PLoS ONE: Effekt og sikkerhed Profil af at kombinere Vandetanib med kemoterapi hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

For at evaluere effekten og sikkerhedsprofilen for at kombinere Vandetanib med kemoterapi hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang Database, CNKI blev ransaget. Støtteberettigede undersøgelser var de randomiserede kliniske forsøg (RCT), der sammenlignede effekten og sikkerhedsprofilen for at tilføje Vandetanib til kemoterapi med enkelt kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC. Resultaterne omfattede samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) og toksicitet. Alle meta-analyse blev udført ved anvendelse anmeldelse manager 5.1. Den faste-effekt model vægtet med Mantel-Haenszel metode blev anvendt. Når betydelig heterogenitet blev fundet (

s

0,1, eller jeg

2 50%)., Yderligere analyse (undergruppe analyse, følsomhedsanalyse eller random-effekt model) blev udført for at identificere potentielle årsag

Resultater

Resultater rapporteret fra 5 RCTs involverer 2284 patienter blev inkluderet i analysen. Sammenlignet med kemoterapi alene, tilsætning af Vandetanib resulterede i en signifikant længere PFS (HR 0,79 [0,72-0,87],

s

0.00001) og en højere ORR (RR 1,75 [1,43-2,15],

s

. 0.00001), men undlod at vise fordel på OS (HR 0,96 [0,87-1,06],

s

= 0,44)

Konklusion

Vandetanib har aktivitet i NSCLC. Identifikation af prædiktive biomarkører er berettiget i fremtidige forsøg for at vælge en delmængde af patienter med fremskreden NSCLC som kan have gavn af Vandetanib

Henvisning:. Tian W, Ding W, Kim S, Zheng L, Zhang L, Li X, et al. (2013) Effekt og sikkerhed Profil af at kombinere Vandetanib med kemoterapi hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e67929. doi: 10,1371 /journal.pone.0067929

Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina

Modtaget: December 21, 2012; Accepteret: 23. maj 2013; Udgivet: 4 jul 2013

Copyright: © 2013 Tian et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af National Natural Science Foundation of China (81274142, 30300139), Key projekt af Shanghai Municipal Education Kommissionen (07zz43), Natural Science Foundation for Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (11ZR1423400). M.P. blev delvist støttet af Jiayan Foundation og Kaiser Foundation Community Benefit Research Grant. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død verden, med omkring 221.130 nye tilfælde i USA i 2011, og 85% var ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [1]. Selvom platinbaseret dublet kemoterapi er den nuværende standard behandling for patienter med fremskreden NSCLC, har median overlevelsestid ikke været mere end 10 måneder [2].

Agenter rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) og epidermal vækst faktor receptor (EGFR) signalveje er blevet klinisk valideret i patienter med fremskreden NSCLC [3], [4]. Desuden er EGFR kendt for at regulere ekspressionen af ​​VEGF og forøget VEGF-ekspression er associeret med resistens over for EGFR inhibition [5], [6]. Dette antyder, at en rationel terapeutisk fremgangsmåde ville være at kombinere hæmning af både EGFR og VEGFR signalering ved hjælp af en enkelt multi-targeted middel uden at øge toksiciteten.

I løbet af de sidste mange år, en række RCT er blevet udført for at undersøge effekten af ​​at tilføje Vandetanib, en gang dagligt oralt middel mod cancer, der er målrettet VEGFR, EGFR og RET (omstruktureret under transfektion) signalering [7], [8], til standard kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC, men med forskellige resultater. Det er ikke klart, om denne form for at kombinere en målrettet terapeutisk med kemoterapi giver klinisk fordel. Derfor har vi foretaget denne meta-analyse for at vurdere den tilgængelige dokumentation fra de relevante RCTs. Vi vil diskutere de kombinerede effekter, deres potentielle kliniske applikationer og de fremtidige retninger på dette område.

Metoder

søgestrategi

Vi har samlet de støtteberettigede forsøg ved at søge på MEDLINE , EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang Database og CNKI frem til oktober 2012. Cochrane Meget følsom Søg strategi til at identificere lodtrækningsforsøg i MEDLINE (Ovid format) blev anvendt, som vist i tabel 1. og MEDLINE søgestrategien blev tilpasset i andre databaser.

Alle de randomiserede kontrollerede forsøg med Vandetanib til avanceret NSCLC blev indsamlet og identificeret. Alle referencelister fra forsøg udvalgt af elektronisk søgning for at identificere yderligere relevante studier blev scannet. Vi har også søgt publicerede abstracts fra konference proceedings af American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society for Medical Oncology (ESMO)

Inklusionskriterier

Berettigelseskriterier:. (1) Type af deltagere: voksne med tidligere behandlet eller ubehandlet lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (fase IV) NSCLC. (2) Type af undersøgelsen: undersøgelser skulle være RCT sammenligner effekt og sikkerhed profil for at tilføje Vandetanib til kemoterapi med enkelt kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC. Dette omfattede brugen af ​​nogen dosering og tidsplaner for Vandetanib som første eller anden linie behandling. (4) Type offentliggørelse: Alle fulde papirer på originale data blev inkluderet. Abstracts eller upublicerede data blev også inkluderet, hvis tilstrækkelige oplysninger om studiedesign, karakteristika for deltagere, interventioner og udfald var til rådighed, og hvis fuld information og endelige resultater blev bekræftet af den første forfatter.

Udelukkelseskriterier

Vi ekskluderede kvasi-randomiserede undersøgelser, der blev anset for at besidde utilstrækkelig kvalitet. Cross-over undersøgelser blev udelukket for at vurdere den samlede behandlingseffekt på overlevelse.

Data Extraction og kvalitetsvurdering

To korrekturlæsere uafhængigt udpakkede data fra alle inkluderede studier. Typer af effektmål omfattede OS, PFS, ORR og toksicitet. Kun de mest hyppige begivenheder af toksiciteter blev analyseret. Vi brugte metoder til sammenfatning hazard ratio (timer) af tid-til-hændelse data (OS og PFS) leveres af Jayne F Tierney

et al

. [9]. HRS tid-til-hændelse data (OS og PFS) blev udvundet fra de oprindelige undersøgelser eller tegner fra det rapporterede antal hændelser og den tilsvarende

s

-værdi af log-rank statistik, eller ved at læse off overlevelseskurver. Vi vurderede metodologiske kvalitet af undersøgelser under anvendelse af Jadad score [10]. Vi sorterede hver parameter af forsøg kvalitet som fuld score (5), høj score (≥3), og lav (≤2) score. Vi brugte navnet på den første forfatter og udgivelsesår af artiklen til identifikation.

Statistisk analyse

Alle meta-analyse blev udført ved hjælp anmeldelse manager 5.1. Time-to-begivenhed resultater blev sammenlignet ved hjælp af en hazard ratio (HR). Dikotome data blev sammenlignet ved anvendelse af en risiko ratio (RR). 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet for hver estimat og præsenteres i skov plots. Statistisk heterogenitet i resultaterne af forsøgene blev vurderet af chi-square test, og udtrykt ved jeg

2-indekset, som leveres af Higgins

et al

. [11]. Den faste-effekt model vægtet med Mantel-Haenszel metode blev anvendt. Når betydelig heterogenitet blev fundet (

s

0,1, eller jeg

2 50%), yderligere analyse (undergruppe analyse, følsomhedsanalyse eller random-effekt model) blev udført for at identificere den mulige årsag. Salg

Resultater

Study Identifikation

Vores systematiske søgning screenet 67 forsøg, og fandt 5 publikationer relateret til 5 randomiserede kliniske forsøg (2.284 patienter), som sammenlignede kemoterapi med eller uden Vandetanib i patienter med fremskreden NSCLC [12] – [16]. Disse 5 publikationer omfattede 4 fulde papirer [12] – [15] og en konference abstract fra ASCO årsmøde [16]. Andre potentielle støtteberettigede undersøgelser var single-bevæbnet eller ingen kemoterapi kombination og blev derfor udelukket. Tre fase II [12], [13], [16] og to fase III [14], [15] forsøg blev inkluderet. Der var konsistens af anmelderne om identifikation af undersøgelser og dataudtræk. Den Tjekliste PRISMA og Flow Diagram til undersøgelserne blev vist i PRISMA Tjekliste S1, PRISMA Flow Diagram S1 og figur 1.

Karakteristik af inkluderede studier

Karakteristik af de inkluderede studier blev leveret i tabel 2. og metodiske detaljer potentielt relateret til skævhed af de 5 forsøg blev leveret i tabel 3. Alle de 5 forsøg omfattede illustrationer vedrørende randomisering, og to af forsøgene beskrevet de detaljerede metoder til randomisering [14], [15]. Således har alle forsøg beskrevet som 1 eller 2 score baseret på randomisering kriterier. Alle forsøg beskrev brugen af ​​dobbelt-blind metode. Tre forsøg rapporterede detaljerede oplysninger om tilbagetrækninger [12], [14], [15]. Alle de 5 forsøg blev gradueret som høj score (≥3), og endelig blev inkluderet i analysen.

Samlet overlevelse

Virkningen af ​​Vandetanib behandling på OS var udvundet direkte fra publicerede data for de 5 indgår forsøg. Ingen af ​​de 5 forsøg rapporterede statistisk signifikant forbedring på OS. Meta-analyse viste, at kombinationen af ​​Vandetanib og kemoterapi resulterede i ingen statistisk forbedring på OS sammenlignet med kemoterapi alene (HR 0,96 [0,87-1,06],

s

= 0,44), uden tilsyneladende heterogenitet blandt studierne (

s

= 0,74, jeg

2 = 0%) (figur 2). Baseret på dens manglende effekt på OS i uselekterede patienter, tog vi videre undergruppeanalyser at definere potentielle grupper, der potentielt kan drage fordel af Vandetanib. Forsøgsfiskeri subgruppe analyse defineret ved histologi (adenokarcinom eller skællede), køn (mand eller kvinde), rygning status (rygere eller ikke-rygere) og terapi linje (første eller anden linje terapi), viste lignende resultater uden statistisk signifikans i alle undergrupper (figur 3). Når tilsyneladende heterogenitet blev fundet i undergruppen af ​​mandlige (I

2 = 61%) og rygere (I

2 = 74%), random-effekt anvendtes. Men dette ikke ændre det endelige resultat af analyserne, der viste ingen statistiske betydninger.

progressionsfri overlevelse

Alle de 5 forsøg rapporteret resultatet af PFS som den primære endpoint. Sammenlignet med kemoterapi alene, at kombinationen af ​​Vandetanib og kemoterapi resulterede i statistisk signifikant forbedring på PFS (HR 0,79 [0,72-0,87],

s

0.00001), uden tilsyneladende heterogenitet blandt studierne (

s

= 0,92, jeg

2 = 0%) (figur 4).

Samlet Svarprocent

Alle de 5 forsøg medtaget i analysen rapporterede ORR. Kombinationen af ​​Vandetanib og kemoterapi forbedret ORR signifikant (RR 1,75 [1,43-2,15],

s

0.00001), uden tilsyneladende heterogenitet blandt studierne (

s

= 0,56, jeg

2 = 0%) (figur 5).

de toksiske virkninger

resultatet af toxiticies med grad ≥3 for tilsætning af Vandetanib til kemoterapi blev vurderet. Kun visse toksiciteter blev konsekvent beskrevet i de 5 artikler. Vi vurderede de toksiciteter af udslæt og hoste hovedsagelig forårsaget af målretning EGFR, toksicitet af hypertension primært forårsaget af målretning VEGFR, og andre almindelige toksiciteter opstod i rutinemæssig kemoterapi procedure, for eksempel diarré, kvalme, opkastning og anæmi. Analysen viste, at karakteren ≥3 toksiciteter steg med tilføjelse af Vandetanib var udslæt (RR 6,13 [3,56-10,54],

s

0.00001) (

s

= 0,12, I

2 = 49%) og diarré (RR 1,61 [1,08-2,40],

s

= 0,02) (

s

= 0,23, jeg

2 = 29%). De andre toksiciteter, herunder hypertension (RR 2,83 [0,68-11,69],

s

= 0,15) (

s

= 0,54, jeg

2 = 0%), hoste (RR 1,01 [ ,,,0],0,23-4,48],

s

= 0,99) (

s

= 0,46, jeg

2 = 0%), kvalme (RR 0,79 [0,31-1,97],

s

= 0,61) (

s

= 0,86, jeg

2 = 0%) og opkastning (RR 0,67 [0,28-1,61],

s

= 0,37) (

s

= 0,37, jeg

2 = 0%) viste ingen statistisk signifikant forskel. Interessant, tilføjelse af Vandetanib viste en signifikant reduceret forekomst af anæmi (RR 0,37 [0,22-0,65],

s

= 0,0005) (

s

= 0,17, jeg

2 = 48 %) (figur 6). Som QTc-forlængelse og blødende begivenheder alle kvaliteter var også vigtige bivirkninger af TKI målrettet VEGFR, tog vi en anden analyse af disse begivenheder så godt. Analysen viste, at QTc-forlængelse af alle kvaliteter steget med tilføjelse af Vandetanib (RR 13.03 [3,62-46,89],

s

0,0001) (

s

= 0,82, jeg

2 = 0%). Og blødende begivenheder alle kvaliteter viste ingen statistisk forskel (RR 1,00 [0,81-1,25],

s

= 0,97) (

s

= 0,47, jeg

2 = 0%) ( Figur 7).

offentliggørelse Bias

for at minimere risikoen for offentliggørelsen bias, brugte vi den meget følsomme søgestrategi at identificere de relevante forsøg. Desuden blev papirerne indsamlet i nøje overensstemmelse med inklusionskriterier og publikationsbias blev opdaget af tragt plot. Ingen tilsyneladende publikationsbias blev fundet i analysen (figur 8).

Diskussion

Anticancer lægemidler, der specifikt er rettet mod de veldefinerede signalveje er vigtige for kræft celleproliferation, invasion og metastase såsom EGFR eller VEGFR-vejen har vist lovende klinisk fordel i behandlingen af ​​fremskreden NSCLC [3], [4]. Endvidere er EGFR kendt for at regulere ekspressionen af ​​VEGF, og modstanden mod tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er) målretning EGFR kan delvis forbundet med en stigning i både vært og tumor-afledt VEGF [5], [6]. Disse var grundlaget for Vandetanib, til en gang dagligt oralt middel mod cancer, der er målrettet VEGFR, EGFR og RET signalering, kombineres med kemoterapi for avanceret NSCLC i de kliniske forsøg.

Vores meta-analyse viste, at tilsætning af Vandetanib til kemoterapi øget ORR og PFS, men ikke bedre OS hos patienter med fremskreden NSCLC. Resultaterne var i overensstemmelse med den nyligt offentliggjorte meta-analyse om dette emne udført af Xiao YY

et al

. [17]. Men de kliniske forsøg, der indgår i vores analyse er mere komplet. Fordi sagen volumen i Herbst

et al

. forsøg var den største (besatte ca. 61% blandt de fem RCT), førte det til 68%, 61% og 57% relativ vægt i OS, PFS og ORR analyse hhv. Men når vi udførte yderligere analyse med fratrækning af Herbst

et al

. forsøgsdata, de overordnede resultater forblev lignende [HR til OS var 0,99 [0,83-1,18],

s

= 0,88 (

s

= 0,62, jeg

2 = 0%), HR for PFS var 0,80 [0,68-0,93],

s

= 0,005 (

s

= 0,84, jeg

2 = 0%), RR for ORR var 1,82 (1.34- 2,48),

s

= 0,0001, (

s

= 0,42, jeg

2 = 0%)]. Derfor er vægten af ​​Herbst

et al

. forsøg ikke påvirke det samlede resultat.

Den hyppigst rapporterede bivirkning fra Vandetanib behandling var udslæt. Bivirkninger forårsaget af Vandetanib, og især udslæt, syntes at være hyppigere ved højere doser. Den meta-analyse gennemført af Rosen

et al

. viste, at patienter, der fik Vandetanib 300 mg havde en signifikant øget risiko for at udvikle alle-grade udslæt i sammenligning med kontroller, med en relativ risiko på 2,43 (95% CI, 1,37-4,29;

s

= 0,002) [ ,,,0],18]. Vores meta-analyse viste, at 100mg Vandetanib også kunne øge risikoen for grade≥3 udslæt (RR 5,77 [3,32-10,04],

s

0.00001). Risikoen for grade≥3 diarré blev også forøget med behandlingen af ​​al dosering Vandetanib. Men behandlingen af ​​100 mg Vandetanib viste ingen statistisk forskel (RR 1,50 [0,99-2,26],

s

= 0,05). Den forlængelse af QTc ved Vandetanib kræver yderligere overvågning efter markedsføringen.

Interessant, fandt vi, at anæmi blev mindsket i kombinationen arm. Men endelige konklusioner kunne ikke drages, fordi kun 2 forsøg inkluderet i denne analyse rapporterede bivirkning af anæmi [14], [15]. Forklaringen på den reducted forekomst af anæmi behandlet med Vandetanib kan være, at inhibering af VEGF signalering forstærket erythropoiese gennem hypoxi induceret faktor (HIFA), som var blevet bekræftet i prækliniske modeller [19]. Bevidstheden om disse bivirkninger er kritisk for klinikere at sikre den bedst mulige kliniske fordele.

OS er guld standard endpoint for klinisk forbedring hos kræftpatienter. Vores meta-analyse viste ingen forbedring på OS, men signifikant på PFS. Den hurtige udvikling af resistens til Vandetanib kan være ansvarlig for denne uoverensstemmelse mellem OS og PFS, og evnen til at overvinde resistens kan naturligvis ændre patientens resultat resultat og er en vigtig fremtidig bestræbelse. Den markante forbedring i PFS tyder på, at Vandetanib har aktivitet i NSCLC, og der kan være en undergruppe af patienter, som kunne drage fordel af dette stof, som er i dag godkendt af FDA til behandling af fremskreden medullær thyreoideacancer. Undergruppe-analyser som defineret ved histologi (adenokarcinom eller skællede), køn (mand eller kvinde), røg status (rygere eller ikke-rygere) og terapi linje (første eller anden linie behandling) viste ikke signifikant forskel i OS. Dette indikerer, at der er et kritisk behov for identifikation af biomarkører for patienter, der kan drage fordel af Vandetanib.

Hanrahan

et al

. fandt, at patienter med lav baseline plasma VEGF behandlet med Vandetanib 100 mg /d og docetaxel syntes at have længere PFS og OS sammenlignet med dem, der blev behandlet med docetaxel alene, mens patienter med høj baseline VEGF viste lignende resultater behandling i begge arme, men ingen endelig konklusioner om den rolle, VEGF som en prædiktiv biomarkør for gavn af Vandetanib kunne drages af denne undersøgelse på grund af sin begrænsning [20]. Imidlertid bør den prognostiske værdi af basal plasma VEGF evalueres i de fremtidige kliniske forsøg.

Desuden EGFR og KRAS er de hyppigst muterede proto-onkogener i NSCLC [21]. TKI’er målrettet EGFR er blevet vigtige terapeutiske muligheder for patienter med fremskreden NSCLC, patienter, hvis tumorer huser en klassisk EGFR mutation eller ALK (anaplastisk lymfom kinase) translokation kan væsentligt gavn af erlotinib eller gefitinib [22] – [24]. Whethere eller ikke EGFR og ALK-mutationer kan forudsige fordelen ved Vandetanib skal undersøges. Brug KRAS mutation status for valg af behandling med EGFR-TKI’er stadig kontroversielt. En meta-analyse af 22 undersøgelser foretaget af Mao

et al

. identificeret KRAS mutation som en negativ prædiktiv biomarkør for EGFR-TKI behandling af patienter med NSCLC [25]. Men Guan

et al

. fundet, at selv om KRAS mutation var en faktor for dårlig prognose, men ikke en uafhængig forudsiger af respons på EGFR-TKI’er eller kemoterapi i patienter med lungecancer [26]. Forholdet mellem KRAS mutation status og fra at modtage Vandetanib behandling er endnu ikke afklaret.

Findes

Flere begrænsninger i denne meta-analyse. Først selvom publikationsbias ikke blev fundet ved tragt plots, det lille antal af forsøgene begrænsede magt analysen. For det andet blev en undersøgelse identificerede vi rapporteret i en abstrakt form, kun [16], hvilket gjorde det vanskeligt at udtrække komplette data til analyse, selvom denne undersøgelse var usandsynligt at ændre de overordnede resultater på grund af sin lille stikprøve. Desuden er alle de prøvelser inkluderet i denne analyse anvendte PFS som primær endepunkt. Det eneste forsøg, udført af de Boer

et al

., Havde en separat overlevelse opfølgende analyse [15].

Som konklusion har Vandetanib vist aktivitet i NSCLC. Identifikationen af ​​prædiktive biomarkører er berettiget i fremtidige forsøg for at vælge en delmængde af patienter med fremskreden NSCLC som kan drage fordel af Vandetanib.

Støtte oplysninger

Prisma Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0067929.s001

(DOC)

PRISMA Flow Diagram S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0067929.s002

(DOC)