PLoS ONE: adoptiv immunterapi af cytokininduceret Killer Cell Therapy i behandling af ikke-småcellet lungekræft

Abstrakt

Sigt

Formålet med denne undersøgelse var at systemisk evaluere den terapeutiske effekt af cytokin-induceret dræberceller (CIK) celler til behandling af ikke-småcellet lungekræft.

Materialer og metoder

En edb søgning af randomiserede kontrollerede forsøg for CIK celle-baseret behandling blev udført. Den samlede overlevelse, klinisk responsrate blev immunologiske vurdering og bivirkninger vurderes.

Resultater

Samlet set 17 randomiserede, kontrollerede forsøg ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med i alt 1172 patienter blev indbefattet i den foreliggende analyse. Vores undersøgelse viste, at CIK celleterapi væsentligt forbedret den objektive responsrate og samlet overlevelse sammenlignet med den ikke-CIK celle-behandlede gruppe. Efter CIK kombineret terapi, observerede vi væsentligt forøget procenter af CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+ CD56

+ og NK-celler, mens signifikant fald blev noteret i procentdelen af ​​CD8

+ og regulatoriske T-celle (Treg) undergrupper. En betydelig stigning i Ag-Nors blev observeret i CIK-behandlede patientgruppe (

s

= 0,00001), mens carcinoembryonisk antigen (CEA) var mere tilbøjelige til at blive reduceret til et normalt niveau efter CIK behandling (

s

= 0,0008). Af de mulige større bivirkninger blev kun forekomsten af ​​feber i CIK-gruppen signifikant højere sammenlignet med den gruppe, der modtog kemoterapi alene.

Konklusion

CIK celle kombineret behandling viste signifikant overlegenhed i de samlede overlevelse, klinisk responsrate, og T-lymfocytter svarene og ikke udgør nogen tegn på store bivirkninger hos patienter med NSCLC

Henvisning:. Wang M, Cao JX, Pan JH, Liu YS, Xu BL, Li D, et al. (2014) adoptiv immunterapi af cytokininduceret Killer Cell Therapy i behandling af ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 9 (11): e112662. doi: 10,1371 /journal.pone.0112662

Redaktør: Nupur Gangopadhyay, University of Pittsburgh, USA

Modtaget: Maj 27, 2014; Accepteret: September 23, 2014; Udgivet: 20. november 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle avisens medforfattere gøre alle data ligger til grund for resultaterne er beskrevet i vores manuskript fuldt tilgængelige uden begrænsninger, og vi overholder PLoS politik. Alle data ligger til grund for resultaterne er beskrevet i vores manuskript kan findes og er frit tilgængelige for andre forskere i selve manuskriptet

Finansiering:. Denne forskning arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (Nej . 31171427 og 30971651 til Zheng-Xu Wang), Beijing Municipal Science Teknologi Projekt; Kliniske karakteristika og Application Research of Capital (nr Z121107001012136 til Zheng-Xu Wang) og postdoc Foundation of China (nr 20060400775 til Jun-Xia Cao). Zheng-Xu Wang har designet forskning; Jun-Xia Cao er en af ​​de mennesker, der udførte forskning og skrev papiret. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. Ifølge 2012 kinesiske kræft registrering årsrapporten, vil mere end 3 millioner nye tilfælde af lungekræft blive diagnosticeret hvert år, og de ca. 2,7 millioner dødsfald som følge af lungekræft vil tegne sig for 13% af allmortalities. Der er ingen tvivl om, at forekomsten og dødeligheden af ​​lungekræft er alt for udbredt [2]. Hos patienter med fremskreden lungesygdom, 1-årige overlevelsesrater er typisk 35%, og 2-årige overlevelsesrater blev vist at nærme 15% -20% i nyere undersøgelser [3]. I bedste fald 5-års samlede overlevelsesraten for lokaliseret kræft er 15,9%, og kun halvdelen af ​​patienterne extended fase har en 3,7% chance for at overleve 5 år [4]. De fleste NSCLC patienter har lokalt fremskreden eller metastatisk cancer på stadie IIIB-IV på tidspunktet for diagnosen, så kun palliativ behandlingsmuligheder. På baggrund af de eksisterende kliniske data, synes kemoterapi til at have begrænsede fordele og skuffet prognoser [5].

Den nye tilgang adoptiv celle immunterapi baseret på en ex vivo-ekspansion af autologe tumor-specifikke effektor celler før deres reinfusion i værten [6]. Da udviklingen af ​​denne immunterapi, har en række immunologiske effektorceller blevet anvendt til behandling af cancer og fjerne tilbageværende tumorceller efter kirurgi, såsom CIK-celler, lymfokin-aktiverede dræberceller (Laks), tumor-infiltrerende lymfocytter (TIL’er), naturlige dræberceller (NKS) og cytotoksiske T-lymfocyt-celler (CTL’er) [7], [8]. Blandt dem, Laks, som er en blanding af lymfokin-aktiverede CD3

+ T-lymfocytter og CD3

-CD56

+ CD16

+ NK celler, blev dyrket med rekombinant interleukin-2 (rIL-2 ) i 3 dage, og CTL’er blev isoleret fra en patients eget væv, herunder perifere mononukleære blodceller (PBMC’er), TIL’er, drænende lymfeknuder eller PBMC’er efter vaccination med bestrålede autologe tumorceller (ATC) [7], [8]. Efter adoptiv celle immunterapi gjort store fremskridt på grund af de bestræbelser flere generationer af forskere blev CIK celler fundet at besidde større proliferative og cytolytiske kapacitet end NK eller LAK celler. CIK-celler er MHC-ubegrænset cytotoksiske lymfocytter, der kan genereres in vitro fra PBMC’er og dyrket med tilsætning af IFN-γ, IL-2 og CD3-monoklonalt antistof (CD3mAb). Anti-tumor cytotoksisk aktivitet er repræsenteret ved overflademarkører for både T-celler (TCR-α /β, CD3) og NKT-celler (CD3

+ CD56

+) [9].

Den første klinisk undersøgelse med CIK celleterapi for kræftpatienter blev rapporteret i 1999 [10]. Kort tid efter, har et stigende antal kliniske forsøg foreslået, at CIK terapi udbytter særdeles overbevisende objektive kliniske reaktioner i flere solide carcinomer i forhold til andre immunologiske effektorer. En samlet analyse af 792 patienter med solide kræftsvulster viste, at behandling med CIK celler er forbundet med en betydelig forlængelse af den gennemsnitlige overlevelsestid og sygdomsbekæmpelse sats [11]. For nylig, både kinesiske kliniske forsøg med 563 patienter og internationale registrerede kliniske forsøg med 426 tilfælde af CIK celleterapi forudsat bevis for en bred klinisk anvendelse er baseret på en positiv evaluering af det immunologiske og kliniske respons [12], [13]. Nogle systematiske har analyseret CIK celleterapi og vist, at det er sikkert og effektivt til at behandle renalcellecarcinom, hepatocellulært carcinom, og tyktarmskræft [14] – [16]. Endvidere har CIK celleterapi blevet opfattet at have betydelige overlevelse fordele i et par NSCLC kliniske forsøg [17] – [22]. Disse undersøgelser viste, at immunterapi af kræft med CIK celler kan forbedre immunologiske og klinisk respons, fremme livskvalitet (QoL) af kræftpatienter, og forlænge deres liv spænder under visse betingelser. Men der er ingen systematisk gennemgang for at vurdere den terapeutiske effekt af CIK celleterapi kombineret med kemoterapi i NSCLC; derfor, vi udførte en systematisk metaanalyse af CIK celleterapi med randomiserede kontrollerede forsøg med NSCLC. Vores store CIK celle immunterapi kliniske forsøg systematisk analyseret den kliniske effektivitet og sikkerhed i betragtning af den samlede overlevelse, klinisk respons, immunologiske vurderinger og bivirkninger.

Metoder

Study design, søgestrategi og støtteberettigelse kriterier

de relevante studier blev identificeret ved at søge PubMed, Cochrane center-register over kontrollerede forsøg, Science Direct, Embase, og China National Viden infrastruktur for randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) i de seneste årtier. Søgestrategien omfattede søgeordene »ikke-småcellet lungekræft, ” adoptiv immunterapi,” og “cytokin-induceret dræberceller ‘adoptiv immunterapi arme uden adjuverende behandling hos patienter med NSCLC bortset fra dem, der havde undergået den samme kemoterapi sammenlignet med kontrolgrupperne . Derudover har vi manuelt søgte en hjemmeside for kliniske forsøg for igangværende forsøg. Vi søgte søgeord ‘ikke-småcellet lungekræft «og» cytokin-induceret dræberceller’ på hjemmesiden https://www.clinicaltrials.gov/. De registrerede kliniske forsøg med offentliggørelse citater vises nederst i Full Text View fanen en undersøgelse rekord, under Flere oplysninger på vej. Referencelister af tidligere publicerede forsøg og relevante oversigtsartikler blev undersøgt for andre støtteberettigede forsøg. Intet sprog begrænsning blev anvendt. Anmeldelse papirer og postgraduate teser blev også undersøgt for publicerede resultater. Desuden udførte vi manuelle søgninger i referencelister og konference proceedings af American Society of Clinical Oncology (ASCO) årlige møder og Den Europæiske Cancer Conference (ECCO). Vi ekskluderede abstracts, der aldrig blev efterfølgende udgivet som fuldgyldige papirer og undersøgelser af dyr og cellelinjer.

udvælgelseskriterier data

Dataudtræk blev uafhængigt udført af to korrekturlæsere (Min Wang og Jun-Xia Cao ) ved hjælp af en standardiseret tilgang. Uenighed blev bedømmes af en tredje korrekturlæser (Zheng-Xu Wang) efter at henvise tilbage til de oprindelige udgivelser. Udvælgelseskriterierne var som følger: (1) engelsksprogede undersøgelser af humane kliniske forsøg med patienter i alle faser af NSCLC indgik; (2) RCT med CIK cellebaseret immunterapi kombineret med kemoterapi versus kemoterapi alene til behandling af NSCLC blev inkluderet; (3) alle retssager, der er godkendt af den lokale etiske udvalg og i hvilke alle patienter underskrevet en undersøgelse-specifik samtykkeerklæring før studere posten blev medtaget; (4) casestudier, oversigtsartikler, og undersøgelser, hvori færre end 10 patienter blev ekskluderet; (5) ukontrolleret stofskiftesygdom, utilstrækkelig leverfunktion, nedsat nyrefunktion, neurologiske lidelser og andre smitsomme sygdomme blev udelukket fra undersøgelsen; og (6) blodprøver modtager en kemoterapi eller strålebehandling inden for en måned før behandlingen blev udelukket.

Den overordnede kvalitet af hver omfattede papir blev evalueret af Jadad skala [23]. Et par af de store kriterier blev ansat som grading ordning: (1) randomisering; (2) tildeling fortielse; (3) blinding; (4) tabte til opfølgning; (5) ITT (intention to treat); og (6) baseline. Vi brugte også en tragt plot til at evaluere publikationsbias.

Definition af effektmål

De primære kliniske effektmål i RCT for kræftbehandlinger ansat foranstaltningerne i median overlevelsestid (MST) og progressionsfri overlevelse (PFS). Tiden til progression (TTP), kan ikke overveje de patienter, der dør af andre årsager, men bruges ofte som svarer til PFS. De sekundære endepunkter var den kliniske responsrate, herunder objektive responsrate (ORR) og sygdomskontrolrate (DCR). ORR blev defineret som summen af ​​de partielle satser (PRS) og komplette respons (CRS), og DCR blev defineret som summen af ​​stabil sygdom (SD), PR og CR, ifølge Verdenssundhedsorganisationens kriterier. De bivirkninger og toksicitet blev gradueret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Dataene blev enten opnået direkte fra artiklerne eller beregnes ved hjælp af tegnede data i artikler med Photoshop og en software graf digitizer spejder.

Statistisk analyse

Analysen blev udført ved hjælp anmeldelse manager version 5.0 ( Nordic Cochran Center, København, Danmark). Heterogenitet blev vurderet til at bestemme, hvilken model bør anvendes. For at vurdere den statistiske heterogenitet mellem studierne blev Cochran Q-test udført under anvendelse af en foruddefineret betydning tærskel på 0,1. De behandlingseffekt reflekteres af odds ratio (OR), som blev opnået ved hjælp af en metode, rapporteret af Mantel og Haenszel. For at vurdere, om resultaterne af undersøgelserne var homogen, blev Cochran Q test. Vi har også beregnet den mængde I

2, som beskriver den procentvise variation på tværs af undersøgelser, der skyldes heterogenitet snarere end chance. Den ELLER blev opnået ved hjælp af en fast effekt model med nogen statistisk signifikant heterogenitet; ellers blev en random-effects model benyttes. P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle rapporterede P-værdier var tosidet.

Resultater

Valg af forsøgene

De data søgninger gav 167 referencer, 91 som blev anset berettiget til forskellige årsager ( 44 ikke-CIK immunterapi, 19 multipel kræft analyser, 18 anmeldelser og 10 dyremodeller). De resterende 76 artikler blev yderligere evalueret, og 59 forsøg blev udelukket på grund af sproget, manglen på en RCT, og utilstrækkelige data. De sidste 17 artikler blev inkluderet i metaanalyse med RCT af CIK-celle-baseret behandling til behandling af NSCLC (figur 1, se også checklisten S1).

Vurderingen af ​​17 kvalitet undersøgelser er sammenfattet i tabel 1. Vi anvendte også en tragt plot at evaluere publikationsbias. I vores analyse, har lidt samlet overlevelse, klinisk responsrate, og bivirkninger lav offentliggjort bias. Men immunologisk vurdering og T-celle undergrupper observeret en høj offentliggjort bias (figur 2), som viste, at node af den lodrette linje ikke opfylder den vandrette ene ved midtpunktet ved analyse med anmeldelse manager version 5.0.

Karakteristik af CIK-celle-baseret behandling

de karakteristiske træk ved de 17 forsøg er anført i tabel 2. Vores udvalgte 17 forsøg med i alt 1172 NSCLC patienter i stadie i-IV blev inkluderet i nærværende analyse, og 90% af dem indeholdt metastatisk eller lokalt fremskreden NSCLC. De tilmeldte aldre var mellem 28 og 82 år gamle, med en median alder på over 50.

I alle 17 forsøg, kontrol arm var kemoterapi eller Cyberknife alene, mens behandlingen arm var kemoterapi eller Cyberknife kombineret med CIK celleterapi. I hver undersøgelse blev alle patienterne i CIK gruppen behandlet identisk med dem i kemoterapi gruppe med hensyn til kemoterapi doser og cyklusser. I alle 17 forsøg med behandlingen arm, blev de fleste af de patienter, der behandles med CIK celler plus DC immunterapi kombineret med kemoterapi, selv om patienterne i fire af forsøgene blev injiceret med CIK celler kombineret med kemoterapi [6], [30], [38 ], [39]. De fleste af CIK anvendte grupper DC’er uden puls, dvs. blev DC’er kun induceres til at blive modne før co-kultur med CIK-celler. I 4 ud af 17 undersøgelser blev DC’er injiceret samtidig være pulseret med lungekræft antigener eller tumor lysat [17], [22], [33], [37]. Nogle af de nødvendige cytokiner blev leveret i en kultur af CIK, IL-2, IFN-γ, og CD3mAb i forskellige kulturmedier. Patienterne fik celle infusioner af 1 × 10

9 2 × 10

12 celler pr selvfølgelig, for det meste på en 10

9 størrelsesorden. De fleste af de behandlinger med gentagne CIK celle infusioner blev administreret i mindst 2 uger, og nogle af dem varede over 1 måned. Den injicerede rute for immunterapi var primært intravenøst ​​for CIK celler og via subkutan injektion for udviklingslandene (File S1 og File S2).

Survival

Patienterne i CIK-gruppen havde signifikant forlænget MST sammenlignet med dem i den ikke-CIK-gruppen (95% CI -7,45 til -0,66,

s

= 0,02) (tabel 3). Resultaterne af den samlede analyse viste, at CIK arm udvidet betydeligt samlet overlevelse i slutningen af ​​opfølgningen, sammenlignet med den ikke-CIK-gruppen (tabel 4). Tre undergrupper af patienter i CIK-celle-baseret behandling gruppe på 1-års overlevelse, 2-års overlevelse og 3-års overlevelse præsenteret betydelige overlevelse fordele sammenlignet med patienterne i den ikke-CIK gruppe (OR 0,64, 95% CI 0,46 -0,91,

s

= 0,01, OR 0,36, 95% CI 0,22-0,59,

s

0,0001, OR 0,37, 95% CI 0,20-0,70,

p

= 0,002, henholdsvis), der var i overensstemmelse med den samlede overlevelse (OR 0,50, 95% CI 0,39-0,64,

s

0,0001). Baseret på resultaterne af vores analyse, viste den kortsigtede overlevelse undergruppe en signifikant forskel på de 1-årige og 2-årige rester. Overlevelsen 1-år for de 282 patienter i CIK-gruppen var 56%, mens der blev fundet en lidt lavere 1-års overlevelsesraten for ikke-CIK-gruppen (45% af 278 patienter). En signifikant forskel blev også demonstreret i den 2-årige overlevelse gruppe, som var 43.22% for 236 patienter i CIK-gruppen og 27.47% af 233 patienter uden CIK celle behandling. De langsigtede overlevelse i CIK gruppen viste et mindre fald i forhold til den kortsigtede overlevelse; var imidlertid en betydelig forskel i de langsigtede overlevelse fundet i forhold til den ikke-CIK gruppe (

s

= 0,002).

Med hensyn til median PFS, CIK-gruppen gav ikke nogen væsentlig forbedring i forhold til de tilsvarende kontrolgrupper (95% CI -13,27 til 3,89,

s

= 0,28), mens medianen TTP klart forlængede median tid til sygdomsprogression i CIK gruppe (95% CI -2,70 til -0,47,

p

= 0,005) (tabel 3).

Svarprocent

CIK celle-baseret behandling gruppe viste positive resultater når det udsættes for både analyse af ORR (OR 0,58, 95% CI 0,44-0,78,

s

= 0,00003) og DCR (OR 0,41, 95% CI 0,29 til 0,58,

s

0,0001) sammenlignet med de tilsvarende kontrolgrupperne. Uden nogen signifikant heterogenitet, blev en fast effekt model, der anvendes i ORR og DCR analyser (tabel 4). Cochran Q test resulterede i en statistisk signifikant P-værdi, og den tilsvarende mængde for jeg

2 var 0% for begge grupper, hvilket indikerer, at der ikke var tegn på heterogenitet mellem de enkelte studier.

Immunologisk vurdering af T-celle undergrupper

Når der blev observeret heterogenitet i T-celle undergrupper, en random-effects model blev ansøgt om den overordnede og undergruppe analyse af T-celle immunologiske vurderinger (tabel 5). Resultaterne viste en væsentligt forøget forhold mellem CD3

+ (MD 8,21, 95% CI 5,79-10,64,

s

0.00001), CD4

+ (MD 5,59, 95% CI 4.10- 7,07,

s

0.00001), CD4

+ CD8

+ (MD 0,49, 95% CI ,37-,61,

s

0.00001), CD3

+ CD56

+ (MD 7,80, 95% CI 2,61-12,98,

s

= 0,003) og NK-celler (CD3

-CD16

+ CD56

+) (MD 6,21, 95% CI 2,25-10,17,

s

= 0,002), mens forholdet mellem CD3

+ CD8

+ (MD 2,55, 95% CI -2,46 til 7,56,

s

= 0,32), der genereres ingen statistisk forbedring efter CIK behandling. Desuden viste den samlede analyse et signifikant fald i andelen af ​​CD8

+ (MD -2,75, 95% CI -3,88 til -1,63,

s

0.00001) og Treg (CD4

+ CD25

+ CD127

-) (MD -1,26, 95% CI -1,94 til -0,58,

s

= 0,0003) undergrupper efter behandling med CIK-celle-baseret behandling

.

immunologisk vurdering af Ag-Nors og CEA udtryk

på grund af de begrænsede data præsenteret i de offentliggjorte papirer, kun nogle af de immunologiske vurderinger, f.eks Ag-Nors (argyrofil nucleolar arrangør regioner) og NSCLC tumormarkører, fx CEA, blev underkastet analyse. Heterogenitet blev observeret, og en random-effects model blev derfor anvendt til analyse af undergrupper og den samlede analyse. Analysen viste, at CIK gruppe væsentligt forbedret patienternes T-lymfocyt immune aktivitet, viser bedre Ag-Nors (MD -0,71, 95% CI -0,94 til -0,47,

s

= 0,00001) sammenlignet med den ikke -CIK terapi (tabel 6). CEA udtryk niveau i analysen var baseret på to studier [38], [39]. Plasma CEA blev markant nedsat i CIK gruppe sammenlignet med den ikke-CIK gruppe (MD 3,96, 95% CI 1,64-6,28,

s

= 0,0008) (tabel 6).

Toksicitet og bivirkninger

patienterne i CIK-gruppen observerede færre alvorlige bivirkninger fra kemoterapi, såsom færre tilfælde af grad III og IV leukopeni, gastrointestinale bivirkninger, anæmi og leverdysfunktion (figur 3). Uden betydelig heterogenitet blev en fast effekt model (Mantel-Haenszel-metoden), der anvendes til bivirkning analyse.

Nogle alvorlige bivirkninger blev observeret signifikant mindre hyppigt i CIK-gruppen. På grund af den manglende heterogenitet, blev den faste effekt anvendte model.

Efter CIK celle transfusion, de fleste af patienterne udviklede en let feber, mellem 37,5 og 39 grader, men de patienter kom inden for en få dage uden alvorlige bivirkninger. Fire typer af alvorlige kemoterapi bivirkninger kan medføre toksiske reaktioner i begge grupper af patienter. Den poolede analyse viste, at de negative virkninger af gastrointestinale bivirkninger (OR 1,77, 95% CI 1,20-2,59,

s

= 0,004) og anæmi (OR 2,80, 95% CI 1,37-5,73,

s

= 0,005) genererede en signifikant forskel, med færre episoder i CIK-gruppen. Leukopeni og leverdysfunktion blev observeret mindre hyppigt i de patienter, der fik CIK behandling, men ingen sæt data viste en signifikant forskel sammenlignet med den ikke-CIK gruppe (OR 1,59, 95% CI 0,93-2,72,

s

= 0,09, OR 1,11, 95% CI 0,60-2,06,

s

= 0,73)

diskussion

Immunterapi har nydt godt af en øget forståelse af tumor immunologi og genetik.. En række undersøgelser har bekræftet, at immunterapi er en sikker og realistisk mulighed for kræftpatienter behandling [12] – [16]. Derfor er konventionel behandling kombineret med adoptiv immunterapi celle associeret med en god prognose sammenlignet med kemoterapi alene [18]. Vores analyse er designet til at belyse effekten af ​​CIK celleterapi på at forbedre den terapeutiske virkning og sikker behandling af NSCLC-patienter er baseret på en række forskellige evalueringsmetoder indekser, herunder de kliniske overlevelse resultater, kliniske svarprocenter, immunfænotyper og bivirkninger.

i vores undersøgelse blev 17 forsøg udvalgt til analyse af kulturen i CIK-celler og behandlingsregimer. De fleste af forsøgene opsamlet 50-100 ml autologt perifert blod og skilte mononukleære celler til yderligere induktion. Nogle af de nødvendige cytokiner blev leveret til kulturerne af CIK-celler, såsom IL-2, IFN-γ, og CD3mAb, i 1640 eller serum-frit medium. Baseret på vores studie, de fleste af de behandlinger med gentagne infusioner af 1 × 10

9 2 × 10

12 CIK-celler blev administreret i mindst 2 uger på hver anden dag i mindst to behandlingscykler. de forskellige doser og cyklusser af CIK celle transfusioner, kan dog føre til forskellige resultater og immunreaktioner.

I den foreliggende undersøgelse, CIK celle-baseret behandling gruppe var forbundet med gunstige resultater baseret på en vurdering af både samlet overlevelse og kliniske respons (tabel 4). Den 1-års overlevelse (OR 0,64, 95% CI 0,46-0,91,

s

= 0,01), 2-års overlevelse (OR 0,36, 95% CI 0,22 til 0,59,

s

0,0001). Den MTTP og MST viste også signifikante forbedringer i CIK-gruppen (

s

= 0,005,

s

= 0,02). CIK-celler, som også er kendt som NKT-celler, udviser både cytotoksiske aktiviteter af T-lymfocytter og den restriktive tumor-dræbende aktivitet af ikke-MHC af NK-celler, blandt hvilke de vigtigste effektorer er CD3

+ CD56

+ -celler [7]. I alt 4 af 17 forsøg anvendes DC’er pulseret med lungekræft antigener eller tumor lysat, mens 9 forsøg anvendte modne DC’er samdyrket med CIK-celler (tabel 2). DC’er besidder antigenpræsenterende aktiviteter på den ekstracellulære overflade og er i stand til at aktivere proliferation af T-celler og CIK-celler. Derfor overvejer den dårlige immunogenicitet NSCLC, CIK infusion med en immunoadjuvans eller tumor-specifikke antigen pulserede DCs boostet de immunreaktioner [24]. Derfor CIK celle-baseret behandling selv handler gennem helt forskellige mekanismer til at bekæmpe kræftceller, kan føre til en forbedring af de kliniske objektivt respons baseret på en vurdering af traditionelle RECIST kriterier [40].

Den menneskelige immunrespons mod kræftceller er primært afhængig af cellulær immunitet. Tidligere undersøgelser har vist, at de numeriske forhold mellem T-lymfocytundergrupper i det perifere blod er uordnede i tumorpatienter [17]. I den foreliggende undersøgelse har vi observeret en væsentlig større procentdel af CD3

+ og CD4

+ (

s Restaurant 0,001), forholdet mellem CD4

+ CD8

+ og CD3

+ CD56

+ (

s

0,001) og NK-celler (

s

= 0,002), men et betydeligt fald i den procentdel af CD8

+ (

s

0,001) og treg (

s

= 0,0003) undergrupper efter DC-CIK behandling af meta-analyse. Mange undersøgelser har vist, at CIK-celler besidder stærk cytotoksicitet mod en række forskellige T-lymfocytpopulationer, blandt hvilke CD3

+ CD56

+ er primært ansvarlig for MHC ubegrænset antitumoraktivitet [8]. Desuden er antallet af CD4

+ og CD8

+ T-celler spiller en vigtig rolle i at påvirke de kliniske resultater i NSCLC. Aktiveringen af ​​CD4

+ T-celler bidrager til sekretion af immune regulatoriske cytokiner, inklusiv IL-2, IL-12, og IFN-γ, som igen fremmer en forøgelse af den cytolytiske CD8

+ T-cellereaktioner , hvorved der induceres tumorcelledød [25]. Aktiveringen af ​​CD4

+ T-celler øger også dræberaktiviteten af ​​NK-celler og den fagocytiske aktivitet af makrofager, som udløser en humoral immunrespons, der fører til antistofproduktion således CD4

+ og CD8

+ har en synergistisk forhold i immunresponser. Vores meta-analyse viste, at CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+ CD56

+ og NK-celler blev forøget efter DC-CIK behandling, derfor tyder forbedring af immunfunktionen efter immunterapi i NSCLC-patienter.

desuden bør det bemærkes, at CD8

+ T-celler blev ikke væsentligt forøget efter immunterapi, som også viste de varierede immunfænotyper forhold til resultaterne af andre T-celle vurderinger fra CIK behandling i forskellige faste karcinomer [11] – [13]. Naive CD4

+ T-lymfocytter undergår celledifferentiering i nærvær af antigen, co-stimulerende molekyler og cytokiner, og disse celler kan opdeles i flere større grupper: Th1, Th2 og Treg celler [26]. Th1 hjælper celler er de værtsimmunitetsmekanismer effektorer mod intracellulære bakterier og protozoer. Disse er udløst af IL-12, IL-2 og effektor cytokin IFN-γ. De vigtigste effektorceller af Th1 immunitet er makrofager, CD8 T-celler, IgG B-celler og CD4-T-celler. Th2 hjælperceller er værten immunitet effektorer mod flercellede indvoldsorm [26]. De vigtigste effektorceller er eosinofiler, basofiler og mastceller samt IgE B-celler og IL-4 /IL-5 CD4 T-celler [27]. T regulatoriske celler udtrykker foxp3 og producerer TGF-β og CD4

+ CD25

+ CD127

– T undergrupper til at undertrykke immunreaktioner mod Th1 og Th2. Desuden tumorceller udtrykker også høje niveauer af CD4

+ CD25

+ Treg celler, der hjælper direkte immunosuppressive cytokiner til tumor mikromiljø [28], så faldet i treg celle kan være nyttigt at fjerne immunosuppressive bevirke for NSCLC-patienter, og vores resultater viste også et lavere antal Treg celler. Højere andele af treg og prolifererende CD8

+ T-celler blev begge forbundet med dårlig overlevelse i maligniteter lungekræft [41], hvilket tyder på, at DC-CIK immunterapi kan spille en rolle i styrkelsen af ​​immunforsvaret funktion NSCLC patienter.

Immunterapi udøver sin virkning på det cellulære immunrespons og kræver tid for immune cytokiner at ændre tumorbyrden eller overlevelsestid. I vores nuværende undersøgelse, vi også vurderet T-lymfocyt immune aktivitet ved Ag-Nors

in vivo

og NSCLC tumormarkør CEA. Den markante stigning i Ag-Nors (

s

= 0,00001) og reduktion i CEA indhold (

s

= 0,0008) observeret i CIK-gruppen har bidraget til forebyggelse af kortsigtede tilbagefald og forbedring af kliniske respons. Vi analyserede også klinisk overlevelse resultater, kliniske svarprocenter, immunfænotyper og tumormarkører, og vi antager, at CIK cellerne kæmpe med tumorceller på flere forskellige måder, herunder direkte cellulære interaktioner (Fas /FasL vej, granzym B), sekretion af cytokiner (IFN-γ, TNF-α, IL-2) og antistoffer og immunrespons forskrifter (T-lymfocyt variationer) [29]. I alt vores meta-analyse evalueret en række T-celle-undergrupper, og forskellene i de cytokiner, der anvendes til immunterapi, og vi fandt, at resultaterne var i overensstemmelse med de kliniske terapeutiske resultater, såsom total overlevelse og klinisk respons.

i vores analyse, CIK celle-baseret behandling gav et skuffende resultat i ikke-smitsom feber (P 0,0001), og blev ikke observeret nogen andre store bivirkning. Den poolede analyse viste, at de negative virkninger af gastrointestinale bivirkninger (

s

= 0,004) og anæmi (

s

= 0,005) genereret betydelige forskelle med færre episoder i CIK-gruppen. Således har CIK celle immunterapi med kemoterapi vist sig at være en gennemførlig og effektiv fremgangsmåde til behandling af NSCLC uden alvorlige bivirkninger.

Begrænsning af undersøgelsen

De 17 forsøg i denne meta- analyse blev udvalgt med en RCT at forbedre den statistiske pålidelighed. For at undgå skævheder i identifikation og udvælgelse af forsøg, minimerede vi mulighed for udsigt offentliggjort papirer i størst omfang. Selvom vi har valgt at bruge RCT så meget som muligt, der er nogle vigtige kriterier, der ikke modtog en god karakter under Jadad skala, såsom tildeling fortielse og intention-to-treat, hvilket betyder vores undersøgelse kan have en moderat risiko for bias. Vi brugte også en tragt plot til at evaluere publikationsbias. I vores analyse, samlet overlevelse, klinisk responsrate, og bivirkninger har lidt lav offentliggjort fordomme; dog immunologisk vurdering og T-celle-undergrupper iagttages høje offentliggjort bias. Derfor er der visse begrænsninger i vores undersøgelse. Først CIK celle-baseret behandling er en større bekymring for kinesiske akademikere; derfor, alle 17 udvalgte forsøg var fra Asien, fordi der er en global mangel på enhver multinational store prøve multicenter klinik forskning vedrørende CIK celle terapi for NSCLC. For det andet havde nogle af de papirer, der skal udelukkes på grund af manglen på en styrearm under eksperimentelle design; Imidlertid har nogle af de papirer, der er produceret endnu bedre prognose efter CIK behandling. For det tredje blev vores analyserede data udvalgt fra offentliggjorte papirer snarere end trukket første hånd fra patientjournaler, hvilket kan forårsage en overvurdering af analyseresultaterne.