledge med engelsk sprog, EMBASE og CBM disk med kinesisk sprog blev brugt til at identificere undersøgelser om YAP1 positivt udtryk i patienter med carcinomer udgivet fra starten til 1. august 2014. De følgende nøgleord “kræft” “carcinom”, “neoplasme”, “tumor, malignitet”, “flodhest”, “yap1”, “ja-associeret protein”, “overlevelse” og “prognostiske” (variabelt kombineret), blev anvendt i at søge databaserne er anført ovenfor . Referencer fra alle valgte artikler blev også søgt efter yderligere støtteberettigede studier. (Søg Strategi for PubMed blev vist i S1 tabel). For de rapporter om den samme prøve, vi omfattede studier med mere information til meta-analyse. Med hensyn til undersøgelser uden tilstrækkelige data, vi sendte e-mails til de tilsvarende forfattere for anmodning

Undersøgelse inklusion /eksklusion Kriterier

Undersøgelser inkluderet i denne metaanalyse blev defineret som: (a) offentliggjorde undersøgelser med fuldtekst at måle YAP1 positivt udtryk i patienter med enhver form for karcinom ved immunhistokemi eller andre mulige metoder; (B) endepunkter var OS og sygdomsfri overlevelse (DFS) eller indeholdt overlevelseskurver; (C) de undersøgelser rapporteret en hazard ratio (HR) anslår med 95% konfidensintervaller (CI) eller HR med 95% CI kunne estimeres tilstrækkeligt; (D) den seneste eller den mest komplette rapporter blev inkluderet, hvis samme forfatter rapporterede resultater fra samme befolkning; (E) søgning var begrænset til humane studier på engelsk og kinesisk

Der blev udelukket baseret på følgende kriterier:. (A) oversigtsartikler, laboratorie artikler eller breve, (b) undersøgelser givet nogen oplysninger om overlevelse resultater eller overlevelseskurver; (C) undersøgelser fra en forfatter og undersøgelserne bragt ind i de gentagne prøver fra de samme patienter.

Dataudtræk

Der blev valgt af to forfattere (Sun og Zhang) uafhængigt baseret på inddragelse ovennævnte kriterier. Eventuelle afvigelser blev bedømmes af diskussion at nå til enighed om alle de elementer. Data blev indsamlet fra hver offentliggørelse på første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, alder af patienter, tumortype, tumor kvalitet, TNM stadie, histologisk differentiering, farvning placering, HR estimering (hvis begge univariate og multivariate analyser blev udført , HR blev udvundet fra multivariate analyser).

Statistisk analyse

HR og 95% CI blev brugt til at kombinere så den effektive værdi. Hvis HR og 95% CI ikke blev rapporteret i artiklerne, vi beregnede HRs og deres 95% CIs ved at bruge data fra observerede dødsfald /kræft gentagelser [9]. Hvis der kun Kaplan-Meier kurver var til rådighed, blev data udtrukket fra Kaplan-Meier kurver læses af Engauge Digitizer-version 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) baseret på Tierney beskrevet tidligere [10]. De samlede HRs blev undersøgt under anvendelse af Z-test. Heterogenitet blandt undersøgelser blev målt ved Q-statistik test og I-square statistik test [11,12]. Faste effekter poolede HRs blev estimeret ved hjælp af Mantel-Haenszel metode, hvis

s

0,05, og DerSimonian og Laird metode metode blev anvendt til at estimere tilfældige effekter, hvis

s

0,05 [13, 14]. Undergruppe analyse blev stratificeret efter ethinicity, YAP1 farvning placering og systemer, at karcinom tilhører. Vi gennemførte også følsomhedsanalyse for at vurdere indflydelsen af ​​en enkelt undersøgelse af den samlede effekt estimat ved at udelukke en undersøgelse af gangen. Potentiel publikationsbias blev vurderet ved Begg s tragt plot og Egger s lineær regression. Meta analyser blev udført ved hjælp af Stata 10.0 (Stata Corp, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse egenskaber og metaanalyse database

I alt 229 potentielt relevante publikationer blev hentet efter de indledende databasesøgninger, og 21 observationsstudier mødte kriterier den foruddefinerede inklusion omfattende 2983 patienter til endelig analyse. En flowdiagram for udvælgelsen studieprocessen er præsenteret i figur 1. De vigtigste karakteristika for de 21 støtteberettigede studier blev rapporteret i tabel 1 og 2. Undersøgelserne blev gennemført i 5 lande (Kina, Japan, Korea, Frankrig og USA) og offentliggjort fra 2009 til 2014. cancer typer af patienterne inkluderet esophageal pladecellecarcinom, gastrisk carcinom, ovariecarcinom, cervical adenocarcinoma carcinom, coloncarcinom, hepatocellulært carcinom, blærecarcinom, lungecarcinom, brystcancer og endometriel carcinom. Samlet set blev 20 studier udført på sammenhængen mellem YAP1 positivt udtryk og OS [4,5,8,15-31], og 10 undersøgelser af DFS [17-19,21,24,25,29-36]. For OS, blev YAP1 positivt udtryk opdaget af nuklear farvning i 10 undersøgelser [5,8,15,18,19,21,23,24,26,31], ved nukleare og cytoplasmatisk farvning (samlet YAP1 udtryk) i 11 undersøgelser [ ,,,0],4,16,17,20,22,25,27-30,32]. For DFS blev YAP1 positivt udtryk opdaget af nuklear farvning i 7 studier [17-19,21,24,31,32], ved nukleare og cytoplasmatisk farvning i 3 undersøgelser [25,29,30].

Bemærk: nr .: Antal patienter til kunne overleve analyse; T: Dybde af invasion; N: lymfeknudemetastase; M: fjernmetastaser, G: Histologisk differentiering, godt differentieret (G1), moderat differentierede (G2), dårligt differentieret (G3), udifferentieret (G4);

metodologiske kvalitet af Studies

Undersøgelse kvalitet blev vurderet af to forfattere (Sun og Xu) uafhængigt bruger kvalitetsvurdering skala Newcastle-Ottawa (NOS). De snesevis af de inkluderede undersøgelser fra 6 til 7 (med et gennemsnit på 6.19). S2 Tabel opsummerer kvalitet snesevis af hvert enkelt forsøg.

Kvantitativ syntese

Samlet analyse.

I alt var der 20 undersøgelser, herunder 2067 patienter for at vurdere forholdet mellem YAP1 udtryk og OS [4,5,8,15-31]. Heterogenitet blev fundet mellem studier (Q = 44,00, jeg

2 = 54,50% og

s

= 0,002). Derfor blev en tilfældig effekt anvendte model til beregning af en samlet HR og dens 95% CI. Meta-analyse viste, at positive YAP1 ekspression blev forbundet med dårlig OS (HR = 1,826; 95% CI = 1,465-2,275;

s

0,001). For undersøgelser evaluerer DFS blev 10 studier med 1139 patienter inkluderet. Pooled HR være 2,114 (95% CI 1,406-3,179,

s

0,001) blev opnået fra den tilfældige effekt model (Q = 30,97, jeg

2 = 70,90% og

p

0,001), hvilket tyder på, at positive YAP1 udtryk betydeligt forudsagt værre DFS. Af ovenstående analyse, YAP1 positivt udtryk viste sig at være en betydelig prognostisk biomarkør til OS og DFS (

s

0,001), (tabel 3, figur 2 og 3)

Bemærk.:

P

en for Z-test,

P

b for

x

2-baserede Q test, N: antallet af undersøgelser omfatter, heterogenitet test: Q, df, Pb, I2 og 95% CI for I2

de HRs enkelte studier er vist som firkanter, med størrelsen proportional med vægten af ​​hver undersøgelse i det samlede skøn. ; 95% CIs vises som vandrette linjer. De samlede HRs og deres 95% CIs vises som en stiplet lodret linie og en diamant, hhv.

HRs enkelte studier er vist som firkanter, med størrelsen proportional med vægten af ​​hver undersøgelse i det samlede skøn; 95% CIs vises som vandrette linjer. De samlede HRs og deres 95% CIs er vist som en stiplet lodret linie og en diamant, hhv.

Meta regressionsanalyse.

I betragtning af at en betydelig heterogenitet eksisterede i vores samlede analyse, meta-regression blev udført for at udforske de potentielle faktorer, der er ansvarlige for heterogenitet. For OS analyse, resultaterne viste, at offentliggørelse år (

s

= 0,870, I2 = 55,36%), etnicitet af objekterne (p = 0,834, I2 = 55,24%), HR estimering metode (

s

= 0,578, I2 = 54,94%), farvning beliggenhed YAP-1 (

s

= 0,139, I2 = 50,17%) og kvaliteten undersøgelse (

s

= 0,724, I2 = 55,32%) kunne kun tegner mindre heterogenitet i vores studie med behandlingen af ​​både Q-statistik test, og jeg-square statistik test. For DFS-analyse, offentliggørelse år (

s

= 0,483, I2 = 71,63%), HR estimationsmetode (

s

= 0,253, I2 = 71,75%) og kvaliteten undersøgelse (

s

= 0,463, I2 = 72,28%) kunne forklares morderate heterogenitet, mens etnicitet af objekterne (

s

= 0,099, I2 = 60,79%) og farvning placeringen af ​​YAP-1 (

s

= 0,060, kan I2 = 59,40%) være de vigtigste faktorer bidrog til heterogenitet.

undergruppe analyse

undergruppe-analyser blev udført af alle fire mulige faktorer (farvning placering, etnicitet af genstande, tumor-systemer og kvaliteten undersøgelsen) efter lagdeling af undersøgelser i fire undergrupper med behandlingen af ​​kliniske charateristics. For undersøgelser til vurdering OS, undergruppe analyse ved farvning placering viste, at YAP1 positivt udtryk var signifikant relateret til dårlig OS til både nukleare farvning (HR: 1,474, 95% CI: 1,203-1,807,

s

= 0,729 uden heterogenitet) og nuklear kombinerer med cytoplasmatisk farvning (HR: 2,237, 95% CI: 1,548-3,232,

s

0,001) hos patienter med kræft. Når grupperet efter ethinicity, den poolede HR af asiater og caucasions var 1,773 (95% CI: 1,525-2,061,

s

= 0,002 med mindre heterogenitet) og 1,647 (95% CI: 1,217-2,228,

s

= 0,092), hhv. Når stratificering af forskellige systemer, at karcinom tilhører, heterogenitet stadig eksisterede, patienter med karcinomer tilhører urogenitale system havde den dårligste OS (HR = 2,133, 95% CI: 1,549-2,937,

s

= 0,020), sammenlignet med fordøjelsessystem (HR = 1,673, 95% CI: 1,427-1,961,

s

= 0,005) og andre (lunge- og brystkræft) (HR = 1,675, 95% CI: 1,097-2,558,

s

= 0,505). I studie kvalitet undergruppe, blev den intime relation mellem YAP1 positivt udtryk og dårlig OS observeret i både lave NOS score undersøgelser (HR: 1,734, 95% CI: 1,493-2,014,

s

= 0,006) og high NOS score undersøgelser (HR: 1,804, 95% CI: 1,324-2,458,

s

= 0,017)., har betydelig heterogenitet (tabel 3 og S1 fig)

af de undersøgelser, rapporterer den prognostiske værdi af positiv YAP1 udtryk for DFS, når stratificering ved farvning placering, både positivt samlet (nuklear og cytoplasmatisk) YAP1 udtryk (HR: 3,733, 95% CI: 1,469-9,483,

s

= 0,001) og positiv nukleare YAP1 udtryk (HR: 1,481, 95% CI: 1,163-1,886,

s

= 0,554 uden heterogenitet) angivet værre kræft DFS. At være grupperet efter ethinicity, asiatiske patienter (HR = 1,718, 95% CI: 1,405-2,101,

s

= 0,005) og ikke-asiatiske patienter (HR = 5,255, 95% CI: 2,745 til 10,061,

s

= 0.490 uden heterogenitet) begge viste statistisk signifikante resultater. Når grupperet efter forskellige karcinom systemer, patienter med karcinom i fordøjelsessystem haft betydelige konsekvenser for DFS (HR = 1,879, 95% CI: 1,537-2,297,

s

0,001), men ikke for urogenitale system karcinom patienter (HR = 2,728, 95% CI: 0.790-9.418,

s

= 0,112 uden heterogenitet). Undergruppe analyse af undersøgelsen kvalitet foreslået, at det tætte forhold mellem YAP1 positivt udtryk og dårlig OS blev afsløret i både lave NOS score undersøgelser (HR: 1,764, 95% CI: 1,407-2,211,

s

0,001) og høje NOS score undersøgelser (HR: 2,288, 95% CI: 1.586-23.301,

s

= 0,003). (Tabel 3 og S2 Fig).

Følsomhedsanalyser

Analyse af følsomhed blev udført for at evaluere robustheden af ​​association mellem YAP1 positivt udtryk og overlevelse udfald (OS og DFS). Statistisk heterogenitet og den poolede HR blev analyseret ved at udelukke en undersøgelse på hver gang. Resultaterne viste, at ingen enkelt undersøgelse ændret sig væsentligt de puljede timer af vores meta-analyse for både OS og DFS, hvilket indikerer, at resultaterne var stabile (figur 4 og 5).

Offentliggørelse skævhed

Begg s funnel plots og Egger test blev udført for at eksamen publikationsbias af undersøgelser af sammendrag af OS og DFS. Formen af ​​tragten parceller var symmetrisk som viste, at der ikke var nogen publikationsbias. Derudover resultaterne af Egger test (

P

= 0,958 til OS

s

= 0,455 for DFS) forudsat statistisk dokumentation for tragt plot symmetri, også tyder på, at der ikke publikationsbias blev fundet for den positive YAP1 udtryk på OS og DFS (fig 6 og 7).

den lodrette linje i tragten plot angiver resuméet tilfældige effekter estimat, mens de skrå linjer angiver de forventede intervaller for en given 95% sikkerhedsgrænser standard fejl, forudsat ingen heterogenitet mellem studier. Hver undersøgelse er repræsenteret ved en cirkel.

Den lodrette linje i tragten plot angiver resuméet tilfældige effekter estimat, mens de skrå linjer angiver de forventede intervaller for en given standard fejl 95% sikkerhedsgrænser, under forudsætning af ingen heterogenitet mellem studier. Hver undersøgelse er repræsenteret ved en cirkel.

Diskussion

Hippo signalering er en evolutionært bevaret vej, der styrer orgel størrelse ved at regulere celleproliferation, apoptose, epitelial-mesenkymale overgang, stamceller self fornyelse og krydstale med andre veje, såsom TGF-β /SMAD [33], epidermal vækstfaktor receptor signalering [34, 35], pindsvineoverføringsvejen [36], PI3K /mTOR [37], Wnt /β-catenin [38 ] og Notch vej [39]. YAP1, lokalisering i 11q22, er en kritisk komponent i kontrollerer størrelsen Hippo signalvejen. YAP1 er en velkarakteriseret nedstrøms transkriptionelle co-aktivator af Hippo sti, der interagerer med forskellige transkriptionsfaktorer og modulerer deres transkriptionelle aktiviteter i cellekerner. Når Hippo pathway aktiveres i pattedyr, er YAP1 phosphoryleres med stor tumor suppressor 1/2 på Serine127 webstedet via hæmme deres lokalisering i nucleus [40-42]. Denne proces fører til inaktivering af YAP1.

YAP1 kan påvirke flere signalveje at fremme Hippo vej til at spille roller. I de senere år har masser af undersøgelser blevet udført for at undersøge, hvordan YAP1 virkninger, især på tumorigenese, tumor udvikling og cancer prognose. YAP1 er blevet rapporteret at have flere onkogene egenskaber i nogle maligniteter, herunder forankringsuafhængig vækst, epithelial-mesenchymal overgang, og resistens over for apoptose [43,44]. De YAP1 tegn Ovenstående gavne væksten af ​​tumorceller og er dårlige for prognosen i mange maligniteter. I mellemtiden har YAP1 nogensinde blevet defineret som en tumorsuppressor, som inducerer apoptose i respons på DNA beskadigelse i samarbejde med p73 og promyelocytisk leukæmi [6,45,46] i et par cancere. I nogle undersøgelser af samme type af cancere gennem anden mekanisme blev forskellige vinkler konklusioner erhvervet.

YAP1 blev fundet forhøjet i mange cancere, såsom gastrisk cancer [17,19,47], ovariecancer [5, 16,32], esophageal pladecellecarcinom [23,31], cervical carcinoma [21], urotelial carcinom i blæren [20], ikke-småcellet lungecancer [28] et al. Den prognostiske indikator rolle YAP1 udtryk hos patienter med forskellige kræftformer er blevet analyseret i de tidligere undersøgelser. Den foreliggende undersøgelse, en meta-analyse, herunder 2067 patienter til OS og 1139 patienter til DFS fra 21 studier, udforskede den prognostiske rolle YAP1 udtryk hos patienter med maligne sygdomme. Der var mellem-studie heterogenitet i begge OS studier (I2 = 54,5%) og DFS studier (I2 = 70,9%). Efter meta regressionsanalyse og undergruppe analyse, undersøgelser med forskellige systemer karcinom tilhørte udstillet indlysende heterogenitet i OS analysegruppe. I mellemtiden kunne heterogenitet fra studier af Inequal kvalitet testes i både OS og DFS gruppe. Den mulige årsag til denne heterogenitet kan skyldes mangfoldigheden af ​​patienternes karakteristika i baseline og kvaliteten af ​​undersøgelser, at forskellige undersøgelser foretaget. Selvom vi har erkendt nogle af heterogeniteten i vores undersøgelse, betydelig heterogenitet forblev til stede, hvilket indikerer, at der ikke kunne tegnede alle kilder til heterogenitet for. Ved at betragte dette, vi anvendte tilfældig effekt model til at minimere effekten. Vores resultat understøttes, at den positive YAP1 udtryk kunne indikere både dårlig OS og fattige DFS hos patienter med karcinomer. I de undergrupper, afhængigt farvning placering, forskellige ethinicities, kræft systemer og kvaliteten studiet, vores resultater viste, at den positive YAP1 udtryk statistisk var signifikant associeret med de fattige prognostiske udfald. Nogle forskere sagde, at opregulering YAP kunne forbedre cellulær proliferation [48]. Xenograft-mus transplanteret med en YAP overudtrykker brystcancercellelinje forbedret tumordannelse og vækst [49]. I de senere år er flere mekanismer blevet fundet i dybere undersøgelser. Nuclear YAP1 kan binde ErbB4, TEAD og RUNX2 [50-56] inducerer celleproliferation, oncogeneic transformation, og epitel-tomesenchymal overgang (EMT) et al, som fører til dårlig kræft prognose.

Nogle begrænsninger vores metaanalyse bør overvejes i fortolkning af resultaterne. For det første mangler den oprindelige data af de gennemgåede studier begrænsede magt vores undersøgelse. Brug Engauge Digitizer at udtrække overlevelsesdata fra Kaplan-Meier kurver indeholdt nogle potentielle bias, som syntes at være mindre pålidelige end at få HR direkte fra offentliggjorte statistikker. For det andet blev vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis mere detaljerede individuelle data var til rådighed, som giver mulighed for et korrigerede skøn af andre faktorer såsom alder og andre faktorer. Mangler oplysninger til dataanalyse kan forårsage alvorlige confounding bias. Endelig, selv om i alt 21 studier blev inkluderet, kan det samlede antal prøver på 2067 patienter til OS og 1139 patienter til DFS ikke være nok. Disse begrænsede prøver kan resultere i en relativ høj risiko for bias i denne meta-analyse. På trods af disse begrænsninger, vores metaanalyse havde også nogle fordele. Til at begynde med, de betydelige antal sager og kontroller blev samlet fra forskellige undersøgelser, som i væsentlig grad øget den statistiske styrke af analysen. Hvad mere er, at kvaliteten af ​​undersøgelser, der indgår i aktuelle metaanalyse var tilfredsstillende og mødte vores kriterium integration. Desuden så langt vores undersøgelse var den første meta-analyse, der har forsøgt at vurdere den prognostiske rolle YAP1 udtryk hos patienter med forskellige maligne sygdomme.

Sammenfattende vores meta-analyse viser, at den positive YAP1 udtryk kan statistisk bidrage til dårlig OS og DFS hos patienter med carcinom. Der er dog behov for større undersøgelser med anvendelse af standardiserede upartiske metoder, indskrive kvantitative YAP1 udtryk målinger, med mere detaljerede individuelle data.

Støtte Information

S1 Fig. Undergruppe-analyser på forholdet mellem YAP1 udtryk og samlet overlevelse (OS)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135119.s001

(ZIP)

S2 Fig. Undergruppe-analyser på forholdet mellem YAP1 udtryk og sygdomsfri overlevelse (DFS)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135119.s002

(ZIP)

S1 tabel. Søg Strategi for PubMed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135119.s003

(DOCX)

S2 Table. Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (kohortestudier)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135119.s004

(DOCX)

Tak

Vi takker alle patienterne og kliniske investigatorer, der var involveret i de udvalgte i denne metaanalyse undersøgelser.