P276-00 Direkte Hæmmet Udvidelsen af ​​flere MCL cellelinjer in Time

cyclin D1 sammenholdt med Cdk4 justerer G1 – denne overekspression af cyclin D1 i MCL og dermed S overgang cellecyklen blev menes at bidrage til ukontrolleret udvikling. Cyclin D1 overekspression bidrager til lymphomagenes i MCL ved at overvinde suppressor indvirkning, retinoblastom proteiner udfører i G1 /S flytte. RB1 synes generelt at være normalt, medens der i de fleste tilfælde MCL og proteinet synes at være hyper phosphoryleret, particularlyin yderst proliferativ blastic variants.Enhanced proteolytisk nedbrydning af Cdk inhibitorer, såsom p27 og p21 kan også ses i MCL. Imatinib Glivec

Fra et mekanistisk synspunkt store mængder udseende antiapoptotisk protein Mcl-1 er allerede blevet vist at korrelere med høj- en høj proliferativ tilstand i MCL og kvalitet morfologi. Desuden konstitutivt aktiv STAT3 bidrager til den maligne fænotype af MCL ved promotingun kontrolleret celle ekspansion og overlevelse gennem dys regulerede proteinekspression, herunder at inter leukinsviz; IL-6 og IL-10.P276-00, en ny lille molekyle hæmmer af cyclinafhængige kinaser, er i øjeblikket i kliniske fase II forsøg. Den udviser bedre selektivitet over CDK9-T1, Cdk4- D1 og Cdk1 -B som i modsætning til Cdk7-H og Cdk2-Electronic. I nærværende forskning, har vi vurderet og effektiviteten af ​​P276-00 mod MCL. Vores teori er, at P276-00 blive virkelig en effektiv Cdk4-D1 kemikalie kan fremkalde hurtig celledød i MCL væv, som i løbet udtrykker cyklin D1.

Derudover dens magt for nedregulere nul-apoptotisk protein Mcl-1 vil bidrage til dets cytotoksiske aktivitet for MCL celler. Ergo, vi tilbyder in vitro og in vivo evidens for udnyttelse af P276-00 være en tilbyder terapeutisk middel til din helbredelse af patienter med MCL. Friske perspektiver bliver tilbudt af de nuværende nyskabelser i forståelsen af ​​biologi MCL væv til at design af fokuserede terapeutiske teknikker. Translokationen forekommer i en umoden B-celle og virkninger i ektopiske og dereguleret ekspression af cyclin D1 og tidlig vækst af tumor B-celler inden for mantle zoneareas af lymfoide follikler. Denne translokation betragtes som en vigtigste patogenese affære, der deregulerer det celle- ved at erobre suppressor effekt af retinoblastoma 1 og mobil-cycle-hæmmer p27 cyklus administrere, evt.

Da problemerne i celle-cyklus regler og apoptose er de vigtigste begivenheder i MCL, lille-molekyle hæmmere af Cdk’er kunne spille en væsentlig rolle i behandlingen af ​​sygdommen. Tidligere viden fra vores laboratorium har vist, at P276-00, en Cdk inhibitor hæmmer cyclinD1 og ned regulerer Cdk4 vis fosforylering af RB på Ser780 sammen med opregulering af p27 og p21 i bryst- og lungekræft celle lines.Hence blev dagens undersøgelse designet til at evaluere den terapeutiske insinuation af P276-00 i MCL.In denne undersøgelse, vi oprindeligt bekræftet, at P276-00 direkte hæmmede udbredelsen af ​​flere MCL cellelinjer i tid og dosisafhængig måde. Det har vist potent cytotoksicitet mod både nodal og blastiske udgave MCL celler indikerer sandsynlig behandling inferens.

Mærkeligt, viste vores tidligere data, at den samme behandling ikke påvirkede ekspansionen af ​​standard hvilende HPB multinationale selskaber, der rådgiver en fremragende behandling vindue. Mere, kunne dette element inducere apoptose og inducerede en akkumulering af celler i G1-S-fasen af ​​cellens cyklus i alle tre MCL cellelinier. Knock-down af Mcl-1 usings IRNA i MCL væv medføre betydelig apoptose angiver sin værdi i celle succes. Ækvivalente resultater er set af Chen et al tidligere. Vi har fundet, at sammen med celle-cyklus protein niveauer, P276-00 også hæmmet transskription af væsentlig nødsituation protein Mcl-1, der kunne tilskrives P276-00 effekt på CDK9 hæmning. ATP-konkurrence ALK-hæmmer

Tidligere undersøgelser antydet, at MCL celler bruger mange overlevelse stier til at unddrage sig apoptose, hvilket sandsynligvis gør dem immune over for en bred vifte af terapeutiske indgreb og dermed målrette cyklin D1 alene måske ikke ender med at blive en kraftfuld tilgang , specielt til MCL blastic alternativ, hvor ekspression af Mcl-1 er-blevet påvist at være forbundet med aggressiv fænotype.