PLoS ONE: Stærk Sammenslutningen af ​​et fælles Dihydropyrimidindehydrogenase Gene Polymorfi med fluoropyrimidin-relateret toksicitet i kræftpatienter

Abstrakt

Baggrund

Kræftpatienter bærer mutationer i dihydropyrimidindehydrogenase gen (

DPYD

) har en høj risiko for at opleve alvorlige narkotikarelaterede bivirkninger efter kemoterapi med fluoropyrimidin lægemidler, såsom 5-fluoruracil (5-FU) eller capecitabin. Påvisning af denne svækkelse af pyrimidin katabolisme forbehandling kunne forebygge alvorlige, potentielt dødelige bivirkninger. Som kendte skadelige mutationer forklarer kun en begrænset del af de lægemiddelrelaterede uønskede hændelser, vi systematisk søgt efter yderligere

DPYD

variationer forbundet med øget narkotika toksicitet.

Metode /vigtigste resultater

Vi udførte en hel gen tilgang, der dækker hele det kodende område og sammenlignet

DPYD

genotypefrekvenser mellem kræftpatienter med god (n = 89) og med dårlig (n = 39) tolerance af en fluoropyrimidin kemoterapi regime. Anvendelse logistisk regressionsanalyse og glidende vindue nærmer vi identificeret den stærkeste association med fluoropyrimidin-relaterede grad III og IV toksicitet for den ikke-synonyme polymorfisme c.496A G (p.Met166Val). Vi derefter bekræftede vores første resultater ved hjælp af en uafhængig stikprøve af 53 personer, der lider narkotika adverse effekter. Combined odds ratio beregnet for 92 toksicitet sager var 4,42 [95% CI 2,12-9,23];

s (trend)

0,001;

s (korrigeret)

= 0,001; den kan henføres risiko var 56,9%. Sammenligning tumor-typen matchede sæt prøver, korrelation af c.496A . G med toksicitet var særlig til stede hos patienter med gastroøsofageal og brystkræft, men nåede ikke betydning for patienter med kolorektale maligniteter

Konklusion

Vores resultater viser overbevisende beviser for, at i det mindste i distinkte tumortyper, en fælles

DPYD

polymorfi bidrager stærkt til forekomsten af ​​fluoropyrimidinbaseret relaterede lægemiddelinteraktioner bivirkninger. Bærere af denne variant kunne drage fordel af individuel dosisjustering af fluorpyrimidinen lægemiddel eller alternative behandlingsformer

Henvisning:. Gross E, Busse B, Riemenschneider M, Neubauer S, Seck K, Klein H-G, et al. (2008) Stærk sammenslutning af en fælles Dihydropyrimidindehydrogenase Gene Polymorfi med fluoropyrimidin-relateret toksicitet i kræftpatienter. PLoS ONE 3 (12): E4003. doi: 10,1371 /journal.pone.0004003

Redaktør: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland

Modtaget: Juni 2, 2008; Accepteret: November 16, 2008; Udgivet: 23 December, 2008

Copyright: © 2008 Gross et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Kommission für klinische Forschung (KKF) der Technischen Universität München (nr 18-02), af Deutsche Krebshilfe eV (DKH No. 107.352), og af den tyske National Genome Research Network (NGFN) (nr 01GS0465). De organisationer, der finansierer havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

5-fluorouracil (5-FU) og mundtligt oplyst 5-FU prodrugs forblive en rygrad af kemoterapi for lokalt fremskreden og metastatisk gastroøsofageal, colorectal, og brystkræft [1] – [5], men kan resultere i toksiske virkninger. Alvorlige og uforudsigelige lægemiddelrelaterede bivirkninger er primært tilskrives mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). På grund af sin funktion som indledende og hastighedsbegrænsende enzym i katabolismen af ​​pyrimidiner, DPD deaktiverer mere end 80% af administrerede standard doser af 5-FU [6] – [8]. Nedskrivningen af ​​denne pyrimidin nedbrydning sti fører til giftige ophobning af lægemidlet og, mest sandsynligt, vedrører også patienter behandlet med 5-FU-prodrugs som capecitabin [9]. Estimering af en frekvens på 3-5% af patienterne, der huser mindst en delvis DPD-mangel, den pretherapeutical detektion af denne metaboliske dysfunktion kunne forhindre alvorlige og uønskede bivirkninger på grund af fluorpyrimidinderivater lægemidler.

Efter karakterisering af det stærkt polymorfe menneskelig dihydropyrimidindehydrogenase gen (

DPYD

, MIM # 274.270) [10], hurtig gentest er blevet mulige og talrige sekvens afvigelser er blevet fundet i forskellige etniske befolkningsgrupper [11] – [16]. Specifikke

DPYD

varianter resultere i et trunkeret protein med tydelig skadelig virkning på enzymet herunder exon-14-skipping mutation IVS14 + 1g en der er blevet betragtet som den mest fremherskende mutation i DPD-mangel patienter [17] . Imidlertid har sådanne beskærer mutationer syntes at forklare kun et begrænset antal alvorlige bivirkninger forbundet med DPD mangel. [18] – [20]. Desuden er det kun få missense mutationer kendt for direkte forstyrre proteinstruktur, cofaktor binding eller elektron overførsel af DPD enzym (fx c.703C T; c.2846A T) [21] – [23]. Indtil nu, virkningen af ​​(fælles) ikke-synonyme polymorfier på fluoropyrimidin-induceret toksicitet forbliver bredt uklar og systematiske associationsstudier er derfor obligatorisk

I den forbindelse variationen sekvens c.496A . G (p .Met166Val) er blevet klassificeret som enten en mutation, som er relateret til DPD-mangel [24], [25] eller som en variant ledsaget med normal DPD-aktivitet i perifere blodceller [26]. Her præsenterer vi data, der viser en høj forekomst af c.496G risiko allelen hos kræftpatienter med øgede toksiske reaktioner sammenlignet med patienter med god tolerance af en fluoropyrimidin-kemoterapi.

Metoder

Mål

i denne undersøgelse vi grundigt vurderet risikoen for flere genetiske varianter, der dækker hele

DPYD

genet for association med forbedret toksicitet under standard fluoropyrimidin kemoterapi.

Deltagere

Vores indledende patientprøve (n = 128) bestod af kaukasiske personer, der var blevet diagnosticeret for brystkræft, gastroøsofageal og tarmkræft mellem 2003-2006 (tabel 1), og som har modtaget behandling med 5-FU-baseret behandling regimer ( tabel S1, supplerende oplysninger) på Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München; Klinikum Hamburg-Eppendorf og på andre institutioner i Tyskland.

For replikation af vores resultater, vi medtaget en ekstra kohorte af 53 kræftpatienter, der var blevet uafhængigt genotypede (

DPYD

exoner 2, 6, 13 og 14) af center for human Genetik og Laboratory Medicine, München-Martinsried, Tyskland under 2005-2007 på grund af akutte narkotikarelaterede bivirkninger (tabel 1, kohorte 2 og tabel S1). Blandt disse emner, 14 havde modtaget terapier indeholdende den oralt tilgængelig 5-FU prodrug capecitabin (Xeloda, Hoffmann LaRoche Pharma, Schweiz, [27]).

Desuden en tidligere analyseret kohorte af 157 raske individer uden en baggrund af kræft [28] blev betydeligt udvidet op til 607 frivillige og genotype for varianterne c.496A G (rs2297595) og IVS10-15t c.

Etik

skriftligt informeret samtykke havde kommer fra alle deltagende fag og undersøgelsen var blevet godkendt af den lokale etiske komité.

Toksicitet vurdering

Bivirkninger, der typisk er forbundet med 5-FU behandling, ligesom neutropeni, trombopeni, mucositis, diarré, kvalme og opkastning, neurotoksicitet, kardiotoksicitet, alopeci og hand-foot-syndrom blev dokumenteret inden for de første 3 cyklusser af terapien. Toksiciteten Vurderingen var baseret på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event retningslinjer for rapportering (NCI-CTC AE, version 3.0) og blev gjort uden kendskab til genotype resultater. Ingen tydelig terapi protokol syntes at være særligt knyttet til højere uønsket toksicitet.

PCR amplifikation og mutationsanalyse

DNA blev fremstillet fra frosne EDTA-blodprøver ved anvendelse af standardteknikker. Hele den kodende region af

DPYD

genet blev amplificeret med 23 primerpar svarende til 23 exons og exon-intron-grænser [28]. Påvisning af

DPYD

sekvensvarianter blev udført ved denaturering HPLC-analyse og sekventering som beskrevet tidligere [29].

Statistiske metoder

De parvise koblingsuligevægt foranstaltninger, D ‘ og r

2, blev beregnet ved hjælp af softwarepakken Haploview [30].

associering mellem hengivenhed tilstand (5-FU tolerance) af patienten prøve og genotyper blev testet af logistisk regressionsanalyse herunder alder ved behandling og køn som kovariater. Forskellige single-markør forening modeller blev testet: ingen specifik arv model (betragter alle genotypiske effekter), den recessive model, som står i kontrast en homozygot mod de andre poolede genotyper (begge alleler som recessive alleler blev testet) og en tendens model, som antager en allel dosis virkning. Korrektioner for multiple sammenligninger inden for hver model blev overvejet at anvende en global permutation test (1000 permutationer). Desuden blev en to-markør glidende vindue tilgang udført for at indsnævre foreningen signal.

Fishers eksakte test blev anvendt for at vurdere forskelle i fordelingen af ​​polymorfier med hensyn til toksicitet i tumor-type matchede par af patient prøver Salg

andelen af ​​risikoen for bivirkninger i 496A G luftfartsselskaber, der kunne henføres til G-allelen (henføres risiko i “udsat”) blev beregnet ved følgende formel:. henføres risiko% (AR%) = (i

e-i

u) /i

e × 100, hvor ‘i

e «er forekomsten af ​​bivirkninger i den kombinerede gruppe af heterozygote og homozygote bærere af G-allel og “i

u” er forekomsten af ​​bivirkninger i gruppen med den store genotype (AA).

Resultater

Karakteristik af den oprindelige patient kohorte

grundlag af fælles kriterier toksicitet retningslinjer (NCI-CTC AE, version 3.0), vi opnåede i alt 39 kræftpatienter præsenterer med grad III og IV toksicitet efter behandling med en 5-FU-holdige (poly) kemoterapi ( tabel S2, supplerende oplysninger). Tredive-syv af disse personer viste nyttiggørelse fra de stødt bivirkninger efter fuldstændig fjernelse af 5-FU eller tilsvarende nedsættelser dosis. To patienter havde en dødelig udgang: Et 62 år gammel patient (tabel S2, patient # 26) med endetarmskræft udviklede svær neutropeni, mucositis og diarré efter 5-FU administration og døde til følgesygdomme af en toksisk shock syndrom. Endnu 76 år gammel mand (patient # 17) med lokalt fremskreden adenocarcinom i esophagogastric krydset døde under den første 5-FU /oxaliplatin ansøgning. Han havde rapporteret alvorlige angina pectoris og lidt en hjertestop. Øjeblikkelig genoplivning forblev forgæves. Selvom obduktion ikke afsløre strukturelle skader af koronar arterier eller hjertet muskler, blev hans død tilskrevet 5-FU-induceret kardiotoksicitet, muligvis på grund af koronar spasmer. I de fleste af vores rekrutterede patienter (n = 89), men 5-FU-baseret kemoterapi var veltolereret eller forårsaget kun mild toksicitet (NCI-CTC AE grading I-II).

Foreningen af ​​distinkte polymorfier med forbedret 5-FU-induceret toksicitet

Scanning hele læseramme af

DPYD

gen i den ovenfor beskrevne patient kohorte, vi identificeret 18 forskellige enkelt nucleotid udvekslinger og en hidtil ukendt læserammeskiftemutation, c .1109delTA (p.Ile370LysfsX4), fordelt over hele

DPYD

gen (tabel 2). Den bindingsuligevægt (LD) struktur baseret på 18 SNPs viser betydelig lav D ‘og r

2 værdier med kun to genetiske regioner viser moderat LD (fig. 1). Denne D ‘og r

2 mønster kan indikere en stor rekombination-rige DNA interval omfatter komplette

DPYD

gen som foreslået før [31], [32].

Parvis LD foranstaltninger (r

2) beregnet med softwarepakken Haploview [ref. 30] er vist. Den stærkeste LD region er fremhævet.

Analyse af

DPYD

genotyper afslørede tegn på en stærk allel-dosisafhængig sammenhæng med forekomsten af ​​toksicitet for to moderat korreleret varianter, IVS10-15t c og c.496A G (r

2 = 0,68;

s (trend)

0,001), selv efter justering for multiple test (IVS10-15t c:

s (korrigeret)

= 0,009, odds ratio (OR) = 3,88 [95% konfidensinterval 1,71-8,78]; c.496A G:

s (korrigeret)

= 0,002; OR = 4.58 [1,95-10,75]; tabel 2). Med hensyn til to-markør glidende vindue tilgang de stærkeste foreningens signaler blev observeret for de haplotype kombinationer, som omfattede markøren c.496A G (f.eks markør kombination c.496A G og IVS5 + 18 g a: haplotype G /G; frekvens hos patienter med og uden toksicitet 0,256 vs. 0,088;

s

= 0,0003). Dette antyder, at enkelt markør association signal skyldes hovedsagelig den funktionelle SNP c.496A G forårsager en ikke-synonym aminosyresubstitution (p.Met166Val) ved en højt konserveret position og inden for en konserveret tredimensionel miljø [25], [33].

i den undersøgte patient kohorte, at den kan henføres risiko lider af alvorlige narkotikarelaterede negative virkninger på grund af 496G-allelen var 56,9%. Yderligere klinisk support af relevansen af ​​denne polymorfi med hensyn til øget toksicitet kan komme fra patienten prøver: et tilfælde af hjertedød vedrørte en heterozygot G-allelen bærer (patient # 17, tabel S2), og alle homozygote bærere af G-allelen (patienter # 16, 23, 31) faldt i undergruppen af ​​patienter med øget toksicitet. Den betydelige lavere frekvens af c.496G-allelen hos patienter med god tolerance på 5-FU (0,082) var identisk med befolkningen-baserede kontrolgruppe (0,081), som består af 607 raske individer (tabel 2).

Revurdering af foreningen data med en ekstra patient kohorte

for at underbygge vores resultater vi inkluderet en anden kohorte af 53 patienter, som er blevet indsamlet og analyseret uafhængigt (kohorte 2, tabel 2). Alle patienter havde reageret med svære lægemiddelrelaterede bivirkninger efter behandling med en 5-FU, eller capecitabin-kemoterapi regime. The c.496A g-mol allel hyppigheden af ​​denne anden gruppe (0,23) viste ingen relevant forskel i forhold til den oprindelige toksicitet gruppen (0,26). I denne sammenhæng er det interessant, at tre c.496G allel luftfartsselskaber stødt alvorlig toksicitet (hovedsagelig diarré og hånd-fod-syndrom) efter anvendelse af den oralt tilgængelige 5-FU prodrug capecitabin, hvilket resulterede i ophør af kemoterapi på to personer. Disse observationer kan fremhæve en risiko for lægemiddel intolerance grundet DPD involvering i kemoterapi under anvendelse capecitabin [9]

Analyse af den kombinerede patientprøve med toksicitet. (Initial og anden gruppe, n = 92) gav en signifikant dosis -afhængig forening for

DPYD

markør c.496A G (

s (trend)

0,001;

s (korrigeret)

= 0,001, OR = 4,42 [ ,,,0],2,12-9,23] Desuden blev ingen signifikant association med fluoropyrimidinbaseret bivirkninger observeret for den anden

DPYD

polymorfier, køn og alder ved behandling

Forekomsten af ​​c.496A .. G i tumortype-matchede sæt prøver

Da distinkte DPYD polymorfier kunne være korreleret med en bestemt type tumor, vi desuden revurderet vores forening data i tumor-type matchede sæt patienter (tabel 3). gastroesophageal og bryst kræftpatienter afspejlede de opnåede resultater i toksicitet og kontrollere situationer hele patientpopulationen Ingen sammenslutning af c.496A . G eller IVS10-15t c med øget toksicitet blev opnået for kolorektal karcinom tilfælde, selv om en tendens i retning af højere prævalens af disse varianter var knyttet til bivirkninger efter en fluoropyrimidin /platin terapi (f.eks c.496A G frekvens i toksicitet versus kontrolgruppen: 0,29 versus 0,17;

s

= 0,378)

Lav frekvens af klare skadelige mutationer i vores patientpopulation

velbeskrevet exon-14-skipping mutation IVS14 + 1g en som er relateret til DPD-mangel forekom i kun fem af alle 92 tilfælde med toksiske bivirkninger. Denne splejse-site mutation blev ikke observeret hos patienter med god tolerance af en fluoropyrimidin terapi. En anden endnu ubeskrevet trunkering mutation (c.1109delTA) blev opdaget i en patient, som har lidt fatal toksicitet i 1

st cyklus af 5-FU monoterapi (patient # 26, tabel S2). Den hidtil ukendt rammeskift mutation i exon 10, fører til en stopkodon ved position 374. Endelig missense mutation 2846 A til T (p.Asp949Val), som antages interferere med jern-svovl-klyngedannelse og dermed, med elektronen overførsel under den katalytiske reaktion af enzymet DPD [21], blev kun fundet i et individ med svær enterotoxicity af grad IV (patient # 29, tabel S2).

diskussion

Sequence variationer i

DPYD

gen har vist sig at påvirke fordelingen af ​​den fælles anticancer narkotika 5-FU og at provokere alvorlige narkotikarelaterede negative virkninger under systemisk 5-FU-ansøgning i kræftpatienter. Desuden synes integriteten af ​​5-FU nedbrydningsvej at have samme betydning vedrørende anvendelsen af ​​nyindførte fluoropyrimidinbaserede lægemidler, som intracellulært omdannes til 5-FU [9], [34], [35]. Således disse observationer garanterer systematisk detektion af DPD-mangel patienter før fluoropyrimidin administration. Imidlertid har en praktisk og pålidelig forbehandling test for

DYPD

varianter eller mutationer ikke været tilgængelige hidtil på grund af den høje genetiske variabilitet af

DPYD

kodende region og den sjældne forekomst af klare skadelige mutationer , i det mindste i den hvide befolkning [18], [19]. Af denne grund, flere funktionelle metoder designet til hurtig forudsigelse af en (delvis) DPD-mangel, såsom 2-

13C-uracil udåndingsluften [36] eller bestemmelse af plasma uracil /dihydrouracil nøgletal [34], [37 ], [38] er blevet indført i mellemtiden. Mercier og kolleger rapporterede for nylig, at prospektiv evaluering af den funktionelle DPD status efterfulgt af tilsvarende 5-FU-dosis skræddersyning førte til en 2- fold fald i forekomsten af ​​alvorlige toksiciteter [39]. Ikke desto mindre har disse metoder ikke fundet bred anvendelse i klinisk rutine hidtil [40], ikke mindst fordi disse slags analyser kræver en speciel udstyr. Desuden blev en manglende korrelation mellem DPD aktivitetsmålinger og 5-FU toksicitet antages [41]. Det er klart, metoder baseret på genetisk testning for klinisk relevante SNPs ville tilbyde den enkleste måde at identificere patienter med den højeste risiko for potentielt livstruende lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Med hensyn til udviklingen af ​​en genetisk test, vi foretaget en systematisk analyse af den kodende region af genet

DPYD

og sammenlignede forekomsten af ​​almindeligt forekommende SNPs mellem kræftpatienter med god og med dårlig tolerance af en fluoropyrimidin kemoterapi. Vi observerede en signifikant allel-dosisafhængig association af ikke-synonyme sekvens aberration c.496A G (p.Met166Val) med fænotypen af ​​øget toksicitet af grad III /IV. Methionin-valin udveksling følger af c.496A G overgang er allerede blevet impliceret i en skadelig virkning i DPD-mangel patienter [24], [25], men modstridende resultater er blevet rapporteret for dets indflydelse på enzymaktiviteten [26]. Mens DPD aktivitet målt i perifere mononukleære blodceller kan være relateret til 5-FU toksicitet ifølge en undersøgelse foretaget af Di Paolo et al. [41], den høje bevarelse af mutationen stedet under evolutionen taler stærkt for et biologisk relevans af denne aminosyre ændring [33]. Mest slående, bærere af c.496A G genotype udgjorde mere end 43% af personer med alvorlige narkotikarelaterede uønskede effekter i vores undersøgelse. I modsætning til denne høje forekomst, den klassiske exon-14-skipping mutation IVS14 + 1g en (

DPYD * 2A

) hos kun fem patienter (5,4%) af de samlede toksicitet sager 92. Endvidere en anden endnu ubeskrevet afkortning mutation, c.1109delTA (p.Ile370LysfsX4), og en formodet skadelig missense mutation (c.2846A T) blev påvist hver gang på det studerede patientpopulation. Således i forhold til andre nyere publikationer, der rapporteres enten marginal prædiktiv potentiale [19], [20] eller en reduktion af alvorlige bivirkninger på op til 27% af potentielle genotypning for mutationerne IVS14 + 1g en og /eller c.2846A T [40], [15], påvisning af en hyppigere polymorfi forbundet med en forhøjet risiko for fluoropyrimidin intolerance vil bidrage til at identificere meget mere risiko patienter. Disse personer kunne drage fordel af omhyggelig individuel dosis tilpasning af 5-FU eller 5-FU prodrugs

En potentiel bias på vores undersøgelse kunne have været indført ved sammenslutning af c.496A . G med en vis tumortype. I denne sammenhæng nogen uoverensstemmelse med resultaterne opnået i hele patientpopulationen var åbenlys for bryst- eller gastroesophagale kræftformer. Desuden var forekomsten af ​​c.496A nåede G i de respektive tilfælde kontrol uden øget toksicitet ikke overstiger frekvensen målt i 607 raske individer taler imod en relation af c.496A G med udviklingen af ​​disse cancere. I modsætning til disse resultater, ingen signifikant korrelation mellem c.496A kunne bestemmes G med toksicitet for kolorektal kræftpatienter endnu, fordi sekvensen aberration viste øget forekomst (sammenlignet med raske frivillige) toksicitet samt i kontrol tilfælde. Men på grund af den forholdsvis lille antal kontrol- tilfælde (n = 15), som var til rådighed for denne type kræft, mængden af ​​496G-allel bærere i kontrolgruppen kunne have været overvurderet, og har brug for yderligere evaluering med højere sagsnumre,.

på den anden side kunne de forskellige resultater, der opnås med kolorektal kræftpatienter forklare uoverensstemmelsen mellem vores resultater og de Schwab et al. [20] om en væsentlig rolle c.496A G i alvorlige narkotikarelaterede bivirkninger. Den seneste undersøgelse fra Schwab et al. der foreslog en begrænset rolle af genetiske faktorer for svær 5-FU toksicitet beror primært på patienter med colorectal carcinom. En anden grund til de forskellige observationer kan være knyttet til typen af ​​behandling af patienterne, som Schwab et al. har begrænset deres kliniske forsøg til 5-FU monoterapi. Mens kun 19% af gastroesophagale kræftformer blev behandlet med 5-FU +/- folinsyre i vores undersøgelse, 45% af patienter med tyktarmskræft modtaget en sådan behandling. Følgelig mindre udtalt association med varianten 496A blev G fundet – skønt ved lave sagsnumre – for 5-FU alene eller med chemoradiation opnåelse 496G-allelfrekvenser på 0,14 (n = 11) versus 0,105 (n = 19) hos cancerpatienter med og uden alvorlige lægemiddelrelaterede bivirkninger. Men en høj forekomst af c.496A blev G genotype bekræftet i vores patienter med svær toksicitet med hensyn til 5-FU /platin eller antracyklin-holdige regimer (hyppigheden af ​​496G-alleler hos patienter med og uden alvorlig toksicitet: 0,25 (n = 30) versus 0,08 (n = 51) i 5-FU /folinsyre /platin lægemiddelterapier; 0,43 (n = 7) versus 0,05 (n = 10) til FEC behandling). Disse data kan antyde, at indflydelsen af ​​c.496A G er mere indlysende i tilstedeværelsen af ​​yderligere, narkotika

Siden relativt høj DPD aktivitet er blevet rapporteret for c.496A . G luftfartsselskaber fra Johnson et al. [26] Vi kan ikke udelukke, at den alvorlige c.496A G-associeret fænotype skyldes en kumulativ virkning forårsaget af giftige fluoropyrimidinbaserede katabolitter [42] og cytotoksicitet af andre komponenter i polychemotherapy [43]. Ikke desto mindre er vores data opnået på et stort antal toksicitet tilfælde (n = 92), der kan sammenlignes med den undersøgelse, som Schwab et al., Viser en klar, klinisk vigtig forening, der nåede stor betydning i gastro og brystkræft.

med hensyn til kompleksiteten i farmakogenomforskning [44], evaluering af forskellige terapi regimer og tumortyper kan føre til en bedre forståelse af den rolle, genetiske faktorer i fluoropyrimidinbaseret relateret narkotika adverse events. Gene chip analyser til påvisning af relevante

DPYD

varianter som tidligere introduceret af Zhang et al. [45] kunne så være det bedste valg i en fremtidig klinisk miljø.

Begrænsninger

Selv om denne første undersøgelse bygger på et relativt højt antal patienter med svær toksicitet, sagsnumre er stadig begrænsede. Analyse af yderligere tilfælde med toksiske bivirkninger er nu aldeles nødvendig også under hensyn til den særlige type af tumor og behandling protokol.

Støtte oplysninger

tabel S1.

behandling protokoller med hensyn til hvilken type kræft

doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s001

(0,04 MB DOC)

tabel S2.

Patienter med grad III-IV toksicitet, fuldstændig analyseret i DPYD genet

doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s002

(0,10 MB DOC)

Tak

Vi er taknemmelige for Dr. M. Stauch (Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kronach), Dr. M. DEWIT (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg), Dr. Schäfer (Klinikum Neuperlach, München) og Dr. Montemurro (Universitätsklinik Greifswald) for at give os blodprøver fra patienter med narkotika-bivirkninger. Vi vil gerne takke alle patienter, der deltager i denne undersøgelse. Vi sætter stor pris på teknisk bistand fra V. Kellnberger, M. Voggenreiter og K. Papsdorf.