PLoS ONE: Gene Polymorphisms af microRNA i Helicobacter pylori-induceret High Risk atrofisk gastritis og gastrisk Cancer

Abstrakt

Baggrund og formål

MikroRNA’er (miRNA) er kendt for deres funktion som translationelle regulatorer tumor suppressor eller onkogener. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) i miRNA beslægtede gener er blevet vist at påvirke den regulerende kapacitet af miRNA og var forbundet med gastrisk cancer (GC) og præmaligne gastriske betingelser. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere de potentielle associationer mellem miRNA-relaterede gen polymorfier (

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

miR-608

) og tilstedeværelsen af ​​GC eller høj risiko atrofisk gastritis (HRAG) i europæiske befolkning.

Metoder

Gene polymorfier blev analyseret i 995 forsøgspersoner (kontroller: n = 351; GC: n = 363; HRAG: n = 281) af europæisk afstamning.

MIR-27a

T C (rs895819),

miR-146a

G C (rs2910164),

miR-196a-2

C T (rs11614913),

miR-492

G C (rs2289030) og

miR-608

C . G (rs4919510) SNPs blev genotype ved RT-PCR

Resultater

Generelt SNP’er af miRNA var ikke associeret med tilstedeværelse af GC eller HRAG. Vi observerede en tendens til,

miR-196a-2

CT genotype at være forbundet med højere risiko for GC i forhold til CC genotype, men gjorde forskellen ikke nå justeret

P

-værdi (odds ratio (OR) – 1,46, 95% konfidensinterval (CI) 1,03-2,07,

P

= 0,032).

MIR-608

GG genotype var hyppigere hos GC sammenlignet med kontroller (OR -2,34, 95% CI 1,08-5,04), men betydning forblev marginal (

P

= 0,029). En lignende tendens blev observeret i en recessiv model for

miR-608

, hvor CC + CG vs GG genotype sammenligning viste en tendens til øget risiko for GC med OR på 2,44 (95% CI 1,14-5,22,

P

= 0,021). De genotyper og alleler af

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

MIR-608

SNPs havde lignende fordeling mellem histologiske undertyper af GC og blev ikke forbundet med tilstedeværelsen af ​​diffuse eller tarm-typen GC.

konklusioner

Gene polymorfier af

miR -27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

,

miR-492a

miR-608

var ikke forbundet med tilstedeværelsen af ​​HRAG, GC eller forskellige histologiske undertyper af GC i europæiske emner

Henvisning:. Kupcinskas J, Wex T, Link A, Leja M, Bruzaite i, Steponaitiene R, et al. (2014) Gene Polymorphisms af microRNA i

Helicobacter pylori

induceret High Risk atrofisk gastritis og Gastric Cancer. PLoS ONE 9 (1): e87467. doi: 10,1371 /journal.pone.0087467

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: 14. september 2013; Accepteret: December 26, 2013; Udgivet: 27 Jan 2014

Copyright: © 2014 Kupcinskas et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den Europæiske Socialfond (nr VP1-3.1-Å MM-07-K-01-156) og delvist af en bevilling fra BMBF (BMBF-0315905D) inden for rammerne af PathoGenoMics projekt ERA-Net. Rekrutteringen af ​​patienter i Letland blev delvist understøttet af projektet af Den Europæiske Fond for Regionaludvikling (nr 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /APIA /VIAA /158). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af faldende forekomst af mavekræft (GC) i de fleste udviklede lande, GC tegnede sig for i alt 989,600 nye tilfælde og 738.000 dødsfald i 2008 på verdensplan [1].

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

) infektion i maveslimhinden kan føre til udvikling af atrofisk gastritis (AG) og intestinal metaplasi (IM) og er en kardinal risikofaktor for udvikling af GC [2]. Ikke desto mindre kan udviklingen af ​​gastrisk adenocarcinom ikke forklares ved tilstedeværelsen af ​​

H. pylori

alene. Synergistiske virkninger af miljømæssige, host, ernæringsmæssige og bakterielle faktorer menes at udløse gastrisk carcinogenese, men de mekanismer og samspil stadig dårligt forstået [3]. En række genændringer har været impliceret i gastrisk carcinogenese, men ingen af ​​dem har endnu blevet overført til daglig klinisk praksis på grund af manglende tilknytning styrke [4]. De seneste data tyder på en potentiel indflydelse af enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) af microRNA gener (miRNA) for risikoen for kræft udvikling [5].

miRNA kun -22 bp lang, og på grund af sin unikke biogenese er meget stabile i forskellige væv eller prøver, hvilket gør dem til et attraktivt mål i biomarkører forskningsfelt [6], [7]. Et stigende antal funktionelle undersøgelser tyder på, at miRNA kan være involveret i forskellige stadier af gastrisk carcinogenese [8]. Denne konkordans afspejles også i miRNA profilering undersøgelser, der afslørede specifikke ændringer i udtryk mønster i slimhinden af ​​GC patienter. Desuden miRNA udtryk ændringer er allerede påvises i tidlige stadier af gastrisk carcinogenese herunder

H. pylori

induceret AG [8].

Øget forståelse af funktionel rolle miRNA har åbnet et nyt Capitel i genpolymorfisme forskning i kræft [7], [9]. Single miRNA er i stand til at målrette flere gener; Derfor kan betydningen af ​​SNPs i miRNA gensekvens potentielt være forbundet med bemærkelsesværdige ændringer i regulering af genekspression og ændring af risikoen for udvikling af visse sygdomme hos mennesker, herunder GC [8]. Forskellige undersøgelser har vist, at visse SNP’er af miRNA-kodende gener kan ændre miRNA ekspression eller dets funktionelle rolle og på denne måde indflydelse på risikoen for udvikling af kræft eller progression [10], [11]. Stigende antal case-control undersøgelser har vist associering mellem De polymorfier af generne, der koder miRNA og risikoen for forskellige maligniteter [5]. Gene polymorfier af fem miRNA-relaterede gener,

miR-27a

T C (rs895819),

miR-146a

G C (rs2910164),

miR-196a-2

C T (rs11614913),

miR-492

G C (rs2289030) og

miR-608

C G (rs4919510), er blevet valgt til denne undersøgelse på grund af tidligere foreslået association med kræftrisiko [5], [12] – [14]

De ovennævnte miRNA har været impliceret i forskellige cancer-relaterede veje.. Liu et al. viste, at

miR-27a

er opreguleret i GC og fungerer som et onkogen ved at målrette prohibitin [15]. SNP af

miR-27a

(rs895819) bidrager til GC modtagelighed gennem at påvirke ekspressionen af ​​

miR-27a

og mål gen zink finger og BTB domæne, der indeholder 10 (

ZBTB10

) [16].

MIR-146a

viste sig at modulere

H. pylori

inducerede inflammatoriske respons i humane gastriske epitelceller ved at målrette IL-1 associeret kinase 1 (

IRAK1

) og TNF-receptor associeret faktor 6 (

TRAF6

) [17]. Desuden

miR-146a

SNP (rs2910164) er blevet forbundet med AG i japanske personer [18]. Tidligere undersøgelser har påvist afvigende overekspression af

MIR-196a-2

og deraf følgende nedregulering af p27 (kip1) i GC [16]. En anden undersøgelse har vist, at genpolymorfisme af

miR-196a-2 Hotel (rs11614913) blev forbundet med øget risiko for GC [19], [20], mens en undersøgelse af Ahn et al. (2012) kunne ikke bekræfte denne forening, men denne SNP var forbundet med overlevelse i GC patienter [21].

MIR-492

blev identificeret til at spille en vigtig rolle i progressionen af ​​ondartede embryonale levertumorer [22] og er dereguleret i colorectal cancer sammenlignet med normal colon mucosa [23]. En rapport i kinesiske befolkning viste, at SNP af

miR-608 Hotel (rs4919510) kan påvirke HER2-positiv brystkræft risiko og tumor spredning [14].

De fleste af de aktuelt publicerede genotypebestemmelse undersøgelser relateret til miRNA gener i GC blev udført kun i asiatiske patienter, er begrænset af små stikprøvestørrelser og rapporten delvist modstridende resultater. Desuden har meget få undersøgelser, der tidligere behandlet rolle disse miRNA-relaterede SNPs i præmaligne gastriske betingelser. På grundlag af beviser ovenstående, vi udførte systematisk genotypning analyse for

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR- 492

og

MIR-608

SNPs i patienter med GC, høj risiko atrofisk gastritis og kontrol ved hjælp af tre grupper af patienter fra Tyskland, Litauen og Letland af europæisk afstamning.

Metoder

Etik erklæring

undersøgelsen blev godkendt af de etiske komitéer i Otto-von-Guericke University Magdeburg, litauisk University of Health Sciences og Central Medical Ethics Committee for Letland. Alle patienter har underskrevet et informeret samtykkeerklæring til at deltage i undersøgelsen.

studiepopulation

Emner indgår i undersøgelsen kommer fra vores tidligere forskningsprojekter om SNPs i GC og præmaligne gastriske betingelser [24] , [25]. Patienter og kontroller blev rekrutteret i årene 2005-2012 på tre gastroenterologi centre i Tyskland (Department of Gastroenterology, hepatologi og infektionssygdomme, Otto-von-Guericke University, Magdeburg) Litauen (Department of Gastroenterology, litauisk University of Health Sciences, Kaunas) og Letland (Riga East Universitetshospital og Digestive Diseases Centre GASTRO, Riga). Patienter med HRAG og kontroller blev inkluderet fra ambulante afdelinger, der blev henvist til øvre endoskopi på grund af dyspeptiske symptomer. Inklusionskriterierne for HRAG og kontroller var ingen historie malignitet, gastrointestinal sygdom eller kirurgi. GC patienter havde histologisk verifikation af gastrisk adenocarcinom og blev rekrutteret fra ambulant og stationære afdelinger. I alt, 995 individer, for hvem materiale med passende DNA-kvalitet var tilgængelige (351 kontroller, 281 HRAG og 363 GC), blev inkluderet i undersøgelsen. Der var 310 personer fra tyske koncern (63 kontroller, 106 GC og 141 HRAG), 340 fag fra lettisk gruppe (142 kontroller, 139 GC og 59 HRAG) og 345 fag fra litauisk gruppe (146 kontroller, 118 GC og 81 HRAG). Alle patienter var af europæisk afstamning.

Histologisk analyse og

H. pylori

status

Detaljeret histologisk evaluering af maveslimhinden blev udført i kontrol og HRAG grupper efter den modificerede Sydney klassifikationen [26]. HRAG blev defineret som pan-gastritis (lignende inflammatoriske scorer i antrum og corpus), corpus-domineret gastritis med eller uden tilstedeværelsen af ​​gastrisk atrofi, og IM enten i antrum eller corpus i maven [27].

H. pylori

status blev bestemt ved at teste for anti-

H. pylori

IgG-antistoffer i sera. Histologisk subtypning af GC blev udført i henhold til den Lauren klassificeringen i tarm og diffuse-typer [28].

DNA-ekstraktion og genotype

Genomisk DNA fra tyske gruppe blev ekstraheret fra perifert blod mononukleære celler under anvendelse af QIAamp DNA blod (Qiagen, Hilden, Tyskland) ifølge producentens instruktioner. Genomisk DNA fra prøver af litauiske og lettiske grupper blev ekstraheret ved hjælp af phenol-chloroform ekstraktion metode fra perifere mononukleære blodceller. DNA-prøver blev opbevaret ved -20 ° C indtil analyse. SNP’er af

miR-27a

C G (rs895819),

miR-146a

C G (rs2910164),

miR-196a-2

C T (rs11614913 ),

miR-492

C G (rs2289030) og

miR-608

C G (rs4919510) blev genotypebestemt ved hjælp forhåndsudformede TaqMan® analyser med et 7500 ™ realtid cycler, i overensstemmelse med producentens anvisninger (Life Technologies, CA, USA). Genotype opgaver blev manuelt bekræftet ved visuel inspektion med SDS 2.0.5 software kompatibelt med TaqMan® systemet.

Genotypning kvalitetskontrol

kontrolprocedurer Kvalitet blev anvendt i hele genotype af prøverne. Efter genotypebestemmelse, blev ca. 10% af prøverne i hver genotype gruppe udvalgt til gentagne analyser med 100% konkordans sats. Tvivlsomme prøver havde triplet gentagne analyser. Alle involverede parter i genotypning blev blindet til sagen eller kontrol status af prøverne. Prøver, der undlod at genotype blev registreret som ubestemt

Statistisk analyse

Alle forsøgspersoner blev klassificeret i tre studiegrupper:. Kontroller (n = 351), HRAG (n = 281), GC (n = 363). Alder er vist som gennemsnit og standardafvigelser, og blev sammenlignet ved hjælp af ANOVA og uparret t-test. Kategoriske data (fx køn,

H pylori

infektion, histologiske GC undertyper, fordeling af genotyper eller alleler.) Præsenteres som frekvenser; sammenligninger blev udført ved hjælp af Chi-square test.

Kvalitet vurderinger og statistisk analyse af genotype data blev udført ved hjælp af Plink softwareversion 1.07 [29]. Personer med mere end 10% mangler genotyper og SNPs med en call-rate under 90% eller afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrollerne (

P

0,05), blev udelukket fra yderligere analyse. Den gennemsnitlige genotype sats på tværs af alle prøver var 99,6%. Forskelle i allel frekvenser mellem cases og kontroller blev beregnet i den kombinerede tysk, litauisk og lettisk undersøgelse prøve, ved hjælp af Breslow-Day test for heterogenitet yderste periferi. Kun én SNP (

miR-608

C G rs4919510) viste heterogenitet yderste periferi mellem de tre GC studiegrupper (

P

BD 0,05), og derfor det land fødslen blev inkluderet som kovariat i yderligere analyse. Foreningen mellem HRAG og GC med gen-polymorfier blev beregnet ved hjælp af logistisk regressionsanalyse med justering for alder, køn og fødeland med 95% konfidensintervaller (CI). De relative risici for mutationer blev undersøgt ved hjælp af recessive og dominerende model, der førte til en sammenligning mellem vildtype + heterozygote vs. homozygot og vildtype

vs.

Heterozygot + homozygot hhv. For at justere for flere tests vi beregnet en korrigeret betydning tærskel α = 0.01 (0.05 /5).

Resultater

Karakteristik af de emner

Kendetegnene for kontrol, GC og HRAG grupper er vist i tabel 1. i overensstemmelse med det virkelige liv alder, fag afveg betydeligt alt efter alder og kønsfordeling mellem grupperne. Som forventet, mænd udgjorde 63,6% i GC-gruppe, mens der i kontrol- og HRAG grupper dette køn udgjorde 26,8% og 37,7%, hhv. Kontrolpersoner var signifikant yngre end HRAG gruppe (3 år) og GC-gruppe (5 år). 52,6% af patienterne var positive for

H. pylori

i GC gruppe, men i omkring 27% af individer i GC gruppe

H. pylori

IgG-status kunne ikke opnås. Over 47% af patienterne i kontrolgruppen og 42,7% i HRAG gruppen var

H. pylori

positiv. Histologisk klassifikation for diffuse og tarm GC typer blev hentet til 62,0% af GC-patienter (tabel 1).

Sammenslutninger af miRNA SNP’er og risiko for GC og HRAG

Genotype fordeling for alle fem polymorfier i studiet var magen til dem, der forventes for Hardy-Weinberg ligevægt: rs895819 (p = 0,94); rs2910164 (p = 0,44); rs11614913 (p = 0,95); rs2289030 (p = 0,44); rs4919510 (p = 0,39). Genotype og allel fordelinger for

miR-27a

C G (rs895819),

miR-146a

C G (rs2910164),

miR-196a-2

C T (rs11614913),

miR-492

C G (rs2289030) og

miR-608

C G (rs4919510) gen polymorfier i GC og HRAG studiegrupper er præsenteret i tabel 2. ingen signifikante associationer blev observeret for sygdomme under studiet efter korrektion for multiple test. Vi observerede en tendens til

MIR-196a-2

CT genotype at være forbundet med højere risiko for GC i forhold til CC genotype imidlertid havde forskellen ikke nå den justerede signifikans tærskel (OR – 1,46, 95% CI 1,03-2,07,

P

= 0,032).

MIR-608

GG genotype blev marginalt forbundet med højere risiko for GC i forhold til CC genotype (OR – 2,34, 95% CI 1,08-5,04,

P

= 0,029). En lignende tendens blev observeret i en recessiv model for

miR-608

, hvor CC + CG vs GG genotype sammenligning resulterede i en OR – 2,44 (95% CI 1,14-5,22), (

P

= 0,021).

Sammenslutninger af miRNA SNP’er og risiko for tarm og diffus type GC

mIR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

miR-608

SNP foreninger blev testet med to histologiske typer af GC (diffus eller tarm type- GC). Genotype og allelfrekvenserne for studiegrupper er vist i tabel 3. Dominerende model for

miR-27a

viste en tendens til allel T vs C til at være forbundet med højere risiko for diffus type GC (OR – 2,07 , 95% CI 1,13-3,79,

P

= 0,018).

MIR-196-a2

SNP viste en tendens til reduceret risiko for intestinal type, GC i recessiv model (CC + CT vs. TT), dog har foreningen styrken ikke statistisk signifikans (OR – 0,47, 95 % CI 0,20-1,08,

P

= 0,077). Lignende observationer blev gjort i en dominerende model for

miR-492

SNP (OR – 1,95, 95% CI 1,01-3,75), hvor GG vs. GC sammenligning førte til en øget risiko for diffus type GC, men den

P Drømmeholdet værdi nåede ikke påkrævet signifikans niveau (

P

= 0,046). Alle de andre sammenligninger mellem kontrol og diffus eller tarm-type GC grupper viste ikke signifikante foreninger eller tendenser i fem SNP’er af miRNA.

Diskussion

I nærværende undersøgelse foretaget vi en genotypning analyse for

miR-27a

(rs895819),

miR-146a

(rs2910164),

miR-196a-2 Hotel (rs11614913),

miR-492 Hotel (rs2289030) og

miR-608 Hotel (rs4919510) gen polymorfier i en sag kontrol undersøgelse, herunder 351 kontroller, 281 HRAG og 363 GC patienter fra tre europæiske studiegrupper. Disse polymorfier har været forbundet med risiko for GC eller overordnede kræftrisiko; dog rapporteret data delvist modstridende eller baseret på kun få undersøgelser i forbindelse med asiatiske grupper. Trods nogle mindre forskelle, behøver vores resultater ikke understøtter sammenhængen mellem

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR- 492

og

mIR-608

gen polymorfier og tilstedeværelsen af ​​GC eller HRAG. Desuden kunne vi ikke finde en sammenhæng mellem SNPs af miRNA og tilstedeværelsen af ​​forskellige histologiske undertyper af GC. Da miRNA har vist sig at have dybtgående virkning på gastrisk carcinogenese [8], forventede vi, at disse polymorfismer kunne modificere risikoen for GC eller dets forstadier. Til vores bedste viden, dette er den første undersøgelse, der undersøgte associationer mellem disse miRNA polymorfier og risikoen for GC eller HRAG i emner af europæisk afstamning. Mere end det, SNPs af

miR-492 Hotel (rs2289030) og

miR-608 Hotel (rs4919510) er ikke blevet undersøgt i forhold til GC eller præmaligne gastriske betingelser tidligere.

Gene polymorfi af miR-27a er i dag en af ​​de mest undersøgte SNPs i kræftrelaterede case-kontrol studier. Vi forventede, at bærere af C-allelen for

miR-27a

SNP kunne have en reduceret risiko for GC, som er blevet foreslået af nogle forskningsgrupper. En kinesisk case-kontrol studie med 311 GC patienter og 425 cancer-fri kontrol viste, at mindre allel C rs895819 i

miR-27a

betydeligt reduceret risiko for GC med OR – 0,77 [30]. En anden undersøgelse viste en signifikant øget risiko for GC (OR – 1,48) for

miR-27a

SNP og yderligere funktionelle analyser viste, at variant genotyper kan være ansvarlig for forhøjet

miR-27a

niveauer og reduceret

ZBTB10

mRNA-niveauer [16]. I modsætning hertil har en undersøgelse, herunder 2.380 deltagere med forskellige gastriske læsioner ikke finde en øget risiko for gastrisk IM eller dysplasi for rs895819 [12]. En metaanalyse opsummerer resultaterne af de forskellige case-kontrol undersøgelser viste, at rs895819 polymorfi var signifikant forbundet med nedsat risiko for kræft i hvid, men ikke i asiater [31]. Resultaterne af vores undersøgelse understøtter ikke mulig beskyttende effekt af C-allel til GC udvikling i de europæiske emner. Vores undersøgelse er den første, der evaluerede rolle

miR-27a

rs895819 i GC og HRAG i emner af europæisk afstamning, men ingen signifikante associationer er ikke observeret.

I betragtning af den eksisterende dokumentation om

miR-146a

SNP (rs2910164) for udvikling af kræft, vi ønskede at vurdere den mulige sammenhæng i vores gruppe af patienter med GC og HRAG. Song et al. fandt, at CC bærere af rs2910164 havde en signifikant øget risiko for IM (OR – 1,42) og dysplasi (OR – 1,54) i forhold til GG luftfartsselskaber [12]. En lignende observation blev foretaget i en anden undersøgelse, hvor

miR-146a

(rs2910164) G /G og TLR4 SNP på den øgede risiko for alvorlig AG blandt japanske personer blev observeret kombinerede effekt af [18]. En afhandling af Okubo et al. [32] rapporterede, at transport af rs2910164 CC genotype var forbundet med en betydeligt højere risiko for GC i forhold til ikke-kræft forsøgspersoner (OR – 1,30). En meta-analyse af Wang et al. [33] på

miR-146a

rs2910164 herunder 19 case-kontrol studier fundet, at rs2910164 var forbundet med forøget kræft modtagelighed i asiater med samlet ELLER – 1.18, men det samme metaanalyse opfordrer til yderligere veldesignede undersøgelser med stor stikprøvestørrelse for yderligere identifikation risiko. Resultaterne af vores case-kontrol undersøgelse viste ikke en signifikant sammenhæng mellem rs2910164 og risikoen for GC eller HRAG

MIR-196a-2

C . T SNP (rs11614913) er en af bedst undersøgte miRNA SNPs i forhold til forskellige maligniteter. En rapport fra Wang et al. (2013) viste, at CC-genotypen var forbundet med en betydeligt reduceret risiko for mavekræft (OR – 0,78) sammenlignet med CT og TT genotyper i en stor case-kontrol undersøgelse [33]. En meta-analyse af Wang et al. (2013) fandt en signifikant øget GC risiko, men foreningen blev kun observeret i homozygot sammenligning. Denne meta-analyse viste, at rs11614913 polymorfi er signifikant associeret med samlede risiko for gastrointestinale kræftformer [34]. Okubo et al. [32] ikke finde et link til denne SNP og GC, men i deres undersøgelse rs11614913 var forbundet med graden af ​​

H. pylori

-induceret mononukleær celleinfiltration. Interessant, havde en anden meta-analyse på den samme SNP ikke bestemme forholdet mellem rs11614913 og GC udvikling [35]. Resultaterne af vores undersøgelse er i overensstemmelse med konklusionen af ​​sidstnævnte meta-analyse, som vi ikke observere signifikant sammenhæng mellem SNP af

miR-196a-2

og GC risiko.

Polymorfi af

miR-492 Hotel (rs2289030) antages at mægle kræftrisiko, men er stadig sparsomme data om mulige foreninger for denne SNP og kræftrisiko. En undersøgelse af Yoon et al. (2012) fandt ikke en sammenhæng mellem SNP af

miR-492

og risikoen eller overlevelse hos patienter med ikke-småcellet lungekræft [36]. En anden undersøgelse af kolorektal cancer har vist, at progressionsfri overlevelse af patienterne med den kombinerede

miR-492

CG og GG genotypen var betydeligt værre end for patienter med

miR-492

CC genotype [13]. Vores resultater viser, at rs2289030 af

miR-492

blev ikke forbundet med tilstedeværelsen af ​​GC eller HRAG. Til vores bedste viden er dette den første undersøgelse, som undersøger forholdet mellem

miR-492

SNP og præmaligne gastriske betingelser eller GC, og derfor kan ingen sammenligning til vores data foretaget.

SNP af

miR-608 Hotel (rs4919510) blev ikke undersøgt i forhold til GC risici tidligere. Vores undersøgelse er den første til at rapportere null associering mellem denne polymorfi og risikoen for GC eller præmaligne gastriske betingelser. I kolorektal kræftpatienter blev rs4919510 signifikant forbundet med kræft tilbagefald og død [37]. En anden case-kontrol undersøgelse af patienter med tyktarmskræft fandt ikke en forening med kræftrisiko, men deres resultater viste, at GG-genotypen var forbundet med en øget risiko for død i hvide befolkning og nedsat risiko for død i afrikanske amerikanere [38]. undersøgelser Yderligere større skala kan fastlægge den rolle

miR-608

rs4919510 SNP i mave- og andre maligniteter.

Intestinal og diffuse-typer GC har vist sig at have forskellige patogenetiske veje [3]. Nogle undersøgelser har vist, at miRNA polymorfier kan have forskellige effekter til histologiske undertyper af GC. Efter at stratificere patienterne i tarm og diffus-type GC grupper,

miR-499

rs3746444 viste sig at påvirke risikoen for diffus type GC i koreansk befolkning [21]. Selv om antallet af personer i tarm og diffus-type GC grupper ikke var meget høj i vores undersøgelse blev udført analyse sammenligne disse to distinkte histologiske typer af GC. Samlet set

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

miR-608

SNP’er var ikke forbundet med tilstedeværelsen af ​​forskellige histologiske undertyper af GC. Selv om nogle tendenser, der er beskrevet i afsnittet om resultater er blevet observeret mellem den histologiske undergruppe af GC, forskellene i genotype og allelfrekvenserne ikke nåede krævede signifikansniveauer.

Resultaterne af vores undersøgelse støtter klart vigtigheden af ​​nøje vurdering af gen polymorfismer i forskellige etniske grupper. Tidligere foreslået miRNA-relaterede SNPs viste ikke væsentlige GC relaterede forskelle i vores europæiske befolkning. Ikke desto mindre, vi indrømme, at der er flere begrænsninger i forbindelse med udformningen af ​​vores undersøgelse. Der var kønsfordeling forskelle mellem GC, HRAG grupper og kontrolgrupper Men når du udfører statistisk analyse, vi indgår køn som kovariat, hvilket minimerer den potentielle indflydelse af køn for resultatet af vores resultater. Her i denne undersøgelse fokuserede vi på histologiske forandringer snarere end tilstedeværelsen af ​​

H. pylori

; derfor yderligere tests udover serum IgG antistoffer til påvisning denne bakterie ikke er blevet anvendt. Endvidere er det velkendt, at kronisk atrofisk gastritis er forårsaget af

H. pylori

infektion. Vi har ikke justere eller for

H. pylori

IgG-antistoffer,

CagA

eller

VacA

status, fordi denne information ikke var tilgængelig for alle fag. Vi kunne ikke udføre forening analyse for SNP’er af miRNA med hensyn til overlevelse GC patienter, da oplysningerne var kun tilgængelig for en lille del af fag. På grund af den samme grund har vi også ikke udførte analyse i henhold til den anatomiske placering af i maven (proksimale vs. distal). I denne undersøgelse udført vi udelukkende genpolymorfisme analyse uden at løse de miRNA udtryk forskelle i kræft og ikke-kræft væv, og derfor kan vi ikke postulere, hvis disse polymorfier kunne have en funktionel rolle. Yderligere undersøgelser skal vurdere betydningen af ​​SNPs for miRNA niveauer i GC væv og vurdere potentielle målgener i funktionelle studier. Antallet af personer i undergrupperne i vores undersøgelse af tarm og diffus-type GC grupper er relativt lille, og kan blive underdimensioneret til at påvise specifikke foreninger. Vi fandt nogle forskelle for miR-196a-2 og MIR-608 SNPs blandt grupper med

P

0,05; Men vi tror, ​​at vi ikke kan rapportere en signifikant sammenhæng, da de ikke nåede vores justeret

P Drømmeholdet værdi. Flere sammenligninger for genetiske foreningens test er blevet anvendt i dette dokument, og vi mener, at vi skal bruge den justeres

P

værdi for at drage konklusioner.

Konklusioner

Vores undersøgelse viser at gen-polymorfier af

miR-27a

,

miR-146a

,

miR-196a-2

,

miR-492

miR -608

er ikke forbundet med risiko for GC og HRAG i emner af europæisk afstamning. Disse SNP’er vises ikke som potentielle biomarkører til at identificere personer med øget risiko for GC.

Tak

Vi vil gerne takke Lina Baldauskiene for fremragende hjælp til genotypebestemmelse eksperimenter i laboratoriet.