PLoS ONE: Kombination af Taxaner, Cisplatin og fluorouracil som induktion kemoterapi for lokalt fremskreden hoved- og halscancer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Nogle undersøgelser har antydet, at induktion kemoterapi med en kombination af taxaner, cisplatin og fluorouracil (TPF) er effektiv i lokalt avanceret hoved-halscancer. Imidlertid har andre forsøg vist, at TPF ikke forbedre resultaterne. Formålet med denne undersøgelse var at sammenligne effekten og sikkerheden af ​​TPF med en cisplatin og fluorouracil (PF) regime gennem en meta-analyse.

Metoder

Fire randomiserede kliniske forsøg blev identificeret, som omfattede 1.552 patienter med lokalt fremskreden hoved- og halscancer, som gennemgik induktion kemoterapi med enten en TPF eller PF-protokollen. Resultaterne omfattede 3-års overlevelsesraten, samlede responsrate og forskellige typer af bivirkninger. Risiko ratio (RRS) og deres konfidensintervaller 95% (CIS) blev samlet ved hjælp RevMan 5.1 software

Resultater

3-års overlevelse (51,0% vs. 42,4%;.

s

= 0,002), 3-års progressionsfri overlevelse (35,9% vs. 27,2%;

s

= 0,007) og samlet respons på kemoterapi (72,9% vs. 62,1%;

s

0,00001) af patienterne i TPF-gruppen var statistisk bedre end dem i PF-gruppen. Med hensyn til toksicitet, forekomsten af ​​febril neutropeni (7,0% vs. 3,2%;

s

= 0,001) og alopeci (10,8% vs. 1,1%;

s

0.00001) var højere i TPF-gruppen.

Konklusion

TPF induktion kemoterapi regime fører til en betydelig overlevelse fordel med acceptable toksicitet for patienter med lokalt fremskreden hoved- og halscancer i forhold til PF regime.

Henvisning: Qin H, Luo J, Zhu YP, Xie HL, Yang WQ, Lei WB (2012) Kombination af Taxaner, Cisplatin og fluorouracil som induktion kemoterapi for lokalt fremskreden hoved- og halscancer: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (12): e51526. doi: 10,1371 /journal.pone.0051526

Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, Universitetsklinikken i Navarra, Spanien

Modtaget: August 28, 2012; Accepteret: 5. november 2012; Udgivet: December 7, 2012 |

Copyright: © 2012 Qin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81072224), Young Fakultet Dyrkning Projekt af Sun Yat-sen University (10ykpy10) og Videnskab og Teknologi Planlægning Projekt i Guangdong-provinsen (2009B030801109). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft er en af ​​almindeligste maligne tumorer, med omkring 500.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år. Pladecellekræft er den fremherskende histologiske type. Desværre er prognosen for denne form for kræft er stadig trist i øjeblikket, og den recidivraten varierer fra 10 til 40%. Dette kunne være relateret til det faktum, at omkring 60% af tilfældene oprindeligt tilstedeværende med fremskredent sygdom (stadium III-IV). Kun 30% til 50% af patienter med lokalt fremskreden sygdom lever i 3 år efter standardbehandling (kirurgi og bestråling), og 40% til 60% af dem udvikler locoregional gentagelser eller fjernmetastaser [1], [2], [3] [4], [5], [6].

Induktionskemoterapi er blevet evalueret i kliniske studier siden 1970’erne, og cisplatin /fluorouracil (PF) regime har vist sig at være den mest anvendte en , med små, men væsentlige overlevelse fordele. Derfor er induktion kemoterapi blive en dominerende samfund praksis i USA [7], [8], [9]. For nylig har en række kliniske forsøg foreslået, at taxaner (docetaxel eller paclitaxel) plus standard PF regime (TPF regime) forbedrer resultaterne i lokalt fremskreden hoved- og halscancer [7], [10], [11], [12] , mens en anden retssag har vist, at der ikke er sket en forbedring [13]. Derfor besluttede vi at analysere disse forsøg frem en meta-analyse for at opnå en højere statistisk styrke. Hovedformålet med denne undersøgelse var at evaluere effekten og sikkerheden af ​​induktion kemoterapi med TPF regime i lokalt avanceret hoved-halscancer sammenlignet med PF regime.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede Trials

PubMed, EMBASE, SpringerLink, MEDLINE, Cochrane center-register over kontrollerede forsøg, registreringsdatabasen af ​​det amerikanske National Institutes of Health clinicaltrials.gov og American Society of Clinical Oncology årlige videnskabelige møde ( ASCO) databaser blev søgt fra deres start til maj 2012, ved hjælp af følgende søgetermer: “randomiseret”, “hoved- og halscancer”, “SCCHN”, “induktion kemoterapi” og “taxaner eller docetaxel eller paclitaxel”. Kliniske forsøg, der opfyldte følgende kriterier blev inkluderet: (1) et prospektivt randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT); (2) patienter, der lider pladecellekræft i hoved og hals (SCCHN) i fase III eller IV uden fjernmetastaser; (3) det primære resultat var sygdomsfri overlevelse (DFS), eller samlet overlevelse (OS); og (4) en sammenligning af den kombinerede TPF induktion kemoterapi med den traditionelle PF regime. For at undgå publikationsbias, både offentliggjorte og ikke-offentliggjorte studier blev inkluderet. Denne anmeldelse blev gennemført, og rapporteres i overensstemmelse med PRISMA (Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse) erklæring i 2009 [14].

Data Extraction og Study Kvalitet

dataudtræk blev gennemført uafhængigt af tre efterforskere. Følgende data blev udtrukket fra hvert støtteberettiget undersøgelse: studiedesign, udgivelsesår, induktion kemoterapi, behandling efter induktion kemoterapi, stikprøvestørrelse, median alder, performance status, køn ratio, median opfølgning, 3-års overlevelsesraten, 3 årig progressionsfri overlevelse, samlede respons på kemoterapi og enhver grad 3 eller 4 toksicitet (neutropeni, febril neutropeni, stomatitis /mucositis, anæmi, trombocytopeni, infektion, alopeci, sløvhed, kvalme og opkastning). Det rapporterer kvaliteten af ​​hver klinisk forsøg blev vurderet og beregnet ved hjælp af Jadad skala, herunder tilstedeværelsen af ​​randomisering, dobbelt-blændende, og hævninger ved tre uafhængige evaluatorer [15]. En generel score kvalitet blev tildelt hver undersøgelse som følger: 0 (ikke-randomiserede kontrollerede forsøg), 1~2 (lav kvalitet studier), og 3~5 (høj kvalitet studier). Data blev bedømmes af to yderligere efterforskere i henhold til de originale artikler efter dataudtræk og vurdering.

statistiske metoder

Statistiske analyser blev udført ved hjælp anmeldelse manager 5.1 leveres af The Cochrane Samarbejde. Det primære endepunkt var den 3-årige samlede overlevelsesrate og samlede respons på kemoterapi og de sekundære endepunkter var grad 3-4 bivirkninger. Ved beregning af risiko- nøgletal (RR), patienter tilknyttet TPF regime blev sammenlignet med dem, der er tildelt PF regime i samme forsøg.

For metaanalysen, både de faste effekter model og en random-effects model blev overvejet. For hver meta-analyse, Cochrane

Q

statistik og

I

2 Drømmeholdet værdi blev beregnet til at vurdere heterogenitet af undersøgelsen. Hvis en

s

-værdi WAS 0,1, blev antagelsen om homogenitet skønnes ugyldig og tilfældige effekter model blev anvendt efter udforske årsagerne til heterogenitet; ellers blev den faste effekter model rapporteret. Resultaterne af meta-analysen blev beskrevet ved klassiske skov plots, de individuelle kvadrater repræsenterer hver undersøgelsens RR estimat. Linjerne strækker sig fra firkanter repræsenterer 95% konfidensinterval (CI) for estimatet. Størrelsen af ​​firkanten repræsenterer den vægt, den tilsvarende undersøgelse udøver i meta-analysen. Enhver potentiel publikationsbias blev evalueret ved at inspicere funnel plots og Begg-Mazumdar test [16].

Resultater

Søgeresultat |

Vi identificerede 755 potentielt relevante papirer , hvoraf 685 blev udelukket efter deres abstracts var screened.A flowchart sammenfatter søgeresultater gives i figur 1. til sidst, fire kliniske forsøg [17], [18], [19], [20], der omfattede 1.552 patienter blev udvalgt til metaanalysen. Disse forsøg omfattede både patienter med resektabel og inoperabel sygdom. Deres grundlæggende egenskaber og detaljeret induktion kemoterapi blev anført i tabel 1.

Tre års overlevelse

Tre af de fire forsøg forudsat data vedrørende 3-årige overlevelsesrate. Den TPF-gruppen omfattede 621 patienter med et 3-års overlevelse på 51,0%, mens PF gruppe omfattede 620 patienter et 3-års overlevelse på 42,4%. Testen for heterogenitet af de data, gav en

s

-værdi på 0,39; derfor, vi accepterede hypotesen om homogenitet. Når de kombineres, data fra de fire forsøg gav en anslået fælles RR på 1,20 (95% CI: 1.07~1.35), og der blev fundet en signifikant effekt på overlevelse for brug af TPF til induktion kemoterapi (

s

= 0,002;. figur 2)

Tre års progressionsfri overlevelse rate

To forsøg forudsat data vedrørende den 3-årige progressionsfri overlevelse sats. Patienter behandlet med TPF regime betydeligt længere havde 3-årige progressionsfri overlevelse (RR: 1,30; 95% CI: 1.08~1.58; p = 0,007; forekomst, 35,9% vs. 27,2%) og ingen signifikant heterogenitet blev fundet blandt disse undersøgelser. (

s

= 0,77; Figur 3)

samlede respons til kemoterapi

Tre forsøg forudsat dataene for den overordnede respons (WHO kriterier) til kemoterapi. Blandt de 1.241 egnede patienter (621 vs. 620 patienter) i de tre RCTs, patienter behandlet med TPF havde betydeligt mere samlet responsrate (RR 1,17; 95% CI, 1.09~1.27;

s

0,00001; forekomst, blev 72,9% vs. 62,1%) og ingen signifikant heterogenitet findes blandt disse studier (

s

= 0,56, figur 4)

Toksicitet

De data negativ. hændelser blev ekstraheret fra fire forsøg og analyseret ved en meta-analyse. Resultaterne er beskrevet i tabel 2. Patienter behandlet med TPF regimet havde en signifikant højere grad 3 og 4 febril neutropeni (7,0% vs. 3,2%;

s

= 0,001, figur 5) og alopeci ( 10,8% vs. 1,1%;

s

0,00001, figur 6). Heterogenitet blev fundet for nogle bivirkninger, som var muligvis på grund af anvendelsen af ​​forskellige stoffer ved forskellige doseringer i de fire studier.

Diskussion

Resultaterne af induktion kemoterapi med cisplatin og fluorouracil for lokalt fremskreden hoved- og halscancer er blevet evalueret i kliniske forsøg i mere end to årtier. En meta-analyse af forsøg med traditionel PF regime viste en signifikant overlevelse fordel for denne tilgang i locoregional behandling alene i lokalt avanceret sygdom [9]. Taxaner er en gruppe af lægemidler mod cancer, der fungerer ved at inducere tubulin polymerisering at danne ekstremt stabile og ikke-funktionelle mikrotubuli. Disse midler kan blokere G2 /M-faser af cellecyklus, hvilket fører til mitosestandsning. In vitro undersøgelser tyder på, at de muligvis spiller en rolle i strålingssensibilisering [21], [22]. I løbet af 1990’erne har taxaner vist meget lovende for behandling af pladecellekræft i hoved og hals [23]. Derfor har forskere begyndt at tilføje disse stoffer i induktion kemoterapi. Flere fase II og III studier har indikeret, at taxaner plus cisplatin og fluorouracil (TPF) kan være mere effektiv og omkostningseffektiv end PF regime [17], [18], [19], [20], [24], [ ,,,0],25]. Men i 2009, Pointreau et al. [13] rapporterede en anden fase III-studie, der viste ingen signifikant forskel i den 3-årige samlet overlevelse mellem regimer (60% i hver arm), og sygdommen interval i patienter, der lider larynx eller hypopharyngeal kræft. Da denne nye TPF regime forbliver kontroversiel, vi udførte denne meta-analyse for at sammenligne effekt og sikkerhed som induktion kemoterapi i patienter med lokalt fremskreden hoved-halscancer med PF regime.

Vores meta-analyse viste, at TPF induktion kemoterapi regime ført til en betydelig forbedring i 3-års overlevelse (8,6%), 3-års progressionsfri overlevelse (8,7%) og samlet respons (10,8%) i forhold til PF regime. TPF regimen forbedret overlevelse af patienter med stadium III og IV planocellulært carcinom i hoved og hals (SCCHN) uden fjernmetastaser. I forhold til de langsigtede resultater af dette nye regime, en af ​​de fire randomiserede forsøg vist, at 5-års overlevelse var 10% højere hos patienter behandlet med TPF, mens progressionsfri overlevelse var også signifikant forbedret (38,1 måneder vs . 13.2 måneder) [26]. De langsigtede resultater fra de tre andre forsøg er ikke tilgængelige i øjeblikket. Derfor mener vi, at induktion kemoterapi regime af TPF kan være overlegen i forhold til PF regime med hensyn til effektivitet, og de langsigtede resultater af de fire forsøg vil være af interesse i fremtiden.

Med hensyn til toksiciteter, er det blevet rapporteret, at den mest almindelige bivirkning efter taxan terapi er høj kvalitet neutropeni. Andre toksicitet omfatter infusionsrelaterede overfølsomhedsreaktioner, alopeci, neurotoksicitet, mucositis, diarré og myalgi [27]. Vores poolet analyse viste, at TPF regimet producerede en højere lønklasse 3 og 4 febril neutropeni (7,0% vs. 3,2%;

s

= 0,001) og alopeci (10,8% vs. 1,1%;

p

0.00001) end PF, men førte ikke til mere infektiøse komplikationer (4,2% vs. 3,8%;

s

= 0,70), hvis patienterne modtog profylaktisk antibiotika. Imidlertid var incidensen af ​​neutropeni, stomatitis /mucositis, anæmi, trombocytopeni, sløvhed, kvalme og opkastning var ikke signifikant forskellige. Det skal bemærkes, at alle de fire inkluderede studier blev udført i ikke-asiatiske lande. Yano et al. rapporterede, at der er en signifikant forskel i forekomsten af ​​docetaxel-induceret alvorlig neutropeni mellem asiatiske og non-asiatisk kliniske undersøgelser. De undersøgelser i Asien viste en næsten 19 gange højere risiko end de ikke-asiatiske studier [28]. Således kan TPF regime føre til højere forekomst af behandlingssvigt og recidiv satser i de asiatiske patienter, bør asiatiske læger og apotekere være opmærksom på etnisk mangfoldighed i docetaxel toksicitet. Infektioner kan forebygges med brug af profylaktisk antibiotika, hvis bevidsthed er forbedret, og opsvinget fra neutropeni kan accelereres efter kemoterapi med TPF regime.

Der var begrænsninger i vores undersøgelse. For det første var der kun fire RCT inkluderet og ikke alle individuelle patientdata var til rådighed. For det andet blev egenskaberne ved de inkluderede forsøg varierede med hensyn til opfølgning og doseringer. For det tredje, selv om offentliggørelse partiskhed ikke blev fundet efter tragten plots og Begg-Mazumdar test, kan muligheden for udeladelse af yderligere igangværende eller upublicerede studier findes på tidspunktet for skrivning af dette manuskript. Disse defekter kan påvirke troværdigheden af ​​resultaterne til en vis grad, og yderligere analyse af øget antal multicenter RCTs med større stikprøvestørrelser vil være nødvendigt at bekræfte vores resultater.

På trods af de begrænsninger vores forskning, denne meta- analyse viser, at TPF induktion kemoterapi fører til en betydelig overlevelse fordel med acceptable toksiciteter sammenlignet med den traditionelle PF regime. Sammenfattende TPF induktion kemoterapi efterfulgt af strålebehandling eller samtidig kemostråleterapi, bør betragtes som en effektiv indgriben i lokalt avanceret hoved-halscancer.

Støtte oplysninger

figur S1.

PRISMA 2009 Flow Diagram.

doi: 10,1371 /journal.pone.0051526.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0051526.s002

(DOC)