Abstrakt
Målsætning
Vi havde til formål at bestemme gyldigheden af to risikoscorer for patienter med ikke-muskel invasiv blærekræft i forskellige europæiske indstillinger, hos patienter med primære tumorer.
Metoder
Vi inkluderede 1.892 patienter med primær stadie Ta eller T1 non-muskel invasiv blærekræft, som gennemgik en transuretral resektion i Spanien (n = 973), Nederlandene (n = 639) eller Danmark ( n = 280). Vi evaluerede gentagelse overlevelse og progressionsfri overlevelse i henhold til den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) og den spanske Urologiske Club for onkologisk behandling (CUETO) risiko score for hver patient og brugte konkordansen indeks (c-indeks ) for at indikere diskriminerende evne.
Resultater
de 3 kohorter var sammenlignelige efter alder og køn, men patienter fra Danmark havde en større andel af patienter med den høje scene og kvalitet ved diagnose (p Accepteret: April 12, 2014; Udgivet: 6 juni 2014
Copyright: © 2014 Vedder et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne forskning modtaget støtte fra det Europæiske Fællesskabs syvende rammeprogram FP7 /2007-2011 under tilskudsaftale 201.663 (Uromol projekt, https://www.uromol.eu/). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Ewout Steyerberg er en PLoS ONE Editorial Board medlem. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE Redaktionelle politikker og kriterier.
Introduktion
Blærekræft er den mest almindelige malignitet af urinvejene og et stort problem sundhed [1]. De fleste patienter med blærekræft er diagnosticeret med non-muskel invasiv sygdom (NMIBC: stadie Ta eller T1) [2]. Efter transuretral resektion (TUR), gentagelse af sygdommen forekommer i 30-60% af patienterne og ca., 10-15% udvikler progression til muskel-invasiv sygdom i 5-år efter diagnosen [3]. Derfor er regelmæssig cystoskopi udføres for overvågninger efter TUR. For bedre mål overvågning, har risiko score for recidiv og progression forudsigelse blevet udviklet. Den mest kendte er den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) [4] og den spanske Urologiske Club for onkologisk behandling (CUETO) [5] risiko score; sidstnævnte fokuserer på BCG behandlede patienter. På trods af deres potentielle nytte i den daglige praksis, har kun få studier eksternt valideret disse modeller [6] – [11], og ingen undersøgelse fokuseret på primær NMIBC. Eftersom EORTC score var baseret på en kohorte af patienter inkluderet i 7 kliniske studier, opstår spørgsmålet, om disse scoringer er stadig er gyldig i et bredere sæt NMIBC patienter til prædiktive formål. EORTC og Cueto scoringer var baseret på prøver evalueret af centrale patologier og specialiserede patologer, mens modellerne indgår i nærværende undersøgelse var blevet evalueret af rutine patologi. I den foreliggende undersøgelse, undersøgte vi den eksterne validitet af disse risikofaktorer scores i patienter med primær NMIBC tværs europæiske centre i en dagligdags rutine indstilling.
Metoder
Undersøgelse Befolkning
Vi omfattede 1.892 patienter med primær NMIBC fra tre lande; Spanien, Danmark og Holland. Patienter fra Spanien blev rekrutteret mellem 1998 og 2001 fra 18 generelle og Universitetshospitalerne som en del af den spanske blærekræft /epidemiologi kræft i urinvejene (Epicuro) undersøgelse [12]. Alle centre er skitseret i appendiks tabel S1. Patienter fra Danmark var selektivt inkluderet baseret på at være større risiko for progression fra patientjournaler i Århus Universitetshospital mellem 1979 og 2007 [13]. For Holland, vi medtaget konsekutive patienter fra Erasmus MC, der gennemgik en TUR mellem 1990 og 2012. Patient og tumor egenskaber og data om recidiv og progression efter TUR af den primære NMIBC blev udvundet fra sygehusjournaler op til november 2012. Alle patienter havde histologisk bekræftet NMIBC og blev behandlet i overensstemmelse med centrenes sædvanlige procedurer. På Erasmus MC i Holland, opfølgning af patienter i henhold til EAU retningslinjer på det tidspunkt, og risiko-tilpasses EORTC risikoscorer resultat. På Århus Universitetshospital i Danmark, den fælles opfølgning strategi for alle patienter var hver tredje måned. I Spanien blev der protokoller for opfølgning af blære kræftpatienter udviklet inden for hvert center. For ikke-muskel invasive blære kræft, opfølgning for disse patienter bestod af blære endoskopi hver tredje måned det første år, hvert halve år det andet år og derefter årligt blære endoskopi at fuldføre fem års overvågning. Hvidt lys cystoskopi blev brugt i alle, der deltager i vores undersøgelse
Sygdomsprogression blev defineret som cystoscopically opdaget tumor tilbagefald med histologisk bekræftelse på tumor stadie T2 eller højere (progression til en muskel invasive tumor stadie).; Det blev antaget, at en tumor progression altid forud død på grund af kræft. Patienter, der døde på grund af blærekræft uden progression blev registreret som at have haft en progression på tidspunktet for dødsfaldet. Gentagelse blev defineret som cystoscopically opdaget tumor tilbagefald med histologisk bekræftelse. Data fra de 3 kohorter blev harmoniseret, anonymiseret, og kombineret i et datasæt til statistiske analyser, stratificeret efter kohorte.
Alle danske og spanske patienter gav deres skriftligt informeret samtykke, og undersøgelsen blev godkendt af den centrale Danmark Region udvalgene vedrørende Biomedical Research Ethics (1994/2920) og af de etiske komitéer i hver spansk deltagende center og Institutional Review Board af det amerikanske National Cancer Institute, NIH, USA. Denne observationsstudie blev fritaget for formel etisk godkendelse i Holland. Alle data anonymiseres, før det anvendes i denne undersøgelse.
Risk Scores
EORTC scorer for recidiv og progression var baseret på data fra 2.596 patienter diagnosticeret med Ta /T1 tumorer fra syv EORTC forsøg [ ,,,0],4]. En begrænsning af EORTC scoringer var det lave antal patienter i behandling med Bacillus Calmette Guérin (BCG). Derfor CUETO gruppen udviklet en scoring model i 1.062 BCG-behandlede patienter [5]. Den EORTC score indarbejdet antallet af tumorer (single, 2-7 eller ≥8), tumorstørrelse ( 3 cm eller ≥3 cm), før recidiv rate (primær, ≤1 gentagelse /år, 1 tilbagefald /år ), T etape (Ta eller T1), samtidig carcinoma in situ (ja /nej), og bedømmelse (1, 2 eller 3). Den CUETO model indarbejdet køn, alder ( 60, 60-70, 70 år), tilbagevendende tumor (ja /nej), antal tumorer (≤3 eller 3), T etape (Ta eller T1), samtidig carcinoma in situ (ja /nej), og bedømmelse (1, 2 eller 3).
Validering
for alle patienter, vi beregnede risiko for recidiv og progression i henhold til EORTC og Cueto scorer baseret på den primære tumor. Standard patologiske procedurer blev fulgt i hver kohorte. Tumor klasse blev scoret efter systemet i 1973, og patologisk stadium var ifølge 2002 iscenesættelse system. Tilstedeværelsen af samtidig carcinoma in situ var ufuldstændige (CIS, n = 990, 52% mangler), samt oplysninger om antallet af tumorer (n = 346, 18% mangler). Vi brugte en multipel imputation strategi [14] resulterede i fem sæt komplette data til at beregne risiko score. Vi efterfølgende gennemsnit disse risikofaktorer scorer for hver patient. Patient scoringer blev derefter kategoriseret i fire risikogrupper, dvs. lav, mellemliggende lav, mellemliggende høj, og høj risiko for recidiv eller progression, som oprindeligt angivet for EORTC og Cueto scoringer. De to risikogrupper højeste kombineredes grund af lave tal. Observeret gentagelse overlevelse (RFS) og progressionsfri overlevelse (PFS) blev beregnet fra tidspunktet for TUR af den primære tumor. En begivenhed for RFS blev defineret som recidiv eller progression, hvis progression opstod som den første hændelse under opfølgning. Opfølgning blev censureret på enten den sidste dato for opfølgning, datoen for død eller 120 måneder. Vi brugte standard Kaplan-Meier plot at visualisere tilbagefald og progression mønstre i forhold til risikogrupper. Denne årsag-specifikke analyse blev ikke korrigeret for konkurrerende risiko for død, før recidiv eller progression, da vi fokuseret på diskriminerende evne af de 2 risikoscorer (kvantificeres ved en konkordans foranstaltning, c-indeks) [15]. Vi har udført undergruppe analyser for patienter, der fik kun BCG behandling efter TUR. Desuden har vi ombygget scores med en Cox regressionsanalyse stratificeret af kohorten ved genberegning risiko score med EORTC og Cueto koefficienter baseret på vores data, at få yderligere indsigt i gyldigheden af de scoringer. Vi anvendte likelihood ratio statistikker til at bestemme den statistiske signifikans af prædiktorer. For sammenlignelighed med den oprindelige EORTC og Cueto scoringer, vi skaleret ombygget regressionskoefficienter ved det omvendte af Cox regression koefficienten for den originale score i vores data. For eksempel blev den ombygget score for T1 vs Ta i EORTC model for tilbagefald beregnet som: multivariable koefficient for T1 vs Ta * 1 /(koefficienten for EORTC score for tilbagefald). SPSS (version 20.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) og R (Version R-2.15.2 til Windows, https://www.r-project.org/) blev anvendt til dataanalyse.
Resultater
Undersøgelse Befolkning
Vi inkluderede 1.892 patienter; 280 patienter fra Danmark, 639 fra Holland, og 973 fra Spanien. I løbet af 10 års opfølgning, 209 (11%) patienter døde før en gentagelse indtraf, 839 (44%) patienter havde en gentagelse og 258 (14%) en progression. Median opfølgning for dem uden tilbagefald var 74 måneder. Der var 98 patienter (N = 90 fra Nederlandene, N = 8 fra Danmark) uden opfølgning på grund af tab til opfølgning umiddelbart efter TUR. CIS (ja /nej) og antal af tumorer blev tilregnet hos patienter med manglende data, baseret på 902 patienter med oplysninger om CIS og 1546 patienter med oplysninger om antallet af tumorer, samt fuldstændige oplysninger om tumor scenen, kvalitet og størrelse og progression og tilbagefald overlevelse (tid og ja /nej). Gennemsnitsalderen var 66 år, og de fleste var mænd (Tabel 1). Vi har ikke præsentere totaler frem for alle årgange på grund af de store forskelle i indstillinger mellem kohorter. Danske patienter præsenteret en større andel af patienter med forhøjet scene og bedømmelse (P 0,01), og relativt flere tilbagefald og progressioner. Fordelingen af patienter over risikogrupperne fremgår af tabel 2.
Validering
EORTC score kunne ikke godt adskilt lav risiko fra højrisikopatienter med hensyn til sygdom recidiv (figur 1a-c, c-indeks 0,55 til 0,61). Diskrimination var noget bedre for progression (2a-c, c-indeks 0,72 til 0,81). Den CUETO score havde en lignende ydeevne (tallene 1d-f og 2d-f). Undergruppe-analyser hos patienter i BCG behandling (n = 449) viste dårligere resultater (figur S1a-f og S2a-f)
Fuld linje:. Patienter med lav risiko, stiplede linje: risiko patienter mellemliggende, stiplet linje: høj risiko patienter. Antal patienter per land: Danmark n = 280; Nederlandene n = 639; Spanien n = 973.
Fuld linje: lav risiko patienter, stiplede linje: mellemliggende risiko patienter, stiplet linie: højrisiko patienter. Antal patienter per land: Danmark n = 280; Nederlandene n = 639; Spanien n = 973.
Når vi ombygget EORTC score for tilbagefald i Cox regressionsmodeller, de prognostiske virkninger af flere tumorer, tumorstørrelse, CIS og tumor klasse blev stort set bekræftet, men T1 tumorer havde ingen øget risiko forhold Ta tumorer (resultater ikke vist). For progression, tumorstørrelse og CIS var mindre forudsigelig end i den oprindelige EORTC score, mens effekten for lønklasse var stærkere. For CUETO score, blev køn bekræftet at være prædiktiv for tilbagefald. Mens ældre alder ikke var prædiktiv for fornyet, bekræftede vi dens værdi til at forudsige progression i ombygget CUETO score (p 0,01).
Diskussion
EORTC risiko tabeller er blevet en standard for pleje med deres optagelse i europæiske retningslinjer [2]. Den CUETO risiko Modellen er udviklet for nylig, med fokus på patienter behandlet med BCG. Ekstern validering af en prognostisk model på en ny datasæt er afgørende at vurdere dens generaliserbarhed [16]. I vores undersøgelse, EORTC og Cueto risiko score viste kun beskedne diskriminerende evne til gentagelse af NMIBC, med c-indekser for højst 0,61. Forudsigelse af progression var bedre med c-indeks spænder fra 0,72 til 0,82. Vores resultater var konsistente i kohorter fra Danmark, Spanien og Nederlandene, og er i overensstemmelse med en anden ekstern validering af EORTC risikoscore [6] og med validering i primær blære kræfttilfælde [11].
Bemærkelsesværdigt blev CUETO score specielt udviklet til patienter behandlet med BCG, men diskrimineret bedre i den samlede population end i den valgte BCG befolkning. BCG behandling, som er blevet en fælles behandling for at styre mellem- og høj-risiko NMIBC [17], blev brugt i 449 patienter, på over 50% ved lav risiko for tilbagefald og progression i henhold til de Cueto risiko score. For EORTC risiko score, vi bemærkede, at BCG behandling normalt blev administreret til patienter højere risiko med en forholdsvis snæver fordeling af risiko score. Denne ensartethed i risiko kan til dels forklare den dårlige diskriminerende evne scores i dem behandlet med BCG [18]. brug for mere forskning på dette specifikke gruppe patienter, der skal gøres, også på grund af den manglende statistisk styrke på grund af et lavt antal BCG patienter i den aktuelle undersøgelse.
I den oprindelige undersøgelse, der præsenterede EORTC risiko score, forudgående recidivfrekvens var en vigtig prognostisk faktor for både tilbagefald og progression [4]. I kliniske omgivelser, er vi nødt til at etablere en plan for overvågning allerede efter TUR for den primære tumor. Det er derfor af stor betydning, at EORTC risikoscore har prædiktiv værdi også for disse patienter, som ikke har haft en eller flere gentagelser. Vi fandt, at forudsige tilbagefald var meget vanskeligt for primære tumorer. Den heterogenitet i recidiv risiko bliver bedre kendt, når en eller flere gentagelser er observeret [19].
En mulig forklaring på de dårlige resultater af de risikofaktorer scorer for forudsigelse af tilbagefald uden kontrollerede forsøg er interobserver variation i blæren kræft iscenesættelse og planering af patologer. Til dels overvinde disse problemer, har nye metoder til blærekræft patologi blevet indført i 1998 [20] og 2004 [21]. Metoden 1998 har vist sig at være en forbedring i forhold metode 1973 [22], som blev brugt til vores patienter.
Den dårlige forudsigelighed for tilbagefald kan også vedrøre andre forhold, relateret til (observeret) patologi af sygdommen. For eksempel kan påvisning af alle primære tumorer være svært på primær tumor præsentationen. Tumor væv kan blive ladt tilbage, falsk fører til klassificering som et tilbagevendende tumor. Kvaliteten af TUR kan være vigtigt, men det kunne ikke ses i vores evaluering. Desuden kan afsløring varierer mellem urologer med hensyn til overvågning intervaller og behandlingsmodaliteter (fx TUR vs ablation). Progression er en mere robust endepunkt, hvilket til dels kan forklare sin bedre forudsigelighed med EORTC og Cueto scoringer.
retrospektiv analyse er en begrænsning af denne undersøgelse, og forklarer tilstedeværelsen af manglende værdier i vigtige variabler såsom CIS og tumorstørrelse. Vi anvendte multipel imputation, som har vist sig at være en pålidelig metode til at håndtere manglende data [23], [23]. Vi havde ingen detaljerede oplysninger om behandlinger og politikker overvågning, som kan have ændret sig over tid. De behandlingsmetoder kan have ført til en udvanding af forskelle mellem risikogrupperne. På den anden side blev en virkelig situation betragtes i forhold til standardbehandling af urologer. Vi endvidere bemærke, at en udvalgt gruppe af højrisikopatienter var inkluderet fra Danmark, hvilket kan forklares ved det faktum, at patienter stammede udgør et specialiseret University Medical Center. Men patienter fra Spanien var en repræsentativ stikprøve fra standard primær NMIBC befolkning i landet, og patienter fra Holland, men stammer fra en akademisk center, lignede den generelle hollandske primære NMIBC patientpopulation [24].
Det er klart, at EORTC og Cueto scoringer brug for yderligere forbedringer. Adskillige markører har vist lovende resultater, såsom FGFR3 og Ki67, hvilket forbedrede c-indekser til forudsigelse af progression 0,75-0,82 i en undersøgelse [8]. Forskellige andre lovende molekylære og kimlinie markører er til rådighed, som har brug for yderligere streng evaluering for deres anvendelighed til at forudsige tilbagefald og progression [25] – [26]. Fremtidige risikoscorer vil igen brug for ekstern validering, overvejer diskrimination og andre aspekter af prædiktiv præstationer, såsom kalibrering (korrespondance mellem observerede og forudsagte risici) og klinisk anvendelighed (evne til at træffe bedre beslutninger) [27] -. [29]
Vi konkluderer, at den diskriminerende evne risiko scores tilgængelige i øjeblikket er dårlig for tilbagefald og moderat til progression i primær NMIBC. Da vellykket diskrimination af patienter med lav og høj risiko er afgørende for den rette intensitet for blærekræft overvågning, er der et akut behov for nye risikomarkører for at forbedre risikoklassifikation i NMIBC patienter.
Støtte Information
Figur S1.
A-F. Kaplan-Meier estimater for fornyet blærekræft i en tiårig periode fra transuretral resektion af en blære tumor for patienter med ikke-muskel invasiv blærekræft behandlet med BCG. Fuld linje: lav risiko patienter, stiplede linje: mellemliggende risiko patienter, stiplet linie: højrisiko patienter. Antal patienter per land: Danmark n = 52; Nederlandene n = 108; Spanien n = 289.
doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s001
(TIF)
Figur S2.
A-F. Kaplan-Meier estimater af progression af blærekræft i en tiårig periode fra transuretral resektion af en blære tumor for patienter med ikke-muskel invasiv blærekræft behandlet med BCG. Fuld linje: lav risiko patienter, stiplede linje: mellemliggende risiko patienter, stiplet linie: højrisiko patienter. Antal patienter per land: Danmark n = 52; Nederlandene n = 108; Spanien n = 289.
doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s002
(TIF)
tabel S1.
Centres og medlemmer af den spanske studiegruppen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096849.s003
(DOC)
Tak
Vi vil gerne takke alle, der var involveret i undersøgelsen design, finansiering, og dataindsamling anvendt til denne analyse, især Debra Silverman, Nathaniel Rothman, Adonina Tardón, Alfredo Carrato, Josep Lloreta, og resten af de spanske blærekræft /Epicuro Study efterforskere.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.