PLoS ONE: Kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen Cancer Drug Development – En systematisk Review

Abstrakt

Oversættelse fra præklinisk dyr forskning til klinisk bedside har vist sig at være vanskeligt at umuligt i mange forskningsområder (f.eks akut slagtilfælde, ALS og udvikling af HIV-vaccination) med onkologi viser særligt lave oversættelse satser (5% vs. 20% for hjerte-kar-sygdomme). Adskillige undersøgelser på offentliggjorte prækliniske dyreforsøg har vist, at bortset fra almindelig forskelle arter, kan der opstå translationelle problemer fra studiet kvalitet lav (f.eks studiedesign) eller ikke-repræsentative eksperimentelle betingelser (f.eks behandlingsplan).

Denne anmeldelse vurderet de offentliggjorte eksperimentelle omstændigheder og kvaliteten af ​​antiangiogen udvikling af kræft stof i 232 in vivo studier. Kvaliteten af ​​undersøgelsen design var ofte utilstrækkelige; mindst de oplysninger, udgivet om forsøgene var ikke tilfredsstillende i de fleste tilfælde. Der var ingen kvalitet forbedring over tid, med undtagelse af interessekonflikter udsagn. Denne stigning formentlig opstod primært fordi journal retningslinjer anmode sådanne udsagn oftere nylig.

Visuel inspektion af data og en klynge analyse bekræftede en tendens beskrevet i litteraturen, at lav undersøgelse kvalitet tendens til at overvurdere undersøgelse resultat. Det blev også konstateret, at eksperimentelle resultat var mere gunstig, når en potentiel lægemiddel blev undersøgt som det primære fokus for en undersøgelse, i forhold til lægemidler, der blev brugt som interventioner sammenligning. Vi antager, at denne virkning skyldes den hyppige forsømmelse af blændende efterforskere mod behandlingsarme og henvise til det som hypotese bias.

Som konklusion, rapportering og formentlig også den eksperimentelle ydeevne dyreforsøg i udviklingen af ​​lægemidler til onkologi lider fra lignende mangler som andre forskningsområder (såsom slagtilfælde eller ALS). Vi anser det for nødvendigt for at håndhæve eksperimentel kvalitet og rapportering, der svarer til niveauet for kliniske studier. Det ser ud til, at kun klare tidsskrift retningslinjer eller retningslinjer fra licensudstedende myndigheder, hvor manglende opfyldelse forhindrer offentliggørelse eller eksperimentel licens, kan bidrage til at forbedre denne situation

Henvisning:. Martic-Kehl MI, Wernery J, Folkers G, Schubiger PA (2015) Kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen Cancer Drug Development – en systematisk gennemgang. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10,1371 /journal.pone.0137235

Redaktør: Domenico Ribatti, University of Bari Medical School, ITALIEN

Modtaget: 13. maj 2015; Accepteret: 14. august 2015; Udgivet den 30. september, 2015

Copyright: © 2015 Martic-Kehl et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af ETH-tilskud, det OPO Stiftung fundament Zürich, tildele nummer 2012 /13-0005. Yderligere finansiering blev tilvejebragt af Dr. Richard Dahler

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Processen med udvikling af lægemidler, der fører til markedet. godkendelse af nye lægemidler er opdelt i flere sub-faser, hvor virkningsmekanisme, toksikologiske og negative effektstudier og effekt af en intervention er først undersøgt in vitro og in vivo. De mest lovende interventioner bringes til klinikken og testet hos raske frivillige såvel som i forskellige grupper af patienter, forudsat at de eksperimentelle resultater af animalsk forskning besidder prædiktiv værdi med hensyn til sikkerhed og effekt af lægemidler i patienten.

udsagn som “stort set alle opnåelse af det sidste århundrede har været afhængig direkte eller indirekte på forskning med dyr” [1-3] findes ofte i litteraturen at understrege vigtigheden og nødvendigheden af ​​dyremodeller, der anvendes i lægemiddeludvikling og lægevidenskaben. I de seneste år, men der er stigende skepsis over for nytten af ​​dyremodeller for forudsigeligheden af ​​klinisk effekt [4-10]. Robert Matthews [9] har drøftet gyldigheden af ​​ovennævnte udsagn i en kritisk artikel i 2008, og har konkluderet, at det er anekdotisk og ikke holder stik i almindelighed. Han er overbevist om, selv om, og mon der ikke er beviser for, at “dyremodeller kan og har givet mange afgørende indsigter, der har ført til store fremskridt inden for medicin og kirurgi”. Derfor hævder han, at systematiske undersøgelser om brug af dyremodeller og på beviser for, at de overhovedet kan give er nødvendige.

Gill Langley, i hendes kritiske papir i 2009, har henvist til den samme erklæring som Matthews et år tidligere [10]. Langley har konkluderet, at forlade sig på dyr surrogater for menneskelige sygdomme er en fejlbehæftet tilgang i videnskaben. Hendes egne undersøgelser, samt flere publicerede systematiske bedømmelser af pålideligheden af ​​dyremodeller har vist, at færre end 50% af dyreforsøg har forudsagt menneskelige resultater tilstrækkeligt. I visse forskningsområder, f.eks udvikling af vaccinationer mod AIDS, forudsigelse svigt af chimpanse og makak-modeller er 100% [10, 11].

Vi er overbevist om, at dyremodeller kan være nyttige redskaber i biomedicinsk forskning, men uden tvivl, er det også blevet observeret hyppigt, at effekter fundet i dyremodeller kunne ikke oversættes til klinikken [9,12-17]. Desuden er der en tendens til overvurdering af effekten størrelse for studier med lav eksperimentel kvalitet blev rapporteret [13]. Derfor er det vigtigt at belyse de betingelser, som skal være opfyldt for at få meningsfulde dyr resultater for menneskelig oversættelse.

Denne anmeldelse forsøger at vurdere kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen udvikling af kræft narkotika. Begrundelsen for at vælge onkologi kommer fra den særligt lave oversættelse sats på dette særlige område [18]. Rationalet af antiangiogene lægemidler som genstand for undersøgelsen består hovedsagelig i det faktum, at begrebet antiangiogen terapi blev indført i 1980’erne på Judah Folkman, der postuleres ideen om sultende cancere ved at afskære fra blodforsyning. Det tog nogen tid, før dette koncept førte til en forskning, boom, der startede i slutningen af ​​1990’erne førte til flere testede i kliniske forsøg, nogle af dem var lanceret på markedet i begyndelsen af ​​dette århundrede (f.eks Sutent (Pfizer) eller Avastin-forbindelser ( Roche)). Den temmelig begrænsede tidsperiode på omkring femten års præklinisk antiangiogen forskning giver en ubegrænset data-søgning, som stadig giver en analyse af eksperimentel kvalitet over tid, men på den anden side ikke producerer for høj inhomogenitet blandt de studier, der indgår i vores gennemgang.

Gennemgangen omfatter undersøgelser af dyreforsøg til vurdering af effekten af ​​en antiangiogen cancer stof. Den antiangiogene stof kan enten være den “vigtigste fokus” for forsøgs- eller blot undersøges som en sammenligning indgriben til andre lægemidler undersøgelsen fokuserer på. Først var vi vurdere kvaliteten af ​​de evaluerede undersøgelser, ved hjælp af en tjekliste med ti punkter, kvalitetsparametrene. For det andet, vi undersøgte opfyldelsen af ​​disse kvalitetskriterier over tid for at analysere, hvad der ville være nødvendigt at forbedre de kvalitetsstandarder generelt. Det tredje spørgsmål rettet var en potentiel påvirkning af undersøgelsen kvalitet på stoffet effektivitet bestemmes. For det fjerde, vores mål var at identificere klynger af studier med lignende resultater, kvalitet og effektivitet funktioner.

Metoder

Protokol og registrering

En gennemgang protokol for dette arbejde findes ikke ; Cochrane Collaboration ikke registrere systematiske anmeldelser om dyreforsøg. Ikke desto mindre, vi brugte de Cochrane retningslinjer som grundlag for planlægning og udførelse af denne anmeldelse.

Kriterier for berettigelse

Undersøgelsen omfatter forskning papirer og konference abstracts beskriver dyreforsøg at fastlægge effekten af ​​anti -angiogenic cancer medicin med undtagelse af metronomisk kemoterapi. Alle typer af udfald og studiedesign blev inkluderet. Databaser blev søgt efter engelske artikler indtil 2011 (= studiestart).

Information Sources

Forskning papirer blev identificeret via to store databaser over biomedicinsk forskning, PubMed og Thomson Integrity (tidligere Prous Science). Oversigtsartikler identificeret ved databasesøgning blev screenet for ekstra original forskning papirer eller konference abstracts i hånden

Søg

Søgningen algoritme, der anvendes til PubMed databasen er angivet nedenfor:. [[Angiogenese] ELLER [ ,,,0],angiogenese hæmmer]] og [[dyremodel] ELLER [mus] ELLER [rotte *] ELLER [marsvin *] ELLER [hund *] ELLER [abe *]] og [præklinisk].

For Thomson Integritet , litteratursøgningen blev gennemført inden for viden område “Experimental Pharmacology (underafdeling” Experimental aktivitet “eller” Farmakologisk aktivitet “).” Søgningen strategi for Experimental Pharmacology, underafsnit Eksperimentel Aktivitet var følgende: [Eksperimentel Aktivitet = “angiogene faktorer” eller “angiogene faktorer hæmning, ex vivo” eller “angiogene faktorer hæmning in vitro” eller “angiogene faktorer hæmning, IN VIVO”] oG [Materiale = “dyr *” eller “mus *” eller “rat *” eller “kanin *” eller “abe *” eller “hund *”]. For Experimental Pharmacology underafdeling Farmakologisk aktivitet var søgestrategi følgende: [Farmakologisk aktivitet = “Angiogenese, hæmning” eller “angiogenese (grundlæggende fibroblast vækstfaktor-induceret), hæmning” eller “angiogenese (heparanase-induceret), hæmning” eller “angiogenese (hepatocytvækstfaktor-induceret), inhibering “eller” Angiogenese (blodpladeafledt vækstfaktor-induceret), inhibering “eller” Angiogenese (sphingosin 1-phosphat-induceret), inhibering “eller” Angiogenese (stamcelle faktor-induceret) inhibering “eller” Angiogenese (tumornekrosefaktor-alfa-induceret), inhibering “eller” Angiogenese (vaskulær endotel vækstfaktor-C-induceret), inhibering “eller” Angiogenese (vaskulær endotel vækstfaktor-induceret), inhibering “eller” angiogenese (vaskulær endotelvækstfaktor /basisk fibroblastvækstfaktor-induceret), inhibering “eller” angiogenese, inhibering “] og [Materiale =” dyr * “eller” mus * “eller” rat * “eller” hamster * “eller” kanin * “eller” abe * “eller” hund * “].

Study Selection

Der blev screenet for berettigelse af MIM-K og PAS selvstændigt og enhver gennemgang artiklen identificeret gennem søgealgoritme var hånd screenet for henvisninger til yderligere originale artikler og konference abstracts af PAS.

dataopsamling Proces og data Elementer

Der blev indsamlet uafhængigt af MIK-K. De indsamlede fra undersøgelser opfylder berettigelse parametre er anført i tabel 1 og 2. Vi skelnes mellem parametre, der henviser til hele undersøgelsen (1), og såsom der refererer til hver behandlingsgruppe (2) separat.

på grund af de forskellige typer af effektiviteter standarder (% tumor væksthæmning (TGI), forholdet mellem tumorstørrelse mellem behandlede og kontrolgrupper, tid indtil tumor nået en vis foruddefineret størrelse, antal metastatses osv) anført af de forskellige forfattere, blev det besluttet at indføre en parameter kaldet “ensartet resultat”, der blev vedtaget fra respons Criteria solide tumorer (RECIST) som defineret for humane solide tumorer (figur 1) [19]. Denne ensartede resultat er en categorial variabel med følgende fire niveauer; regression (niveau 2) blev defineret som en minimal nedsættelse på 30% af målingen parameter i forhold til værdien ved starten af ​​behandlingen. Progression (niveau 4) blev defineret som en minimal stigning på 20% af måleparameter forhold til værdien ved starten af ​​behandlingen. Alt inden for disse grænser blev betragtet som “stabil sygdom” (niveau 3). Hærdning (niveau 1) blev defineret som en komplet fravær af tumor ved endepunkt.

tabel 1 og 2 beskriver de parametre, der er optaget i S1 Table (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametre-Kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen Cancer Drug Development). Den numerisk tast for faktorniveauer opført i S1 tabel kan findes under https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Nøgle af Factor niveauer for udvinding parametre. Yderligere parametre indsamlet er anført i tabel 2.

Resumé foranstaltninger og syntese af resultater

På grund af resultatet homogenisering beskrevet ovenfor, som udelukkede bestemt resultat foranstaltning fuldstændigt (dvs. overlevelse analyse), en fuld meta-analytisk analyse var ikke muligt, klassiske summariske foranstaltninger som risikoforhold eller forskelle i gennemsnitlig ikke anvendelse.

Ekstra analyser

Et hovedfokus denne anmeldelse er om vurdering af undersøgelsen kvalitet dyr .

tabel 3 opsummerer værdierne af undersøgelsens parametre, vi finder relevante for at bedømme en præklinisk kræft undersøgelse som kvalitativt godt udført.

Generelle undersøgelse designparametre, som er standard i klinisk forsøg såsom blindet vurdering af resultatet eller randomiseret fordeling af forsøgspersoner til at regulere og behandlingsgrupper, er repræsenteret, samt parametre vedrørende onkologiske eksperimenter i særdeleshed.

Elementer 1-6 vedtages fra kvalitetskriterier tjekliste over Sena et al. [13]. Genetisk variation: Der er tegn på, at beviset for effekt i en bredere vifte af genetisk baggrund kan øge ekstern validitet og robusthed resultater [20]. Podning seværdighed: Tumorer vokser i det stromale forbindelse med oprindelse reagerer i en mere repræsentativ måde at behandling i forhold til tumorer implanteret i en “kunstig” placering (fx subkutan podning på godt eksponeret kropsdele ligesom skulderen eller flanke). Tumor seværdighed: Det er blevet tydeligt demonstreret i litteraturen, at primær tumor reaktion på behandling ikke nødvendigvis svarer til metastatisk adfærd efter behandling [21]. Immundefekt /Co-morbiditet:. Der er ingen tegn på den gennemsnitlige tumor patient lider typiske co-morbiditet eller immundefekt

I det første trin af evalueringen data, vi studerede variationen af ​​kvalitetsparametre i tabel 3 over tid. Konkret blev det visuelt kontrolleret, om de kvalitetsparametre forbedret over tid.

I et andet trin, blev indflydelsen af ​​enkelte parametre på studiet resultat undersøgt. Alle behandlingsgrupper med defineret ensartet resultat (niveau 1-4) blev inkluderet i denne evaluering. Hvis undersøgelser dosis blev udført, blev kun dosen med den bedste eksperimentelle resultat indgår i evalueringen. Hvis resultatet ikke adskilte, blev den højeste dosis vælges. Først blev kontingenstabeller genereret og en Chi-Squared test blev udført for at vurdere ulige fordeling af undersøgelsen udfald vs. bestemte eksperimentelle parametre. På den ene side blev dette udført for alle tilgængelige behandlingsgrupper uanset undersøgte navnlig undersøgelser lægemiddel. På den anden side, blev der studier, der undersøger på de samme stoffer undersøgt separat.

Ved opsummering af antallet af kvalitetskriterier (tabel 3), der blev opfyldt, blev en kvalitet score tildelt hver eksperiment. Fraktionen af ​​eksperimenter med ensartet resultat 4 (dvs. progression) blandt alle forsøg med den samme kvalitet score blev derefter plottet (% Resultat 4 vs. score kvalitet) og inspiceres visuelt.

De ovenfor beskrevne analyser var på forhånd fastsat , mens indgik den følgende analyse under evalueringen af ​​data proces: som det sidste trin, vi forsøgte at identificere klynger af eksperimenter med lignende kvalitet, undersøgelse præstationsparametre og resultat. Til dette formål har vi udført en totrins klyngeanalyse med fast klynge nummer bestemmelse. Klyngen nummer blev bestemt via en indledende hierarkisk klyngeanalyse.

Dataanalyse

Data analyse blev udført ved hjælp af statistik freeware RStudio (Version 0.98.1028-2009-2013 RStudio, Inc. til Mac ) og R (3.0.1 GUI 1.61 Snow Leopard build 2004-2013, R Foundation for Statistisk Computing), undtagen for cluster analyse, som blev udført ved hjælp af statistikken software SPSS (IBM SPSS Statistics Version 22, version 22.0.0.0 64- bit udgave).

Resultater

Undersøgelse Valg og Karakteristik

data søgning identificeret 1953 artikler i alt (figur 2).

Det er skelnes mellem fuld -Tekst artikler og individuelle eksperimentelle resultater inden for disse artikler. En fuld-tekst artiklen kan omfatte flere individuelle eksperimenter, som hver især beskriver et eller flere anti-angiogene lægemiddelkandidater (kandidater) resultater

I alt vi identificeret 232 undersøgelser:. Fuld artikler (n = 196) , korte meddelelser (n = 2), breve (n = 3) og konference abstracts (n = 31). I disse 232 studier blev i alt 299 stoffer og potentielle lægemiddelkandidater undersøgt. Mere end halvdelen af ​​dem blev nævnt i en publikation kun (n = 176) eller to til fem publikationer (n = 24). For følgende stoffer fandt vi mere end fem publikationer hver: Sutent (Pfizer, Sunitinib, SU11248, n = 17), Avastin (Roche, Bevacizumab, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, Cediranib, AZD2171, n = 9), TNP-470 (TAP Pharmaceuticals, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, Vandetanib, Zactima, ZD6474, n = 9) og Vatalanib (Bayer-Schering /Novartis, PTK787, PTK /ZK, n = 7).

data karakteristika for parametre, der er anført i tabel 1 og 2 er beskrevet i S1 Table (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametre-Kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen Cancer Drug Development). På samme sted, kan den vigtigste faktor niveau findes så godt (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Nøgle af Factor niveauer for udvinding parametre).

Data Sammensætning og kvalitetsresultat

91% af alle undersøgte i behandlingsgrupper med definerede udfald lægemidler (n

def, tot = 891, n

tot = 1538) var den vigtigste fokus for undersøgelse af særlige undersøgelse. Langt størstedelen af ​​dyrearter totalt undersøgt var mus (96%). 1,7% af resultater blev frembragt under anvendelse rotter. I en undersøgelse (3 resultater), blev guldhamstere undersøgt og to artikler beskrevet narkotika testet i hunde (10 resultater). 62% af alle undersøgte dyr grupper var indavlede stammer, og i 73% blev tumorer podet subkutant (s.c.); kun 15% af tumorer blev inokuleret orthotopisk og i 9% af tilfældene er det ikke blevet rapporteret, hvordan tumorer blev induceret.

Generelle kvalitetsparametre meste ikke nævnt i undersøgelserne (n

stud = 232). Følgende liste viser procentdelen af ​​undersøgelser, der nævner de kvalitetsparametre:

– Opfyldt lovgivningsmæssige krav: 47%

– Erklæring om potentiel interessekonflikt: 12%

– beregning Sample size: 0,5%

– Tildeling fortielse: 0%

– Randomisering: 41%

– Blinding: 2%

A score kvalitet blev defineret som summen, hvor mange af de ti kvalitetsindikatorer henhold til tabel 3 var opfyldt for hver undersøgelse. Den højeste kvalitet score, der blev nået var 6 ud af 10. Median score var 2.

I undersøgelserne blev data variation i grafer eller som tal enten repræsenteret som standard afvigelse på middelværdi (SEM, 43%) som standardafvigelse (SD, 9%), givet som individuelle datapunkter eller komplet dataområde (8%), eller det blev ikke rapporteret overhovedet (5% af tilfældene). I 9% af tilfældene en variation repræsentation var overflødig (f.eks overlevelse analyse) og i 26% af tilfældene data var ikke repræsenteret som tal eller grafer.

Fordeling af de givne undersøgelsens parametre ændres kun marginalt, når kun fuld prækliniske artikler blev evalueret (196 fulde artikler, 1256 prækliniske resultater af fuld artikler). Vigtigste forskelle var højere frekvens af en erklæring om, at lovgivningsmæssige krav var opfyldt, og færre forfattere ikke oplyse om podning type (3% vs. 9%) eller variation data (20% vs. 26%).

Udvikling af kvalitet parametre over tid

Ved at plotte opfyldelsen af ​​kvalitetsparametre mod året for artiklen publikation nr tendens til en stigning i studie kvalitet blev registreret (parameter “Randomisering” er illustreret repræsentativt, fig 3A). Den eneste undtagelse til dette resultat er parameteren “interessekonflikt Statement”, der begyndte at kontinuerligt stige fra 2005 (Fig 3B).

kontingenstabeller

Beredskab bord og tilsvarende chi -squared test identificeret en eksperimentel parameter med en klar indvirkning på resultatet distribution (chi

2 Test: P 0,001; tabel 4 og 5). Der er en klar forskel af resultatet, afhængigt af funktionen af ​​undersøgte intervention. Hvis et lægemiddel (kandidat) testede var det primære fokus for undersøgelsen, er positivt resultat begunstiget, mens negativt udfald er mere sandsynligt, hvis et lægemiddel blev testet som en sammenligning intervention.

resultatet viste meget lignende resultater, når kun undersøgelser undersøger Sutent blev inkluderet, selvom Chi

2-Test ikke var signifikant (n = 96, tabel 6).

Chi

2-Test afslørede ikke en klar sammenhæng mellem eksperimentel kvalitet og resultat. Men der er en tendens til højere frekvens af moderat resultat (4a og 4b) til undersøgelser med højere kvalitet (Fig 4).

n = 891.

Cluster Analysis

Cluster analyse blev udført for at identificere undergrupper af specifikke kombinationer af variabler i eksperimentelle parametre, som definerer forsøgsopstillinger, der er relateret på en eller anden måde. I det første trin blev en hierarkisk klyngeanalyse udført for at estimere et rimeligt antal klynger inden for datasættet. Denne indledende hierarkiske klyngeanalyse af datasættet identificeret fire klynger. Dette antal blev derfor anvendt som fast klynge input til den to-trins klyngeanalyse i SPSS. Inputvariabler til analyse var kategoriske (n = 18). Predictor betydning udgang er vist i fig 5. Som et cutoff niveau, 0,4 blev valgt.

afskæringsniveau = 0,4.

Analysen blev gentaget med de seks kategoriske variabler i cutoff niveau. Den anden analyse førte ikke til yderligere begrænsning af inkluderet variabler. De fire identificerede klynger kan beskrives som angivet i tabel 7.

Klyngerne kan sammenfattes således:

prækliniske undersøgelser: Classic resultat foranstaltning, beskeden kvalitet, ligeligt fordelt resultatet

prækliniske studier: Classic effektmål, god kvalitet, tendens til ugunstig resultat

Screening og prækliniske undersøgelser: Survival analyse, beskedne kvalitet, ensartet resultat definition ikke muligt

Screening undersøgelser: Undefined resultat måle, lav kvalitet, trend i retning af positive resultat understøtter undersøgelsen hypotese

diskussion

systematisk analyse af dyreforsøg undersøge effekten af ​​anti-angiogene narkotika afsløret temmelig lav til moderat eksperimenterende kvalitet med seks er den højeste kvalitet score (på maksimalt ti). Undersøgelse designkoncepter, der skal være standard i kliniske forsøg (tildeling fortielse, randomisering, blindet vurdering af resultatet, prøve beregning størrelse) blev opfyldt i mindre end 50% af alle undersøgte studier. Generelt kvalitet scoringer var temmelig lav med en median på 2. Men det skal erindres, at inddragelsen af ​​konference abstracts har bidraget til denne temmelig lav værdi.

Data repræsentation og især fordelingen af data variabilitet inden et eksperiment var kun passende i 26% af tilfældene (SD, fuldstændige data range, individuelle datapunkter eller statistiske metoder med repræsentation uden variation, dvs. overlevelse analyse). I resten af ​​tilfælde data (variabilitet) blev enten ikke rapporteret om (31%) eller SEM blev opført eller illustreret (43%). Især SEM er ikke den passende foranstaltning for data variation inden for en enkelt eksperiment, da det repræsenterer variabiliteten af ​​data betyder værdier, når der udføres eksperimenter gentagne gange under de samme betingelser.

Samlet antal dyr, der anvendes i de undersøgte studier var ikke bestemmes, da mange forfattere har enten ikke oplyse antallet af dyr eller bare give vage specifikationer i deres metoder sektion: ofte fundet var nummerserier (f.eks 6-8 dyr pr testgruppe). Nøjagtige numre pr behandling arm var for det meste mangler, hvilket gør det umuligt at fastslå potentiel nedslidning sats i løbet af forsøget.

uventet en forbedring rapporteret studiedesign over tid var ikke påvises. Den eneste parameter med en klar stigning over tid var interessekonflikten erklæring. Forklaringen på dette fænomen er enkel, som flere og flere videnskabelige tidsskrifter begyndte at udtrykkeligt bede om interessekonflikter udsagn i deres forfatter retningslinjer. Disse resultater understøtter den konklusion, at klare retningslinjer med negative konsekvenser upon manglende opfyldelse fra siderne af tidsskriftsredaktørerne eller officielle myndigheder (dvs. artikel er ikke at få offentliggjort) er nødvendige for at håndhæve visse begreber. Dette er bemærkelsesværdigt, da det har været meget diskuteret i litteraturen, hvad de negative virkninger af lav undersøgelse kvalitet kan være [22].

Forsømmelse af blindet vurdering af resultatet kan være årsagen til, at lægemiddelkandidater, der var i de vigtigste fokus for undersøgelsen ført til højere frekvens af ønskelig eksperimentelle resultat end narkotika, der blev undersøgt som interventioner sammenligning med at være det mål hovedfokus i undersøgelsen at vise, at en anden lægemiddelkandidat kan udføre bedre. En begrænsning af denne analyse er det ubalanceret fordeling af eksperiment numre mellem to kategorier “hovedfokus” og “sammenligning intervention”.

Klyngeanalysen definerede fire klynger af et tilsvarende antal eksperimenter pr klynge. To af disse klynger er klart adskiller sig fra resten, defineret som primært screening eksperimenter (cluster 4) eller overlevelse studier (klynge 3), for hvilke det ikke var muligt at definere et resultat score efter RECIST.

gode nyheder af klyngen analysen er, at klyngen med primært prækliniske forsøg (cluster 2) viste klart den højeste studiet kvalitet, den måde, hvorpå data blev præsenteret var passende med enten standardafvigelser eller komplette dataområder og udfaldet blev bestemt post- behandling ofte. Ikke desto mindre klynge analyse bekræfter den tendens, at høj undersøgelse kvalitet fører til højere ugunstige udfald (4a og 4b) i forhold til de klynger med temmelig beskedne (klynge 1) eller lav undersøgelse kvalitet (klynge 4), hvor resultatet var enten gunstige ( 1-3) eller ligeligt fordelt. Omvendt betyder det, at lave studie kvalitet fører til en overvurdering af resultat af trend. Denne tendens blev også bekræftet ved visuel inspektion af resultatet vs. kvalitet score (figur 4). Der var én outlier til forsøg med højeste kvalitet score (6) med laveste brøkdel af resultatet score 4. Det kan antages, at denne konstatering er ikke repræsentativ, da kun tre undersøgelser nået kvalitet score 6, beskriver i alt syv antiangiogen behandling våben. Bortset fra denne outlier, konstateringen bekræfter resultaterne af Sena et al. til undersøgelser inden for eksperimentel slagtilfælde [13].

Begrænsningen af ​​denne klynge analyse er, at ikke alle eksperimentelle resultat blev konverteret til et ensartet resultat score, og derfor var det vanskeligt at skelne mellem gunstige og ugunstige resultat for alle undersøgelser. Desuden blev konference abstracts også inkluderet i analysen, med den logik konsekvens, at undersøgelsen kvalitet blev vurderet forholdsvis lav, da de eksperimentelle detaljer i et abstrakt findes temmelig limitedly. Det kan forventes, selv om, at resultaterne ikke ville ændre meget, da fordelingen af ​​undersøgelsens parametre blev kun marginalt afviger fra den ene herunder konferencedeltagere abstracts.

Generelt kan det fastslås, at dyreforsøg i onkologi, repræsenteret her som subpopulationen af ​​anti-angiogenese lægemiddeludvikling, lider samme problemer som andre forskningsområder (f.eks eksperimentel slagtilfælde eller ALS) [13, 23]. Undersøgelse kvalitet og repræsentation af data bestemmes via tilgængelige oplysninger inden for publikationer er for det meste utilstrækkelig, selvom mange artikler i den seneste tid har vist konsekvenserne af dårlig undersøgelse kvalitet på udfaldet og eksterne validitet af resultater [13, 22-30], og selvom ankommer retningslinjer (Animal Research: Indberetning af in vivo forsøg) blev opformeret af flere videnskabelige tidsskrifter, herunder denne ene [31]. Disse retningslinjer er et nyttigt værktøj for forskerne selv i planlægningsfasen af ​​eksperimenter for at opnå maksimal resultaternes pålidelighed.

Det kan konkluderes, at sådanne retningslinjer skal håndhæves med tilsvarende negative konsekvenser på manglende opfyldelse af tidsskriftsredaktørerne, lokale myndigheder eller finansielle sponsorer.

Støtte Information

S1 Table. Hovedparametre ekstraheret fra individuelle studies.

https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametre-Kvaliteten af ​​dyreforsøg i antiangiogen Cancer Drug Development. Forklaring til numeriske faktor niveauer i tabel S1 kan findes under: https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Nøgle af Factor niveauer for udvinding parametre

doi:. 10,1371 /journal.pone.0137235.s001

(DOC)

Tak

Forfatterne vil gerne takke Dr. Engelbert Zass fra Informationscenter kemi og biologi af ETH for støtte med databasesøgning. Desuden takker vi Dr. Richard Dahler og OPO fundament Zürich for finansiel støtte.