PLoS ONE: Symptomatisk og Tilfældig Venøs tromboembolisk sygdom er begge associeret med mortalitet hos patienter med prostatakræft

Abstrakt

Introduktion

Sammenhængen mellem malignitet og venøs tromboembolisk sygdom (VTE) er veletableret. Den uafhængige effekt af VTE, både symptomatisk og tilfældige, på overlevelse i patienter med prostatacancer er ikke kendt. Vi har udført en retrospektiv kohorte undersøgelse for at evaluere effekten af ​​VTE for overlevelse i prostatakræft.

Metoder

Data vedrørende kliniske karakteristika, behandling og resultater af 453 prostata træk kræftpatienter blev indsamlet. Fisher eksakt (kategoriske variabler) og t-test (kontinuerlige variabler) blev anvendt til at teste associationer til VTE og dødelighed. Overlevelse blev estimeret ved anvendelse af Kaplan Meier-metoden. En Cox regressionsmodel blev brugt til at modellere hazard dødelighed ratio (HR).

Resultater

Ved diagnose, 358 (83%) patienter havde tidligt stadium sygdom, 43 (10%) havde lokalt fremskreden sygdom og 32 (7%) havde metastatisk sygdom. I løbet af opfølgningsperioden, 122 (27%) patienter døde og 41 (9%) udviklede VTE (33 dyb venetrombose, 5 lungeemboli, og 3 patienter med både DVT og PE). Femogtyve VTE begivenheder var symptomatisk og 16 blev i øvrigt diagnosticeret på CT-scanninger opnået af andre grunde. VTE var forbundet med øget dødelighed [HR 6,89 (4,29-11,08), s 0,001] i en multivariabel analyse justeret for kræft scene, performance status, behandlinger og co-morbiditet. Der var ingen forskel i overlevelse mellem patienter, som havde symptomatisk og tilfældige VTE.

Konklusion

Venøs tromboembolisk sygdom, både symptomatisk og tilfældige, er en indikator for dårlig overlevelse hos patienter med prostatakræft, især dem med fremskreden sygdom. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere fordelen ved profylaktisk og terapeutisk antikoagulation i denne population

Henvisning:. Chaturvedi S, Sidana S, Elson P, Khorana AA, McCrae KR (2014) Symptomatisk og Tilfældig Venøs tromboembolisk sygdom er begge Forbundet med mortalitet hos patienter med prostatakræft. PLoS ONE 9 (8): e94048. doi: 10,1371 /journal.pone.0094048

Redaktør: Hugo ti Cate, Maastricht University Medical Center, Holland

Modtaget: Februar 5, 2014 Accepteret: 15. maj 2014 Udgivet: 15 August, 2014

Copyright: © 2014 Chaturvedi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Institutes of Health giver U01HL072033 og R01HL089796 til KR McCrae. A. A. Khorana anerkender Sondra og Stephen Hardis Chair i Oncology Research og Scott Hamilton CARES initiativ til forskningsstøtte. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Sammenhængen mellem trombose og malignitet blev først rapporteret af Trousseau i 1865 [1]. Siden da har mange undersøgelser bekræftet øget forekomst af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter med cancer [2], [3] samt udvikling af klinisk åbenlys kræft efter en episode af tilsyneladende idiopatisk VTE [4]. Adskillige nyere undersøgelser har rapporteret, at VTE er forbundet med højere dødelighed hos patienter med kræft på grund af de direkte effekter af VTE samt andre årsager, herunder progressiv sygdom [5] – [8]. Desuden prækliniske data indikerer, at aktivering af koagulationssystemet er integralt forbundet med tumor progression gennem direkte virkninger på angiogenese og metastase [9] – [12]. Disse observationer antyder, at udviklingen af ​​den kliniske hyperkoagulations tilstand kan være et surrogat for aggressiv tumor biologi og dårlig prognose.

Sammenhængen mellem trombose og cancer-relaterede resultater er blevet undersøgt i flere maligniteter, f.eks pancreas og andre gastrointestinale kræftformer, der er forbundet med høj risiko for VTE. Prostatacancer er typisk forbundet med en lavere risiko for trombose [13], selv om det giver en vigtig sygdomsbyrde, med 238.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år i USA [14]. Virkningen af ​​VTE på overlevelse i patienter med prostatacancer er ikke kendt. Desuden vides det ikke, om de traditionelle risikofaktorer for trombose hos patienter uden malignitet, for eksempel fedme, rygning og CHF ændre risikoen for VTE hos disse patienter.

Den udbredte brug af multi-detektor CT scanninger for iscenesættelse i patienter med kræft har ført til en ny problem af klinisk asymptomatisk øvrigt diagnosticeret lungeemboli og dyb venetrombose [15], [16]. De seneste rapporter tyder på, at de kliniske karakteristika for patienter med tilfældige VTE ligner dem med symptomatisk VTE, og at disse begivenheder er forbundet med højere tilbagevendende VTE, blødning og dødelighed [17], [18].

Vi har udført en retrospektiv kohorte undersøgelse for at vurdere virkningen af ​​VTE, både symptomatisk og tilfældige, om overlevelse hos patienter med prostatakræft. Vi har forsøgt yderligere at identificere risikofaktorer for trombose hos patienter med prostatakræft.

Metoder

Vi identificerede oprindeligt 465 på hinanden følgende patienter, der fik kliniske pleje for prostatakræft fra 1. januar 2006 til 30. juni, 2006 på Cleveland Clinic. Patienter, der blev set for en enkelt konsultation og dem, for hvem opfølgning data ikke var tilgængelige, blev udelukket fra analysen. Den endelige undersøgelse kohorte bestod 453 mænd med prostatakræft. Elektroniske patientjournaler, herunder alle billeddiagnostiske undersøgelser blev revideret for demografiske og kliniske data, herunder alder, dato for diagnose (defineret som datoen for den første patologisk bekræftelse af prostatakræft, eller dato for første kliniske møde, hvis tilgængelig), scene, Gleason kvalitet, oplysninger om behandling (stråling, kirurgi, hormonbehandling og kemoterapi), dato for VTE, og hvor datoen for døden, der gælder. VTE blev identificeret på baggrund af ICD-9 diagnosekoder, klinisk dokumentation og gennemgang af imaging (venøs Doppler og CT scanninger). For hver episode af VTE blev optegnelser undersøgt for at identificere stedet, indstilling (ambulant versus indlagt), relation til samtidige kirurgi, stråling, hormonal og kemoterapi (inden for 4 uger), og tilstedeværelsen af ​​symptomer i overensstemmelse med VTE såsom ende hævelse, ømhed eller smerter, brystsmerter, åndenød eller hoste. Patienterne blev fulgt indtil død eller tab at følge op. For overlevende patienter blev data censureret på datoen for den sidste kliniske møde.

Kontinuerlige variabler blev sammenfattet af gennemsnit og standardafvigelse og kategoriske variabler efter tæller og proportioner. Faktorer i forbindelse med VTE blev evalueret ved uni-variate efterfulgt af multivariat analyse. Faktorer forbundet med dødelighed blev undersøgt på samme måde. Overlevelse funktioner blev estimeret ved brug af Kaplan Meier-metoden og en Cox regressionsmodel blev brugt til at modellere dødeligheden hazard ratio med dato for diagnose som den tid oprindelse. Denne model justeret for potentielle konfoundere herunder stadium af sygdommen, behandlinger modtagne ECOG performance status, alder og andre co-morbiditet såsom kongestivt hjertesvigt, diabetes mellitus, nyresygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, perifer vaskulær sygdom, og tilstedeværelsen af ​​andre cancere. At tage hensyn til tidspunktet for VTE i overlevelse analyser det blev behandlet som en tidsvarierende kovariat. Statistisk analyse blev udført under anvendelse af SPSS-version 20 (IBM Corp., USA). Alle p – værdier og 95% konfidensintervaller var 2 sidet, og alle tests blev udført på 0,05 signifikansniveau

Dette Institutional Review Board på Cleveland Clinic godkendte denne undersøgelse.. Patient fortrolighed blev opretholdt ved de-identificere patientdata efter indsamling og vedligeholdelse af data i RedCap, vært en sikker, elektronisk data management system på Cleveland Clinic.

Resultater

Vores undersøgelse kohorte bestod 453 mænd med prostatakræft. Tabel 1 opsummerer de kliniske kendetegn ved disse patienter. Median alder ved diagnose var 66 år (spændvidde 42-90 år). Tre hundrede og halvtreds otte (83%) patienter havde sygdommens tidlige stadium, 43 (10%) havde lokalt fremskreden sygdom og 32 (7%) havde metastatisk sygdom ved diagnosen. De hyppigst støder comorbiditeter var anden malignitet (n = 103), diabetes mellitus (n = 89) og atrieflimren. Af de 103 patienter med en anden malignitet (33 lungekræft, 24 kolorektal cancer, 12 bugspytkirtelkræft, 15 blærekræft, 12 renalcellecancer, 7 kræft i spiserøret, 12 lymfomer, 11 hepatocellulær cancer, 2 neuroendokrine tumorer, 2 glioblastom multiforme, en akut myeloid leukæmi og 3 adenocarcinomer af ukendt primær) den alternative kræft var den primære dødsårsag i 35 (34%).

Tyve to procent af patienterne blev behandlet med en prostatektomi, 70% fik strålebehandling , 43% blev behandlet med hormonal terapi (mest almindeligt LHRH-agonister og anti-androgener, alene eller i kombination) og 15% patienter fik kemoterapi. Median opfølgningstid var 83 måneder (25-75% 56-90 måneder). Et hundrede og toogtyve (27%) patienter døde i perioden med opfølgning. Anslået median overlevelse var 14,7 år fra diagnose.

VTE Events

Enogfyrre (9%) patienter udviklede VTE. Af disse 28 (68,3%) havde metastatisk sygdom, når VTE blev diagnosticeret. Treogtredive patienter havde dyb venetrombose (DVT) og 8 havde lungeemboli, med eller uden en ledsagende diagnose af DVT. Der var ingen arterielle tromboser. Femogtyve VTE arrangementer (60,9%) var symptomatisk og 16 (39,0%) var i øvrigt diagnosticeret på billeddannelse. Kun 17 (42%) patienter blev indlagt på tidspunktet for VTE diagnose. En VTE begivenhed (subclavia venetrombose) var forbundet med en central vaskulær kateter. Tredive fem (85,3%) patienter med VTE døde i løbet af opfølgningen. Af disse 20 (57,1%) døde inden for et år af VTE begivenhed (figur 1). Tabel 2 opsummerer karakteristisk for patienter med VTE.

Femogtredive af 41 (85,3%) patienter med VTE døde, 20 (57,1%) inden for 1 år.

Vi sammenlignede de kliniske korrelater til patienter med prostatakræft, som udviklede VTE med dem, der ikke gjorde. På univariat analyse, fremskreden cancer stadium, dårlig performance status (ECOG 3 eller 4), kemoterapi, hormonterapi og tilstedeværelsen af ​​perifer karsygdom fandtes at være forbundet med DVT. Ved at udsætte disse faktorer til multivariat analyse, kræft fase [HR 2,83 (1,43-5,61), p = 0,003) og perifer karsygdom [HR 4,31 (1,57-11,86), p = 0,005] forblev betydelige prædiktorer for udvikling af VTE. Tromboseprofylakse (for anden indikation, såsom atrieflimren eller mekaniske ventiler) var forbundet med nedsat risiko for VTE [HR 0,19 (0,05-0,64), p = 0,008] men patienter, der var på aspirin ikke var beskyttet mod VTE (HR 1,98 (0.67- 3,28), p = 0,078). Andre co-morbiditet, såsom kongestiv hjerteinsufficiens (p = 0,61), kronisk obstruktiv lungesygdom (p = 0,63), rygning (p = 0,60), fedme (p = 0,20), diabetes mellitus (p = 0,83) og kronisk nyresygdom (p = 0,14) påvirkede ikke VTE risiko i denne population

VTE og dødelighed

VTE viste sig at være signifikant associeret med dødelighed [HR 6,89 (4,29-11,08), s. 0,001 ], selv når der korrigeres for andre variabler såsom kræft scene, Gleason kvalitet, performance status, kemoterapi, hormonbehandling, stråling, kirurgi og andre co-morbiditet, såsom kongestiv hjerteinsufficiens, diabetes mellitus, nyresygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, perifer vaskulær sygdom, og andre kræftformer. Figur 2 viser overlevelseskurverne for patienter med og uden VTE. Der var ingen forskel i overlevelse mellem patienter med symptomatiske eller tilfældige begivenheder. Placeringen af ​​trombose også påvirkede ikke resultaterne. På multivariat analyse højere alder (p 0,001), kongestiv hjertesvigt (p = 0,002), tilstedeværelsen af ​​en anden malignitet (p = 0,001) og dårlig performance status (p 0,001) blev også forbundet med nedsat overlevelse

patienter med VTE har højere dødelighed end patienter uden VTE [HR 6,89 (4,29-11,08), s 0,001]. Der var ingen forskel i dødeligheden mellem patienter med symptomatisk eller tilfældige VTE (p = 0,83).

Diskussion

Den stærke tovejs sammenhæng mellem kræft og VTE er blevet godt beskrevet og mange undersøgelser har beskrevet den øgede risiko for malignitet efter VTE, og den efterfølgende risiko for VTE efter en diagnose af kræft. Først for nylig har opmærksomheden været rettet mod overlevelse og sygelighed efter en trombotisk hændelse hos patienter med cancer.

I en retrospektiv kohorteundersøgelse vi fandt en 9% forekomst af VTE hos patienter med prostatakræft i en median opfølgning på 83 måned. Næsten en tredjedel af VTE hændelser blev diagnosticeret i øvrigt. To tredjedele af VTE udviklet i ambulant, men et flertal af patienterne blev indlagt til behandling af VTE kan føre til øget sygelighed og omkostninger.

Metastatisk sygdom og perifer karsygdom var uafhængige risikofaktorer for udvikling af trombose hos disse patienter. Mens denne forening ikke tidligere er blevet rapporteret for prostatakræft, har metastatisk sygdom vist sig at være en risikofaktor for trombose i andre cancere [13]. Desuden seneste rapporter tyder på en vigtig sammenhæng mellem risikoen for udvikling af arteriel og venøs tromber baseret på fælles risikofaktorer og patogene mekanismer. For eksempel er atherosklerose associeret med aktivering af blodplader og koagulering og øget fibrin omsætning, der kan føre til venøs trombose [19]. Nogle kliniske undersøgelser har også vist forbindelsen mellem venøs trombose og perifer arteriel sygdom. Cogo et al. fandt, at symptomatisk perifer arteriesygdom var en uafhængig risikofaktor for idiopatisk DVT (odds ratio 1,9, p = 0,04) [20]. En anden undersøgelse rapporterede venøs trombose i 27/136 (19,9%) patienter med symptomatisk perifer arteriel sygdom sammenlignet med 2/40 (5%) af kontroller uden PVD [21]. Højere alder, kongestivt hjertesvigt, COPD, fedme, diabetes og nyresygdom, har vist sig at være associeret med venøs trombose i den almindelige befolkning, men forøgede ikke risikoen for VTE i vores kohorte af patienter med prostatacancer. Dette er også blevet observeret af Prestidge et al. i en gruppe af patienter med bryst-, tyktarms-, prostata-, lunge- og bugspytkirtelkræft tyder på, at et unikt sæt af risikofaktorer operere i patienter med kræft [22].

Vi fandt, at VTE, uanset om symptomatisk eller tilfældige, havde en negativ effekt på overlevelse. Dette er tidligere blevet rapporteret i store, heterogene cancer populationer [4], [5]. I vores undersøgelse var mortaliteten skyldes enten direkte konsekvenser af thrombose, eller mere almindeligt, progressiv sygdom. Et lignende fænomen blev observeret i et forsøg med 399 patienter (79 med kræft) med lungeemboli, som rapporterede, at progressiv malignitet var den mest almindelige dødsårsag i året efter den tromboemboliske hændelse [23]. Den højere dødelighed efter tromboemboliske hændelser kan ikke tilskrives direkte effekter af VTE alene og foreslår en sammenhæng mellem hyperkoagulabilitet og progression af de underliggende neoplasma.

Patogenesen af ​​pro-trombotisk tilstand i kræft er multifaktoriel. Patient- relaterede årsager omfatter nedsat bevægelighed, den hyppige brug af vaskulære katetre og en høj forekomst af akutte medicinske sygdomme og hospitalsindlæggelse. Cancer associeret mekanismer indbefatter direkte vaskulær invasion og komprimering af tumor, virkningerne af kemoterapeutiske lægemidler og forøgede niveauer af akutfasereaktanter såsom faktor VIII og von Willebrand-faktor på grund af kræft relateret inflammation [13], [24]. Den hæmostatiske system aktiveres i patienter med maligne tilstande, der fører ikke kun til hyperkoagulabilitet men stimulering af tumorvækst og angiogenese; vævsfaktor (TF) er et nøglemediator i denne interaktion [10]. Opreguleringen af ​​TF er karakteristisk for maligne celler, og højere TF ekspression er blevet forbundet med forøget angiogenese, metastaser og dårlig prognose i faste cancere, såsom pancreas og ovariecancer [25] – [30]. Studier i prostatacancer har også vist, at TF-ekspression var betydeligt højere i prostatacancerceller end godartet prostata epitel og korrelerer signifikant med Gleason score og stadium af sygdommen, ekspressionen af ​​VEGF-A, højere densitet mikro-fartøj, knoglemetastaser og ringe overlevelse [11], [31] – [33]. Disse observationer støtter den hypotese, at tromboembolisk sygdom er mere end en epifænomen hos patienter med cancer, og at den kliniske hyperkoagulations tilstand kan være en erstatning for en aggressiv tumor fænotype.

Klinisk upåagtede VTE diagnosticeret på CT-scanninger er en forholdsvis almindelig problem i onkologisk befolkning [15], [16]. Der er ingen endegyldige bevis på, hvordan disse patienter skal forvaltes. vores undersøgelse viser dog, at i prostatakræft, er tilfældig trombose forbundet med de samme dårlige resultater som symptomatisk trombose, og støtter de nuværende retningslinjer fra American College of Chest Physicians, der anbefaler antikoagulation for disse patienter [34].

Denne undersøgelse har visse begrænsninger. For det første var retrospektiv. Patienter med tilsyneladende asymptomatisk VTE kan have subtile symptomer som træthed eller mild åndenød før diagnosen. Disse symptomer kan ikke have været konsekvent dokumenteret, medmindre de var slående. Andet, 9% forekomst af trombotiske hændelser i vores patient kohorte er højere end rapporteret i andre serier (1,4-2,8%), hvilket kan skyldes inddragelsen af ​​patienter med tilfældige VTE, som ikke indgik i disse andre undersøgelser, samt som højere andel af patienter med fremskreden sygdom nævnt en tertiær behandlingscenter. Således kan vores resultater ikke være helt anvendelig i alle indstillinger. De gør imidlertid understrege, at VTE er et væsentligt problem hos patienter med fremskreden prostatacancer.

Afslutningsvis vi rapportere, at VTE er forbundet med reduceret overlevelse hos patienter med prostatacancer. Nye resultaterne af denne undersøgelse er den relativt høje andel af tilfældige VTE (30%) og sammenslutningen af ​​både symptomatisk og tilfældig VTE med dødelighed. Dette kan have betydning for behandling af patienter med prostatakræft og viser behovet for yderligere undersøgelser for at vurdere fordelen ved profylaktisk og terapeutisk antikoagulation i denne population.

Tak

Præsenteret i abstrakt form ved den 55. årlige møde i American Society of Hematology, New Orleans, LA, december 09 2013.