PLoS ONE: forarbejdede og uforarbejdede rødt kød og risiko for kolorektal cancer: Analyse af Tumor Placering og ændring af Time

Abstrakt

Selv om sammenhængen mellem rødt kød forbrug og kolorektal cancer (CRC) er veletableret, foreningen tværs underordnede websteder i tyktarm og endetarm er fortsat usikker, ligesom tidspunktet for forbrug i forhold til udvikling af kræft. Da disse forhold er nøglen til at forstå patogenesen af ​​CRC, blev de undersøgt i to store grupper med gentagne kosten foranstaltninger over tid, Nurses ‘Health Study (n = 87,108 kvinder, 1980-2010) og Health Professionals Follow-up Study (n = 47,389 mænd, 1986-2010). Cox proportionel risiko regressions modeller genereret hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervaller (CIS), som blev poolede random-effects meta-analyse. I kombinerede kohorter, der var 2.731 CRC sager (1151 proksimale colon, 816 distal kolon, og 589 endetarm). I poolede analyser, blev behandlet rødt kød positivt forbundet med CRC risiko (per 1 portion /dag stigning: HR = 1,15, 95% CI: 1,01-1,32;

P

for trend 0,03) og især med distal tyktarmskræft (per 1 portion /dag stigning, HR = 1,36; 95% CI: 1,09-1,69;

P

for trend 0,006). Seneste forbrug af forarbejdet kød (inden for de seneste 4 år) var ikke forbundet med distal cancer. Uforarbejdede rødt kød var omvendt forbundet med risiko for distal tyktarmskræft og en svag ikke-signifikant positiv sammenhæng mellem uforarbejdede rødt kød og proksimal cancer blev observeret (per 1 portion /dag stigning: distal HR = 0,75; 95% CI: 0,68-0,82;

P

for trend 0,001; proksimale HR = 1,14, 95% CI: 0,92-1,40;

P

for trend 0,22). Således i disse to store grupper af amerikanske sundhedspersonale, forarbejdet kød indtag var positivt associeret med risiko for CRC, især distal cancer, med lidt dokumentation for, at højere indtag af uforarbejdet rødt kød væsentligt forøget risiko for CRC. Fremtidige undersøgelser, især dem med tilstrækkelig stikprøvestørrelse til at vurdere foreninger af underordnede websteder på tværs af tyktarmen er nødvendige for at bekræfte disse resultater og belyse potentielt distinkte mekanismer bag sammenhængen mellem forarbejdet kød og undertyper af uforarbejdet rødt kød med CRC.

Henvisning : Bernstein AM, Song M, Zhang X, Pan A, Wang M, Fuchs CS, et al. (2015) forarbejdede og uforarbejdede rødt kød og risiko for kolorektal cancer: Analyse af Tumor Placering og ændring af Time. PLoS ONE 10 (8): e0135959. doi: 10,1371 /journal.pone.0135959

Redaktør: Chung-Jung Chiu, Tufts University, UNITED STATES

Modtaget: Februar 27, 2015; Accepteret: 28 Juli 2015; Udgivet: 25 August, 2015

Copyright: © 2015 Bernstein et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Data er fra Nurses ‘Health Study og Health Professionals Follow-up Study, hvis forfatterne kan kontaktes på [email protected]. Procedurerne for at opnå adgang er beskrevet på https://www.channing.harvard.edu/nhs/?page_id=471

Finansiering:. Denne forskning blev finansieret af de følgende føderale tilskud: P01 CA87969, UM1 CA167552, P01 CA 55075, P01 CA055075, UM1 CA167552, UM1 CA186107, og P01 CA87969. Desuden finansiering kom fra Entertainment Industry Foundation nationale Kolorektal Cancer Research Alliance (NCCRA). Dette arbejde blev også støttet af en UICC American Cancer Society Begyndelsen Investigator Fellowship (Dr. Ngoan Le), finansieret af American Cancer Society. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Som kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform i verden efter lunge- og brystkræft, og den fjerde mest almindelige årsag til kræft død efter lunge, mave, og leverkræft, identificere strategier til at reducere forekomsten er altoverskyggende [1]. Rød og forarbejdet kød forbrug har været forbundet med en øget risiko for CRC i mange observationsstudier og dermed reducere eller eliminere, deres indtag kan forhindre CRC udvikling [2-5]. Men virkningen af ​​disse kød på CRC risiko kan afhænge af tiden i ens liv, når kødet er forbrugt [6-9], og kødforbruget kan påvirke udviklingen af ​​kræft forskelligt på tværs af de tre regioner i colorectum (proksimale colon, distal colon eller rektum ) [10-15]. Til dato, dog beviser på forholdet mellem rødt kød og CRC risiko ved subsite placering og tidspunkt for indtagelse har været begrænset. Forståelse den tidsmæssige relation mellem kødforbrug og CRC udvikling og kødforbrug i forhold til udvikling af kræft i CRC regioner er nøglen til at forstå CRC patogenese.

Vi har tidligere rapporteret, at i to store grupper af amerikanske mænd og kvinder, indtagelse af rødt kød, og især, at fra oksekød, lammekød og svinekød som en hovedret, samt af forarbejdet kød, var positivt associeret med risiko for tyktarmskræft, men ikke af endetarmskræft [14, 16-18]. For bedre at forstå sammenhængen mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt kød og CRC risiko ved tumor subsite placering og tidspunkt for rødt kød indtag, vi vendte tilbage til vores to prospektive kohorter af amerikanske mænd og kvinder.

Materialer og metoder

studiepopulationer

Nurses ‘Health Study (NHS) begyndte i 1976, da 121,700 amerikanske kvindelige registreret sygeplejersker i alderen 30-55 givet oplysninger om deres sygehistorie og livsstil. De Health Professionals Follow-up Study (HFPS) ​​begyndte i 1986, da 51,529 amerikanske mandlige tandlæger, farmaceuter, optometrister, osteopater, fodterapeuter, og dyrlæger i alderen 40-75 år, forudsat oplysninger om deres sygehistorie og livsstil. Hvert andet år har opfølgende spørgeskemaer sendt til at opdatere begge kohorter ‘information. I 1980 blev en valideret 61-item mad-frekvens spørgeskema (FFQ) medfølger til at vurdere indtagelsen af ​​bestemte fødevarer i NHS. Udvidet FFQs opdateret kostindtagelse i 1984 og hvert fjerde år mellem 1986 og 2010. I 1986 blev en lignende valideret 131-post FFQ anvendes i HPFS og administreres hver fire år mellem 1990 og 2010. Som i vores tidligere analyser, vi udelukkede deltagere med store tomme elementer på baseline FFQ (≥10 af de 61 FFQ poster i 1980 for kvinder eller ≥70 på 131-elementet FFQ for mænd) eller implausibly lav eller høj energiindtag ( 600 eller 3500 kcal /dag for kvinder og 800 eller 4200 kcal /dag for mænd), og dem med tidligere diagnosticeret kræft (bortset fra ikke-melanom hudkræft) eller colitis ulcerosa [16]. De endelige baseline populationer (i 1980 for NHS og 1986 for HPFS) bestod af 87,108 kvinder og 47,389 mænd.

Konstatering af Diet

For at beregne indtag af uforarbejdet og forarbejdet rødt kød, et almindeligt anvendt enhed eller del størrelse for hver fødevarer blev angivet på FFQ og deltageren blev spurgt, hvordan ofte i gennemsnit i det foregående år, han eller hun havde indtaget dette beløb. Svarene varierede fra “aldrig” til “mere end seks gange om dagen.” Næringsstoffer indtag blev beregnet ved at gange frekvensen med den ernæringsmæssige sammensætning i en standard del størrelse af, at fødevarer og derefter summen af ​​indtag af næringsstoffer fra alle fødevarer. Maden sammensætning database blev oprettet primært fra U.S.D.A. kilder [19]. For uforarbejdede rødt kødforbruget, den FFQ omfattede spørgsmål om “oksekød eller lam som hovedret,” “svinekød som hovedret,” “hamburger” og “oksekød, svinekød, eller lam som en sandwich eller blandet fad.” For forarbejdet rødt kød, der var spørgsmål om “bacon”, “oksekød eller svinekød hotdogs”, “salami, bologna, eller andre forarbejdede kød sandwich,” og “andre forarbejdede rødt kød såsom pølser, kielbasa osv” Den reproducerbarhed og gyldighed de FFQs i måling fødeindtagelse er tidligere blevet beskrevet [20-22].

Konstatering af Cancer

for begge kohorter, hver sendt spørgeskema spurgt, om en deltager blev diagnosticeret med CRC eller enhver anden sygdom inden for de sidste to år. Når en deltager rapporterede en diagnose af CRC, kontaktede vi deltagerne om tilladelse til at gennemgå medicinske journaler. Undersøgelse læger revideret de medicinske journaler til at bekræfte en CRC diagnose og bestemme histologisk type, anatomiske placering, og kræft scene. Kolorektal cancer blev klassificeret i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision [ICD-9] [23, 24]. Proksimale kræftformer omfattede dem, der fandt sted i coecum, colon ascendens, og tværgående tyktarm (ICD-9-koder 153,0, 153,1, 153,4, 153,6, 153,7), mens distale kræftformer var dem, der findes i nedstigende og sigmoid kolon (ICD-9-koder 153,2 og 153,3). Rectosigmoid kræftformer blev grupperet med rektal kræft (ICD-9-koder 154,0 eller 154,1). Vi brugte oplysninger fra næste-pårørende, statslige vitale statistik optegnelser, National Død Index, og postvæsenet at identificere dødsfald i kohorter [25]. blev bestemt Dødsårsag efter gennemgang af dødsattester og medicinske journaler.

Dataanalyse

Hver deltager har bidraget person,-tid på opfølgning fra datoen for returnering af baseline spørgeskema til dato af CRC diagnose, død, tab at følge op, eller slutningen af ​​analyse opfølgning (juni 1, 2010 for NHS 31. januar, 2010 for HPFS), alt efter hvad der kom først. Vi brugte Cox proportionel risiko regressionsmodeller til at beregne hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervaller (CIS) for associationen mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt kød og risiko for CRC og dets underordnede websteder. For at styre så fint som muligt for confounding efter alder, kalendertid, og en mulig interaktion mellem disse to tidsskalaer, vi stratificeret modeller fællesskab af alder (i måneder) og 2-års spørgeskema cyklus.

Vi grupperet uforarbejdede og forarbejdet rødt kød indtag i kategorier af portioner /dag. Kontinuerlige målinger af rødt kød indtag genereret

P

-for-trend på tværs af kategorier, og blev brugt til at estimere HRs og 95%-initiativer for en 1-servering-per-dag stigning i indtag. Vi undersøgte potentielle ikke-lineære relationer med begrænsede kubiske splines og

P

for ikke-linearitet blev undersøgt af en sandsynlighed kvotientkriteriet sammenligne modellen med den lineære udtryk til modellen med de lineære og kubisk spline vilkår [26 ]. Ingen af ​​de

P

værdier for ikke-linearitet nåede statistisk signifikans.

I multivariable modeller, vi justeret for potentielle kosten og ikke-kosten confoundere, herunder body mass index, pakke-års rygning før 30 år, førstegradsslægtninge med en historie af CRC, historie endoskopi, menopausal status (i kvinder), nuværende aspirin eller non-steroide anti-inflammatorisk lægemiddel (NSAID) bruge, alkoholindtagelse, folat, calcium, vitamin D, og energiindtag, og motion. Nærmere oplysninger om kovariater findes i fodnoterne til resultater tabeller. I følsomhedsanalyser, vi gensidigt korrigeret for uforarbejdede og forarbejdede rødt kød og derefter, separat, for andre former for kød (fisk og fjerkræ), Alternative Spis Sundt Index (AHEI) score [27], Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) score [ ,,,0],28], frugt og grønt, kolesterol, mættet fedt, og animalsk protein indtag. Vi har også evalueret for effekt ændring af de vigtigste resultater af BMI (≤ 25 eller 25 kg /m

2), fysisk aktivitet ( eller ≥ 17 MET-timer /uge i NHS eller eller ≥ 35 MET -hrs /uge i HPFS), familie historie CRC (ja /nej), eller rygevaner (aldrig /aldrig).

for at vurdere mulig modifikation af tid af sammenhængen mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt indtag og kød risiko for CRC blev følgende modeller konstrueret. Den kumulative gennemsnitlige indtag model, meget udbredt i tidligere undersøgelser for at minimere konsekvenserne af tilfældige fejl i rapportering af kostindtag og bedst afspejler langsigtede vaner, blev betragtet som den primære model [29]

Model 1.: Samlet gennemsnit.

i denne model, uforarbejdet og forarbejdet rødt kød repræsenterer den kumulative gennemsnitlige indtag siden 1980 (NHS) eller 1986 (HPFS), beregnet som middelværdien af ​​uforarbejdet eller forarbejdet rødt kød fra alle tilgængelige FFQs indtil begyndelsen af ​​hver opfølgning interval

model 2: Simple opdatering (0-4 år forsinkelse)

i denne model, kød indtag repræsenterer den mest nylig rapporteret indtag;.. det er, indtaget berettede om den seneste FFQ før hver opfølgning interval

Model 3:.. Baseline kun

I denne model, kød indtagelse stammer direkte fra 1980 ( NHS) og 1986 (HPFS) spørgeskemaer

modeller 4-6:.. Latency analyser

I disse modeller, vi undersøgte sammenhænge mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt kød indtag og CRC forekomst på forskellige latenstider efter vurdering kosten ved at associere uforarbejdet og forarbejdet rødt kød med CRC events 4-8, 8-12 og 12-16 år efter indberettede indtag. For eksempel i 8-12 år haltet analyse, vi vurderet forholdet mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt kød indtag i 1986 med risiko for CRC mellem 1994 og 1998. Hvis en deltager havde manglede kosten oplysninger for en bestemt FFQ cyklus, han eller hun blev udelukket fra analysen.

Vi poolede resultater fra NHS og HPFS og genererede summariske skøn hjælp tilfældige-effects modeller [30]. For at vurdere heterogenitet af sammenhængen mellem rødt kød og kræft subsite for hver kohorte, vi brugte Cox proportional årsag-specifikke farer regressionsmodeller med en overlapning metode til konkurrerende risici oplysninger [31]. For de poolede analyser, testede vi, om en risikofaktor havde en statistisk forskellige regressionskoefficient for forskellige tumor subsites anvendelse af en 3-graders-of-freedom X

2 test baseret på kontrasten statistik (én grad for hver CRC subsite) [ ,,,0],32]. Alle rapporterede

P

værdier er 2-sidet med. 0,05 betragtet som statistisk signifikant

Etik Statement

Undersøgelsen blev godkendt af udvalget om brugen af ​​personmotiver i Forskning på Brigham og kvinders Hospital og Institutional Review Board of Harvard TH Chan School of Public Health, både i Boston. Afslutning og returnering af spørgeskemaet blev anset for at indebære informeret samtykke.

Resultater

Deltager Egenskaber

Vi dokumenteret 1.735 CRC’er (809 proksimal tyktarm, 514 distal colon, og 373 rektal kræft) i kvinder under 2,439,732 person-års opfølgning i NHS og 996 CRC’er (342 proksimale colon, 303 distal colon, og 216 rektal kræft) hos mænd i løbet 1,013,022 person-års opfølgning i HPFS. Karakteristik af undersøgelsens deltagere, gennemsnit efter andelen af ​​personrelaterede tid i hver kategori af indtag, er vist i tabel 1. Mænd og kvinder med højere rødt kødforbruget tendens til at have en højere BMI, lavere fysisk aktivitet, højere indtag af alkohol, og lavere indtag af fisk, folat, calcium og D-vitamin i forhold til deltagere med lavere rødt kød indtag.

Resultater for Risiko for kolorektal cancer og dets underordnede websteder blandt mænd og kvinder kombineret

Pooled viste aldersjusterede resultater en beskeden signifikant positiv sammenhæng mellem forarbejdet rødt kød og CRC og en svag positiv sammenhæng for uforarbejdede rødt kød og CRC (tabel 2). Efter multivariable justering, blev behandlet rødt kød forening svækket (kumulativ gennemsnit HR for 1-servering-per-dag (HR), 95% konfidensinterval (CI): 1,15, 1,01 til 1,32), og at der for uforarbejdede rødt kød blev null ( kumulative gennemsnit HR for 1-servering-per-dag: 0,99, 0,87-1,13).

(Herfra

,

HRs og 95%-initiativer for rapporteres intervaller på 1 servering pr-dag for kumulativ gennemsnitlige indtag medmindre andet er angivet

.

)

Når risikoestimater blev samlet for hver underordnet websted, i aldersjusterede modeller højere forbrug af uforarbejdet rødt kød var forbundet med en højere risiko for proksimal tyktarmskræft (HR, 95% CI: 1,25, 1,06 til 1,47) men foreningen blev svækket og blev ikke-signifikant efter multivariable justering (HR, 95% CI: 1,14, 0,92 til 1,40) (tabel 3). Uforarbejdede rødt kød var ikke forbundet med distal tyktarmskræft i aldersjusterede modeller, men efter multivariable justering blev observeret en signifikant omvendt sammenhæng med distal colon cancer (HR, 95% CI: 0,75, 0,68 til 0,82;

P

for heterogenitet (proximale vs. distal) = 0,06). Højere forarbejdet rødt kød indtag var signifikant forbundet med højere risiko for distal tyktarmskræft i både alders-justeres og multivariable-justeret modeller (multivariable HR, 95% CI: 1,36, 1,09 til 1,69), men ikke med proksimale tyktarmskræft (multivariable HR, 95% CI: 0,99, 0,79 til 1,24;

P

for heterogenitet proksimalt vs. distal = 0,07). Foreninger mellem kumulativt opdateret uforarbejdede og forarbejdede rødt kød og risiko for endetarmskræft var positive i aldersjusterede modeller, men blev svækket efter multivariable justering og nåede ikke statistisk signifikans [multivariable HR pr 1 portion /dag for uforarbejdede rødt kød: 1,14 (95% CI: 0,86, 1,51) med

P

for trend 0,09; for forarbejdet rødt kød: 1,18 (0,89, 1,57) med

P

for trend 0,25]. Vi fandt ikke beviser for, at observerede foreninger for uforarbejdede eller forarbejdede rødt kød afveg mellem kolon og rektal kræft (alle

P

for heterogenitet for colon vs. endetarmen ≥ 0,30 i NHS og ≥ 0,74 i HPFS).

Vurdering af potentiale Time ændring

Vi har ikke observere beviser for konsekvent eller meningsfuld effekt modifikation af tid mellem uforarbejdede rødt indtag og risikoen for CRC kød, eller cancer i den proksimale colon, distal colon, eller rectum (tabel 2 og 3). Vores resultater tyder dog en højere risiko for distal tyktarmskræft efter en forsinkelse på mindst 4-8 år fra tidspunktet for forbruget af forarbejdet rødt kød (0-4 år lag: 1,09, 95% CI: 0,86-1,38; 4- 8 år lag: 1,31, 95% CI: 1,12-1,54; 8-12 år lag: 1,43, 95% CI: 1,20-1,70; 12-16 år lag: 1,42, 95% CI: 1,16-1,74). Desuden observerede vi statistisk signifikante positive sammenhænge mellem uforarbejdede og forarbejdede rødt kød og endetarmskræft efter en 4-8 års forsinkelse: multivariable HR for uforarbejdet kød med 4-8 års forsinkelse: 1,29 (95% CI: 1,08, 1,53) med

P

for trend: 0,005; multivariable HR for forarbejdet kød med 4-8 års forsinkelse: 1,25 (95% CI: 1,03, 1,53) med

P

for trend: 0,03)

Sex-Specific Analyser

Analyser foretaget blandt mænd og kvinder hver for sig, og før pooling præsenteres i tabeller i S1, S2, S3 og S4 filer. Foreninger mellem forarbejdede og uforarbejdede rødt kød og risiko for CRC, proksimal tyktarm, distal colon, og rektal kræft stort set ens i retning og størrelse til dem, der observeres i pooled analyser med få undtagelser. For den kumulative gennemsnitlige indtag af forarbejdet rødt kød og distal tyktarmskræft, HR var 1,37 (95% CI, 1,02-1,85, med

P

for trend på 0,04) hos kvinder og 1,35 (95% CI, 0,98 -1,85, med

P

for trend på 0,07) hos mænd.

Skøn af Gram intervaller

for at sammenligne vores resultater med tidligere undersøgelser og redegøre for variation i portionsstørrelse på tværs forskellige typer af rødt kød (f.eks en servering af en hotdog versus den af ​​bacon), undersøgte vi CRC og subsite foreninger per 50g /dag tilvækst for forarbejdet rødt kød og 100 g og 120 g /dag for uforarbejdede rødt kød [5]. Resultaterne svarede til dem observeret for pr-servering-dages intervaller (tabel i S5 File).

Følsomhed Analyser

Resultater forblev stort set uændret for CRC risiko efter særskilt justering for andre former for kød (fisk og fjerkræ), til alternative Healthy Eating Index (AHEI) score, dietary Approaches Stop Hypertension (DASH) score, kolesterol, mættet fedt, og animalsk protein indtag, samt efter gensidig justering for uforarbejdede eller forarbejdede rødt kød (data ikke vist ). Den hazard ratio af distal tyktarmskræft er forbundet med en servering /dag tilvækst i forarbejdet rødt kød indtag var 1,35 (95% CI, 1,09-1,68, P for trend = 0,007) efter justering for frugt og grønt indtag. Blandt mænd, efter justering for animalsk protein, HR for distal tyktarmskræft for kumulativ gennemsnitlige indtag af uforarbejdet rødt kød var 0,79 (95% CI: 0,53-1,18) per 1 portion pr dag tilvækst, og efter justering for vegetabilsk protein på HR var 0,72 (95% CI: 0,49-1,07). Blandt kvinder, efter justering for animalsk protein, HR af distale tyktarmskræft for kumulativ gennemsnitlige indtag af uforarbejdet rødt kød var 0,73 (0,50-1,04) per 1 portion pr dag tilvækst, og efter justering for vegetabilsk protein HR var 0,80 ( 95% CI: 0,56-1,12). I poolede analyser, efter justering for totalt protein, HR var 0,74 (95% CI: 0,57-0,96).

I yderligere følsomhedsanalyser, var der ingen signifikant forskel i vores vigtigste resultater efter herunder fjerkræ hotdogs i det forarbejdede kød kategori eller efter udelukke rygere ved baseline. Med justering for forarbejdet rødt kød, fisk og fjerkræ, HR for en 1 portion pr dag stigning af uforarbejdet rødt kød var 1,13 (95% CI: 0,91-1,40) for proksimal tyktarmskræft og 0,72 (95% CI: 0,56 -0,92) til distal tyktarmskræft. For forarbejdet rødt kød, den højtstående repræsentant for proksimale tyktarmskræft var 0,94 (95% CI: 0,75-1,19) og for distal tyktarmskræft, det var 1,43 (95% CI: 1,15-1,78).

For at undersøge, om ændringer i spørgsmål efter NHS 1980 FFQ kan have påvirket sammenhængen mellem forarbejdet rødt kød indtag og distal kræftrisiko, vi foretog en analyse ved at starte opfølgning i NHS i 1986. Resultaterne var stort set uændret: et højt indtag af forarbejdet rødt kød var forbundet med en øget risiko for distal tyktarmskræft (HR: 1,41; 95% CI: 0,98-2,02 pr 1 portion /dag tilvækst, med

P

for trend = 0,06)

Vurdering af. Potentielle Confounding og effektmodifikation

for at vurdere hvilken kovariat (r) tegnede de fleste af de observerede forskelle mellem aldersbetingede justeret og multivariable skøn (tabel 2 og 3), vi konstrueret en “base model” med samlede kalorieindtag og standard ikke-kosten risikofaktorer for CRC (alder, familie historie CRC, endoskopi, pack-års rygning inden 30 alder, BMI, fysisk aktivitet, og aspirin /NSAID brug) og derefter separat tilføjet en kosten kovariat ad gangen til model. Hos kvinder, calcium indtag, og hos mænd, fiber, folat og calcium indtag tegnede de fleste af de observerede ændringer i risikoestimater mellem uforarbejdede rødt kød og distale tyktarmskræft. I begge kohorter blev positive associationer mellem forarbejdet rødt kød og distale tyktarmskræft svækket, men forblev forholdsvis stabil efter justering for kosten kovariater.

Hos mænd, fysisk aktivitet og familiens historie syntes at ændre sammenhængen mellem uforarbejdede rødt kød og proksimal tyktarmskræft: blandt mænd med lav fysisk aktivitet, HR pr 1-servering-per dag stigning var 1,41 (95% CI: 0,98-2,03) og for dem med høj aktivitet var 0,78 (95 CI: 0,45-1,38), med en

P

for interaktion på 0,06. Blandt mænd med en familie historie af CRC HR pr 1-servering-per dag var stigningen 1,76 (95% CI: 1,09-2,84) og for dem uden en familie historie var 1,00 (95 CI: 0,68-1,46), med en

P

for interaktion på 0,04. Blandt kvinder, familie historie syntes også at ændre foreninger, men kun for distal tyktarmskræft. Blandt kvinder med en familie historie af CRC, HR pr 1-servering-per dag stigning i uforarbejdet rødt kød var 1,12 (95 CI: 0,66-1,89) og for dem uden en familie historie, det var 0,63 (95 CI: 0.44- 0,91), med en

P

for interaktion på 0,05. For alle andre stratificerede analyser,

P

til interaktion ≥ 0,06. Især var der nogle tilfælde med en positiv familiehistorie (92 proksimale tyktarmskræft hos mænd og 112 distale tyktarmskræft hos kvinder).

Diskussion

I disse to store kohorter af mænd og kvinder med gentagne målinger af kostindtag og over to årtiers opfølgning, fandt vi en positiv sammenhæng mellem forarbejdet rødt kød indtag og distal tyktarmskræft og en omvendt sammenhæng mellem uforarbejdede rødt kød indtag og distal tyktarmskræft. Der var en svag, statistisk ikke-signifikant, positiv sammenhæng mellem uforarbejdede rødt kød og risiko for proksimal tyktarmskræft. Seneste kød indtag behandles inden for de seneste fire år var ikke forbundet med risiko for distal tyktarmskræft.

Sammen disse resultater bygger på en stor mængde forskning om forholdet mellem røde og forarbejdede kød indtag og CRC risiko. World Cancer Research Fund /American Institute for Cancer Research (WCRF /AICR) erklærede i 2007, var der overbevisende beviser, der forbinder høje røde og forarbejdet kødforbrug med en øget risiko for CRC [33] og de efterfølgende systematiske reviews og metaanalyser, som inkluderede studier offentliggjort efter WCRF /AICR rapport, forudsat yderligere dokumentation for en positiv sammenhæng [5, 34]. I undersøgelser, der har undersøgt uforarbejdede (friske) rødt og forarbejdet kød hver for sig, associationer mellem forarbejdet kød og CRC var generelt stærkere (mindst to gange) og mere ensartet på tværs af undersøgelser [2, 3, 5, 35, 36]. For eksempel, selv om 2007 WCRF /AICR og 2011 Løbende opdatering Project begge konkluderede, at beviserne for rød og forarbejdet kød og CRC er overbevisende, i rapporten 2007, 100 g /dag af rødt kød indtag øget risiko for CRC med 29%, mens der i rapporten for 2011, der estimerer faldet til 17%. Observerede skøn for forarbejdet kød, på den anden side, var nogenlunde stabilt (per 50g /dag stigning: 21% i 2007 og 18% i 2011). [33, 37]

Tidligere undersøgelser case-kontrol undersøgte foreninger mellem rødt og forarbejdet kød og CRC ved subsite, men for det meste, med fokus på tyktarmen versus rektal kræft, og førte til forskellige resultater (gennemgået af Norat

et al

i 2001 og 2002 [4, 36]) . I en nylig stor populationsbaseret case-kontrol undersøgelse af Miller

et al

., Blev ingen signifikante associationer identificeret mellem uforarbejdede rødt kød og CRC, uanset tumor sted [38]. I denne undersøgelse, højere forarbejdet kød indtag var specifikt og signifikant associeret med en øget risiko for proksimal tyktarmskræft.

Kun et begrænset antal prospektive studier har set på sammenhængen mellem rødt og forarbejdet kød og udvikling af CRC ved subsite tværs tyktarmen (dvs. proksimal vs. distal colon). En meta-analyse af tre kohorter af Larsson

et al

offentliggøres et år forud for WCRF /AICR rapport observeret, at foreninger for rødt kød tendens til at være stærkere for rektal kræft, mens forarbejdede kødprodukter foreninger var stærkere for distale kræftformer [2]. I overensstemmelse med metaanalysen af ​​Larsson

et al

., En meta-analyse udført af Chan

et al

. [5], som indarbejdet prospektive studier ikke indgår i WCRF /AICR rapport 2007 konstateret, at positive associationer til forarbejdet kød var stærkere for distal end proksimale kræftformer, selvom testen for heterogenitet ikke var statistisk signifikant og resultater var baseret på kun to kohortestudier [ ,,,0],11, 13]; det ikke også omfatter to store årgange, den europæiske efterforskningskendelse i Kræft og Ernæring (EPIC) kohorte og NIH-AARP kost og Health Study (NIH-AARP) [10, 12]. I EPIC studiet, foreninger for forarbejdet kød syntes at være stærkere for distal colon end proksimale tyktarmskræft [12], mens der i NIH-AARP undersøgelse, har positive associationer ikke afvige med kolon subsite men synes at være stærkere for rektal kræft [ ,,,0],10]. I en opdateret analyse fra det multietniske Kohorte, udgivet omkring et år efter, at meta-analyse af Chan

et al

. [5], rødt og forarbejdet kød indtag var ikke forbundet med risiko for CRC eller nogen af ​​de tre CRC underordnede websteder [39].

Et andet nyligt prospektiv undersøgelse gennemføres inden den norske Kvinder Cancer kohorte undersøgelse viste, at højere forarbejdet kød indtag, men ikke uforarbejdede rødt kød, var forbundet med højere risiko for CRC i alle tre underordnede websteder [40].

på trods af årtiers forskning, klare mekanismer bag sammenhængen mellem rødt kød og CRC fortsat ukendt. Den proximale colon, distal colon og rektum skyldes forskellige embryoniske væv, tjener forskellige biologiske funktioner, og er udsat for fækalt materiale for forskellige varigheder af tid [41]. Carcinogenese på tværs af regionerne i tyktarm og endetarm kan således stamme fra forskellige molekylære veje. Proksimale tyktarmskræft er mere tilbøjelige end rektal og distale colon tumorer at have mikrosatellit ustabilitet, en CpG ø methylator fænotype, og

KRAS

mutationer, mens rektal og distale colon tumorer er mere tilbøjelige end proksimale kolon tumorer at have

TP53 og APC

mutationer [42]. Derudover kan carcinogenese i forskellige regioner i tyktarmen og rektum også påvirkes forskelligt af udsættelse for forarbejdede og uforarbejdede kød. Forarbejdet kød indeholder tilsætningsstoffer, såsom nitrat og nitrit, som er forstadier til

N

-nitroso forbindelser (NOC), der kan fungere som alkylerende stoffer og generere DNA-skader, såsom G A overgange [43-47]. Hæm, men ikke ikke-hæm, jern, i rødt kød kan inducere endogen produktion af NOCs, som kan i det mindste delvis bidrager til de observerede positive associationer mellem total rødt kød og uforarbejdede rødt kød og CRC [48, 49]. Interessant data antyder, at associationer mellem rødt kød og CRC også kan variere fra undertype af rødt kød undersøgt. For eksempel i en nylig meta-analyse blev højere indtag af oksekød forbundet med højere risiko for colon, men ikke rektal, kræft og højere indtag af lam var forbundet med højere risiko for CRC; på den anden side, svinekød, som indeholder en lavere mængde hæm jern end oksekød eller lam, ikke var forbundet med risiko for CRC [50]. Men i denne undersøgelse moderat til høj undersøgelse heterogenitet blev bemærket med svinekød indsugnings- og summariske skøn var baseret på et begrænset antal studier (oksekød: 5 undersøgelser svinekød: 5 studier, lam: 2 undersøgelser). Derfor er der behov for flere undersøgelser for at bekræfte disse resultater. Både uforarbejdede og forarbejdede rødt kød kogt godt udført ved høje temperaturer er også en kilde til kød mutagener, såsom heterocycliske aminer (HCA), som vides carcinogener i dyremodeller [10]. Resultaterne fra NIH-AARP undersøgelse viste, at NOCs og HCAs kan forskelligt risikoen for kræft indvirkning på tværs af colorectum [10]. Selv om sådanne mekanismer kan hjælpe med at forklare vores fund af en positiv sammenhæng mellem forarbejdet rødt kød indtag og distal tyktarmskræft, humane undersøgelser vedrørende indtagelse af nitrat, nitrit, NOCs og HCA og risiko for CRC har været inkonsekvent, og fremtidige data begrænses [10 , 39, 51-53].

Vi observerede, at højere indtag uforarbejdede rødt kød var forbundet med en lavere risiko for distal tyktarmskræft, men at foreninger først blev observeret efter justering for calcium, folat, og fiber indtagelse. Disse resultater er i modstrid med dem, rapporteret af NIH-AARP og EPIC undersøgelser og den svenske Mammografi Kohorte studie [10-12]; Forfatterne påtage sig det fulde ansvar for analyser og fortolkning af disse data.