PLoS ONE: D-vitamin metaboliseringsvejen Gener og kræft i bugspytkirtlen Risiko

Abstrakte

Beviser på sammenhængen mellem D-vitamin status og kræft i bugspytkirtlen risikoen er inkonsekvent. Denne uoverensstemmelse kan være delvist skyldes variation i D-vitamin regulerer gener. Vi valgte 11 vitamin D-relaterede gener (

GC

,

DHCR7

,

CYP2R1

,

VDR

,

CYP27B1

,

CYP24A1

,

CYP27A1

,

RXRA

,

CRP2

,

CASR

CUBN

) på i alt 213 enkelt nukleotid polymorfier (SNP), og undersøgte foreninger med pancreas adenocarcinom. Vores undersøgelse omfattede 3.583 pancreas kræfttilfælde og 7,053 kontrol fra genom-dækkende associationsstudier af kræft i bugspytkirtlen PanScans-I-III. Vi brugte Adaptive Joint Test og Adaptive Rank trunkeret Produkt statistik for sti og gen-analyser, og ubetinget logistisk regression for SNP-analyser, korrigeret for alder, køn, studere og befolkning lagdeling. Vi undersøgte effekt modifikation af cirkulerende D-vitamin koncentration (≤50, 50 nmol /l) for de væsentligste SNPs ved hjælp af en delmængde af kohorte tilfælde (n = 713) og kontroller (n = 878). D-vitamin metaboliske vej var ikke forbundet med kræft i bugspytkirtlen risiko (p = 0,830). Af de individuelle gener blev ingen forbundet med kræft i bugspytkirtlen risiko på et signifikansniveau på p 0,05. SNPs i nærheden af ​​

VDR

(rs2239186),

LRP2

(rs4668123),

CYP24A1

(rs2762932),

GC

(rs2282679), og

CUBN Hotel (rs1810205) gener var de øverste SNPs forbundet med kræft i bugspytkirtlen (p-værdier 0.008-0.037), men ingen var statistisk signifikante efter justering for multiple sammenligninger. Foreninger mellem disse SNPs og kræft i bugspytkirtlen blev ikke ændret ved cirkulerende koncentrationer af vitamin D. Disse resultater understøtter ikke en sammenhæng mellem vitamin D-relaterede gener og kræft i bugspytkirtlen risiko. Fremtidig forskning bør undersøge andre veje, gennem hvilke D-vitamin status kan være forbundet med bugspytkirtlen kræftrisiko

Henvisning:. Arem H, Yu K, Xiong X, Moy K, Freedman ND, Mayne ST, et al. (2015) Vitamin D metaboliseringsvejen Gener og kræft i bugspytkirtlen Risk. PLoS ONE 10 (3): e0117574. doi: 10,1371 /journal.pone.0117574

Academic Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN

Modtaget: Juli 14, 2014 Accepteret: December 28, 2014; Udgivet: 23 marts 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed: Alle de data, der anvendes i vores genetiske analyse er tilgængelig fra DBGAP på tiltrædelsen # phs000206.v5. Den sub-kohorten analyse stratificeret ved at cirkulere D-vitamin blev udført ved hjælp af data fra tredjepart kohorter. Nogle af de data involverer menneskelige forsøgspersoner med identificerbare oplysninger og etiske begrænsninger forhindre udstationering denne data online. Kontakt venligst [email protected] at anmode de data, der anvendes i denne analyse. Interesserede efterforskere skal følge tredjeparts regler fra hver kohorte om anskaffelse de ønskede data

Finansiering:. Dette projekt er finansieret helt eller delvist med føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Sundhed, under kontrakt nr HHSN261200800001E. Indholdet af denne publikation afspejler ikke nødvendigvis synspunkter eller politik Department of Health og Human Services, heller ikke nævner af firmanavne, kommercielle produkter, eller organisationer indebærer godkendelse af den amerikanske regering. Se afsnittet Supplerende oplysninger for en detaljeret liste over studie-specifik finansiering. Medforfattere Xiaoqin Xiong (Information Management Systems, Inc.), Dennis Maeder (Leidos Biomedical Research, Inc.) og Michelle Brotzman (Westat) er ansat af kommercielle virksomheder, og modtog løn fra disse selskaber til at støtte denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

modstridende interesser:. Medforfattere Xiaoqin Xiong (Information Management Systems, Inc.), Dennis Maeder ( Leidos Biomedical Research, Inc.) og Michelle Brotzman (Westat) er ansat af kommercielle virksomheder. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

D-vitamin signalering er af interesse i forhold til kræft på grund af sin hypotese rolle inducere immun celle differentiering og inhibering af tumor proliferation og angiogenese [1]. Hos mennesker er mest D-vitamin syntetiseres endogent via eksponering af huden for sol ultraviolet B-stråling, der omdanner 7-dehyrocholesterol i huden til vitamin D. Små mængder kommer også fra kilder i kosten såsom fisk eller berigede mejeriprodukter, og i nogle populationer, kosttilskud [2].

nogle tidligere undersøgelser har antydet lavere bugspytkirtelkræft risiko med proxy markører for højere D-vitamin status. Ecologic undersøgelser, som er baseret på befolkningstal gennemsnit snarere end individuelle niveau data, har vist lavere bugspytkirtelkræft dødsrater i områder med mere sol eksponering i Spanien [3], USA [4,5], og Japan [6,7] . En stor, prospektivt studie, der brugte en forudsagt estimat af D-vitamin-status baseret på fem determinanter for serum 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) (kost og supplerende D-vitamin, hud pigmentering, fedme, geografisk bopæl, og fritidsaktivitet) også fundet en omvendt sammenhæng med bugspytkirtlen kræftrisiko [8].

Serum 25 (OH) D er den mest udbredte biomarkør til at vurdere D-vitamin status i epidemiologiske undersøgelser, som det afspejler både endogene syntese og kosten D-vitamin [9]. Men, evaluere tidligere undersøgelser målt cirkulerende 25 (OH) D-koncentrationer med risiko for kræft i bugspytkirtlen viser modstridende resultater. En stor, samlet undersøgelse af serumkoncentrationer fra otte kohorter som en del af D-vitamin Pooling Project (952 sager, 1.333 kontroller) rapporterede øget bugspytkirtlen kræftrisiko med højere cirkulerende D-vitamin-koncentrationer (odds ratio (OR) = 2,12, 95% konfidensinterval (CI)) at sammenligne serumniveauer ≥100 nmol /L til referent 50-75nmol /L [10]. I modsætning hertil en indlejret case-kontrol undersøgelse samle fem potentielle kohorter (451 sager, 1.167 kontroller) foreslog en omvendt sammenhæng OR = 0,67, 95% CI 0,46-0,97 sammenligne plasma 25 (OH) D kvintiler ( 81,05 til 45,64 nmol /l), og ingen sammenhæng, når du bruger de kategorier, der anvendes i D-vitamin Pooling Project [11].

Pathway-baseret analyse af GWAS kan registrere foreninger, der måtte blive savnet ved at fokusere på enkelt loci eller endda gener [ ,,,0],12]. Til vores viden kun én tidligere populationsbaseret case-kontrol studie (628 sager, 1.193 kontroller) evaluerede sammenhænge mellem genetiske varianter relateret til D-vitamin og kræft i bugspytkirtlen, og rapporterede ingen enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) foreninger efter justering for multiple sammenligninger [13 ]. I den foreliggende undersøgelse anvendte vi data fra 20 studier i PanScans I-III til at undersøge 11 gener i vitamin D metaboliske vej og 213 tilsvarende SNP’er med risiko for kræft i bugspytkirtlen. I en undergruppe af de kohorter vurderede vi effekt foranstaltning modifikation af cirkulerende D-vitamin-koncentrationer. Nogle af prøverne anvendes i denne analyse overlappe dem brugt i D-vitamin Pooling Project [10]. Vi antager, at den modstridende beviser på cirkulerende D-vitamin og risikoen for kræft i bugspytkirtlen kan forklares ved genetiske variationer i vitamin D-relaterede gener og multiplikativ samspil mellem cirkulerende D-vitamin og genetiske variation.

Materialer og metoder

undersøgelse Deltagerne

Vi opnåede data fra de 20 studier i PanScan samarbejde som indvilligede i at deltage i denne vej analyse. Panscan fase I-III er tidligere blevet beskrevet [14-16]. Vores primære analyse omfattede genotype data fra 10 kohortestudier og 10 tilfælde kontrol studier i PanScan samarbejde. Deltagende kohorter omfattede Agricultural Health Study, Alpha-Tocopherol, beta-caroten Cancer Prevention Study (ATBC), Giv os en Clue til kræft og hjertesygdomme Study (CLUE II), Cancer Prevention Study II (CPS-II), Melbourne Collaborative Kohorte Study (MCC) multietnisk Kohorte (MEC), New York University Women Health Study (NYU-WHS), prostata Lung Colorectal og kræft i æggestokkene Screening Trial (PLCO), selen og E-vitamin Cancer Prevention Trial (SELECT) og vitaminerne og Livsstil kohorte (VITAL). De medfølgende case-kontrol studier var Mayo Clinic molekylær epidemiologi af kræft i bugspytkirtlen Study, University of California San Francisco, Yale University, MD Anderson Cancer Center, University of Toronto, Johns Hopkins University, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, PACIFIC Study of Group Sundhed og nordlige Californien Kaiser Permanente, spansk kræft i bugspytkirtlen Study (PANKRAS II) [17], og sygdom i bugspytkirtlen Research (Pandora) (Heidelberg, Tyskland) [18]. Alle sager blev diagnosticeret med primær pancreas adenocarcinom (ICD-O-3-kode C250-C259 eller C25.0-C25.3, C25.7-C25.9). Kort sagt, PanScans-I og II brugte en nested case-control studie design til kohortestudier. Kohorte sager blev bekræftet gennem kræftregistre, dødsattester eller gennemgang af lægejournaler af medicinsk personale. Kohorte styringer til PanScan-I var forekomsten tæthed samplet med en 1: 1-forhold og var i live og kræft gratis på tidspunktet for diagnosen af ​​den matchede sagen. I alle tilfælde-kontrol studier, matchende kriterier indgår kalenderår fødsel inden for fem år, køn, race og etnicitet, mens nogle kohorter også matchet på alder ved baseline eller blod uafgjort, rygning, dato /tid for blod uafgjort, fastende status på tid af blod uafgjort, og længden af ​​opfølgning. Alle data var de-identificeret før gentype- og før prøverne blev sendt til NCI. Genotypebestemmelse blev udført på National Cancer Institute (NCI) Cancer Genomics Research Laboratory (tidligere kendt som Core Genotypning Facility) ved hjælp af Illumina HumanHap550 array til PanScan-I, Illumina menneskelige 610-Quad array til PanScan II, og Illumina menneskelige 770 -Quad chip til PanScan III. I PanScan blev III kontroller tidligere genotypebestemmes hjælp andengenerations Illumina SNP microarrays (f.eks OmniExpress, Omni 1M eller Omni 2.5M) og trukket fra PanScan III potentielle kohorter og en spansk case-kontrol studie og blev således ikke matches til de sager [19] . SNPs rapporterede her var begrænset til dem med mindre allel frekvenser (MAF) ≥5%. I alt brugte vi data fra 3.583 bugspytkirtlen kræfttilfælde og 7,053 kontroller (1.108 sager og 4.353 kontroller fra kohorter og 2.475 sager og 2.700 kontroller fra case-kontrol studier) af europæisk afstamning. Den alder og køn fordeling af sager og kontroller er beskrevet i S1 tabel. Skriftligt samtykke blev opnået fra alle undersøgelsens deltagere. Hver deltagende undersøgelse blev gennemgået og godkendt af deres lokale IRB for hensigtsmæssighed i PanScan deltagelse (S2 Table) [15].

D-vitamin måling

En delmængde af kohorte deltagere med GWAS data også havde 25 (OH) D målt i serum som en del af D-vitamin Pooling Project (713 tilfælde og 878 kontroller) [20]. Disse emner var fra følgende kohorter: ATBC, CLUE-II, CPS-II, NYU-WHS, og PLCO. Fremgangsmåder til analyse 25 (OH) D er tidligere blevet beskrevet [10]. Kort sagt, Heartland Assays, Inc. (Ames, Iowa) udføres assays til 25 (OH) D for prøver fra fingerpeg-II, CPS-II, NYU-WHS, PLCO, og en undergruppe af ATBC prøver med det DiaSorin LIAISON 25 OH D-vitamin TOTAL Assay (Diasorin, Inc., Stillwater, Minnesota). De resterende ATBC prøver blev analyseret tidligere anvendelse af en lignende fremgangsmåde i laboratoriet af Dr. R. Vieth [21]. De metoder og Variationskoefficienter procenter for de blindede kvalitetskontrol prøver af Heartland 25 (OH) D foranstaltninger er tidligere rapporteret (10). Ved hjælp af en indlejrede komponenter af variansanalyse med logaritmisk transformerede kontrolforanstaltninger kvalitet på tværs partier, den samlede intra- og interbatch variationskoefficienter blev 16,5% og 4,7% for de tidligere analyserede koncentrationer i ATBC og PLCO studier, henholdsvis.

vitamin D-relaterede funktioner inkluderet gener

DHCR7

(DHC-7 reduktase) omdanner pro-vitamin D

3 (7-dehydrocholesterol) i huden til kolesterol. Alternativt er D pre-vitamin dannet ud fra 7-dehydrocholestrol efter dermal UVB eksponering. D-vitamin er også stammer fra kosten eller kosttilskud i form af cholecalciferol (D

3) eller ergocalciferol (D

2). Vitamin D bindende protein (DBP, også kendt som GC), transporterer provitamin D til leveren, samt andre vitamin D-forbindelser til målvæv. I leveren 25-hydroxylaser

CYP2R1

og

CYP27A1

konvertere vitaminer D

2 og D

3 fra kost og solen til 25 (OH) D (calcidiol), den væsentligste cirkulerende D-vitaminmetabolit. Calcidiol omdannes derefter til den aktive form 1,25 (OH)

2D

3 (calcitriol) ved 1α-hydroxylase (

CYP27B1

) i nyrerne og andre organer. 1α-hydroxylase (

CYP27B1

) er lokaliseret på den indre mitokondrielle membran, hvor den producerer den aktive form af vitamin D, som binder vitamin D-receptoren (

VDR)

med væsentligt højere affinitet end 25 ( OH) D. D-vitamin-bindende protein, GC, transporterer vitamin D metabolitter til målorganer, hvor calcitriol binder sig til

VDR

og danner en heterodimer med

RXRA

(retinoid X-receptor alpha). Denne heterodimer tillægger vitamin D-respons-elementer på forskellige målgener, hvoraf nogle menes at have anti-kræftfremkaldende egenskaber [1]. D-vitamin er kataboliseres med 24-hydroxylase (

CYP24A1

) til inaktive former [22].

Tre yderligere gener, cubulin (

CUBN

), megalin (

LRP2)

og Calcium Sensing receptor (

CASR

) blev tilføjet til vores analyse at være i overensstemmelse med den tidligere undersøgelse om vitamin D-relaterede gener og pancreascancer [13]. Både cubulin og megalin er plasmamembran receptorer, der i kombination medierer en endocytiske opdatering af GC-bundne vitamin D.

CASR

membranprotein binder calcium i ekstracellulære matrix og spiller en vigtig rolle i calciumhomeostase.

I alt genotype data fra 213 tag SNPs med MAF 0.05 i 11 gener involveret i syntesen (

DHCR7

,

CYP27A1

,

CYP2R1

), transport (

GC

,

CASR

), metabolisme (

CYP27B1

,

LRP2

,

CUBN

), signaltransduktion (

VDR

,

RXRA

) eller katabolisme (

CYP24A1

) af endogent vitamin D blev anvendt i vores analyse [1]. Disse SNP’er er placeret inden for et spænd på 20 kb 5 ‘opstrøms og 10 kb 3’ nedstrøms af genet kodende region som defineret af National Center for Biotechnology Information menneskelige genom bygge 36,3. SNP’er og tilhørende gener er anført i S3 tabel.

Statistisk analyse

Vi brugte ubetinget logistisk regression til at teste sammenhængen mellem de enkelte SNPs og bugspytkirtlen kræftrisiko, korrigeret for alder (≤50, 51- 60, 61-70, 71-80, ≥81 år), køn, studium og 5 egenvektorer indfange etnisk herkomst. Vi udførte vejen og gen-analyser ved hjælp af R-pakken AdaJoint og den adaptive rang afkortet produkt (ARTP) statistik [23]. I hver analyse blev udført 1.000.000 permutationer. Denne statistik udgør gen eller pathway størrelse og koblingsuligevægt og opsummerer fælles forening signaler inden for et gen eller sti. Analyser var begrænset til kaukasiere. Vi har også testet for heterogenitet mellem de tre faser (PanScan I, PanScan II og PanScan III) ved hjælp af R-pakken for faste effekter meta-analyse. Vi justeret for flere sammenligninger i p-heterogenitet analyse overvejer en p-værdi 0,0002 som betydelige. Analyser forskellige niveauer af de tre panscan faser blev udført for at undersøge mulige forskelle i foreninger af fase.

For at teste mulige effekt modifikation af D-vitamin-status, vi udførte stratificeret analyser i undergruppen af ​​kohortestudier med målte 25 (OH) D; vi skabt en dikotomisk variabel for cirkulerende D-vitamin (≤50 nmol /L eller 50 nmol /l), som over denne grænse anses for at være tilstrækkelige til knogler og generelle sundhed i de nationale anbefalinger [24,25] og var tæt på medianen for kontrol i vores undersøgelse befolkning (styre median 25 (OH) D = 51,5 nmol /l). I denne undergruppe analyse vi desuden justeret for rygning (aldrig, tidligere, nuværende), body mass index (BMI), og sæson af blod uafgjort (efterår, vinter, forår, sommer). For at teste for multiplikativ interaktion, vi skabt et samspil sigt mellem cirkulerende D-vitamin som en dikotomisk variabel og individuelle SNPs. Ved hjælp af en Bonferroni korrektion for multiple sammenligninger, gener med en p-værdi 0,006 og SNPs med en p-værdi 0,0002 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi har desuden vurderet, om SNPs forbundet med D-vitamin-niveauer i publiceret GWAS (rs2282679, rs12785878, rs10741657, rs6013897) på cirkulerende D-vitamin [26,27], eller repræsentative tag SNP’er, var forbundet med D-vitamin i en delmængde af vores undersøgelse prøve.

Resultater

Genetisk variation i D-vitamin metaboliske vej samlet var ikke forbundet med risiko for kræft i bugspytkirtlen (pathway ARTP p-værdi = 0,830, tabel 1). Ingen af ​​de 11 gener blev forbundet med pancreascancer (tabel 1). SNPs i nærheden af ​​

VDR

(rs2239186),

GC

(rs2282679),

LRP2

(rs4668123),

CYP24A1

(rs2762932), og

CUBN Hotel (rs1810205) gener var de øverste SNPs forbundet med kræft i bugspytkirtlen (p-værdier 0.008-0.037) (tabel 2), selv om de ikke nåede tærsklen for statistisk signifikans efter justering for flere sammenligninger.

En test for heterogenitet mellem de tre faser i PanScan angivet ingen tegn på heterogenitet efter justering for multiple sammenligninger. Resultater for forskellige niveauer af PanScan fase præsenteres for den samlede sti og 11 gener i S4 Bord og for SNPs med nominelle p-værdier 0,05 i S5 tabel. Ingen foreninger var signifikant efter justering for multiple sammenligninger. I analyser niveauer af høj vs. lav cirkulerende koncentration D-vitamin, blev der ikke observeret signifikante forskelle og test for samspil mellem D-vitamin koncentration og hver af de 20 SNPs var ikke signifikant (alle p-værdier 0,1; data ikke vist).

af de fire varianter identificeret som forbundet med cirkulerende D-vitamin koncentration i publiceret GWAS [26,27], i vores prøve kun et tag SNP i

GC

viste en forening (p = 5,30 x10

-7) med D-vitamin-status; tag SNPs i eller i nærheden af ​​

DHCR7 /NADSYN1

CYP2R1

viste ikke en forening og rs6013897 i

CYP24A1

kunne ikke studeres som Illumina HumanHap550 platformen omfatter ikke en tag SNP til rs6013897.

diskussion

Denne undersøgelse er den største til dato for at evaluere de fælles virkninger af SNPs i D-vitamin metaboliske vej og risiko for kræft i bugspytkirtlen. I modsætning til vores hypotese om, at vi ville observere en sammenhæng mellem D-vitamin metaboliske vej og risiko for kræft i bugspytkirtlen, fandt vi ingen beviser for en forening, enten til vejen, gener, individuelle SNPs, heller ikke for interaktioner med målte serum D-vitamin-koncentrationer.

den tidligere undersøgelse om genetiske varianter i D-vitamin-vejen og bugspytkirtelkræft risikobaseret i Canada viste signifikante p-værdier for SNPs i

CASR

,

CYP24A1

,

CYP2R1

,

DHCR7

, og

LRP2

gener (p-værdier varierede 0,011-0,050), men efter justering for flere sammenligninger ingen af ​​de foreninger fortsat betydelig [13] . Selv for forskellige SNPs, vores resultater viser foreninger med SNPs i

CYP24A1

LRP2

regioner kan tilbyde en vis støtte disse resultater. Den stærkeste SNP forening demonstreret i vores undersøgelse var i

VDR

gen (p-værdier fra 0,008 til 0,046 for tre væsentlige SNP’er), som ikke blev observeret i den canadiske undersøgelse.

Forskning specifikke for polymorfismer i vitamin D-metaboliske vej og bugspytkirtelkræft er begrænset [28]. Men eksisterer mere forskning på hormonelt aktive form af D-vitamin, calcitriol. Prækliniske forsøg tyder anti-proliferative virkninger af calcitriol i huden, lymfeknuder og brystvæv [29] og bugspytkirtelkræftceller [30], og som tilskrives mekanismer relateret til angiogeneseinhibering, G0 /G1-cellecyklusstandsnings, differentiering, induktion af apoptose og modulerende forskellige signalveje i tumorceller [1].

Styrker af vores undersøgelse omfatter den meget store stikprøvestørrelse med genetiske data, og den delmængde med både genetiske data og 25 (OH) D målt før diagnosen. Herunder gener i vejen, at ikke alene har vist sig at forudsige cirkulerende D-vitamin, men også dem, der er kendt for at være involveret i stofskiftet i en kollektiv sti giver et bredere anvendelsesområde for den biologiske proces, som det kunne forholde sig til bugspytkirtlen kræftrisiko. Blod koncentrationer af D-vitamin kan variere efter sæson af blod draw eller andre egenskaber, såsom fysisk aktivitet eller BMI; selv om vi ikke har oplysninger om kost og supplerende D-vitamin, vi justeret for ledige kovariater i analyserne stratificeret ved at cirkulere D-vitamin status. Stadig, genetiske data er mindre udsat for indflydelse eller confounding af udefra kommende påvirkninger. Begrænsninger i vores undersøgelse omfatter forskellene mellem genotypebestemmelse platforme, som 17 SNP’er i analysen ikke indgik i PanScan I platformen. Også, selv om kontrolprocedurer omfattende kvalitet blev anlagt, cirkulerende 25 (OH) D blev analyseret to forskellige steder, at indføre muligheden for batch bivirkninger eller andre variationer mellem laboratorier og målinger.

Konklusion

Vores resultater understøtter ikke en sammenhæng mellem fælles genetiske varianter i vitamin D-metaboliske vej og risiko for kræft i bugspytkirtlen, på trods af den store stikprøvestørrelse og evne til at vurdere effekt foranstaltning modifikation af cirkulerende D-vitamin koncentration. Fremtidig forskning bør undersøge andre veje, gennem hvilke D-vitamin kan være forbundet med risiko for kræft i bugspytkirtlen; for eksempel gennem studier af interaktioner gen-næringsstoffer, der involverer varianter i nedstrøms signalveje involverer

vitamin D.

Støtte Information

S1 Table. Køn og alder distributioner for sager og kontroller, der indgår i analysen, adskilt af fase

doi:. 10,1371 /journal.pone.0117574.s001

(DOC)

S2 Table. Inkluderet undersøgelser og tilhørende Institutional Review Boards

doi:. 10,1371 /journal.pone.0117574.s002

(DOC)

S3 Table. Komplet liste over SNPs (n = 213) og tilhørende gener (n = 11), som indgår i analysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0117574.s003

(DOC)

S4 Table. Pathway analyse for risiko for bugspytkirtelkræft og gen-sæt i D-vitamin smittevej, adskilt af PanScan fase

doi:. 10,1371 /journal.pone.0117574.s004

(DOC)

S5 Table. Vitamin-D relaterede single nukleotid polymorfier (SNP) med p-værdier 0,05 og risiko for kræft i bugspytkirtlen, adskilt af PanScan fase

doi: 10,1371 /journal.pone.0117574.s005

(DOC)

Tak

forfatterne anerkender det bidrag, de ansatte i Cancer Genomics Research Laboratory (CGR). Konkret vil vi gerne takke Aurelie Vogt, Xiang Deng, Belynda Hicks og Amy Hutchinson samt CGR Infinium og CGR Production genotypning teams, herunder Salma Chowdhury, Kedest Teshome, Kerrie Lashley, Herbert Higson og Michelle Manning for deres uvurderlige hjælp i hele projekt. Vi vil også gerne takke Preethi Raj for hendes hjælp til at forberede for indsendelse.