PLoS ONE: prognostiske værdi af perineurale Invasion i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den prognostiske rolle perineurale invasion i mavekræft er kontroversiel. Her præsenterer vi en systemisk gennemgang og meta-analyse af sammenhængen mellem perineurale invasion og overlevelse i resektable mavecancerpatienter.

Metoder

En omfattende litteratursøgning for relevante rapporter offentliggjort frem til april 2013 blev udført ved hjælp af PubMed, Embase, Web of Science og Wanfang data. Undersøgelser, der undersøgte rolle perineurale invasion med en stikprøve på over 100 blev inkluderet og analyseret.

Resultater

I alt 30,590 mavecancerpatienter der havde gennemgået helbredende gastrektomi fra fireogtyve undersøgelser blev medtaget. Medianen sats perineurale invasion positive var 40,9% (6,8% -75,6%). Fjorten studier undersøgte samlede overlevelse ikke justeret for andre variabler i 23,233 mavecancerpatienter. Den relative fare skøn varierede fra 0,568 til 7,901 med en kombineret tilfældig effekt skøn over 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000). Effekten af ​​perineurale invasion på den samlede overlevelse korrigeret for andre prognostiske faktorer blev rapporteret i 17 studier indeholder 8.551 sager. Risikosætningerne skøn varierede fra 0,420 til 8,110 med en pooled tilfældige effekter skøn over 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000). Der var heterogenitet mellem studierne (Q = 49,22, I-squared = 67,5%, P = 0,000). Sygdomsfri overlevelse blev undersøgt justeres i fire undersøgelser, hvori der indgår 9.083 sager og hazard ratio estimatet samlet fast var 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000).

Konklusion

perineurale invasion er en uafhængig prognostisk faktor, der påvirker den samlede overlevelse og sygdomsfri overlevelse mavecancerpatienter der havde gennemgået den helbredende resektion. Denne effekt er uafhængig af lymfeknude-status, tumorstørrelse og dybden af ​​invasion samt en række andre biologiske variabler på multivariat analyse. Der er nu brug Store prospektive undersøgelser til at etablere perineurale invasion som en uafhængig prognostisk markør for mavekræft

Henvisning:. Deng J, Du Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognostiske værdi af perineurale Invasion i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10,1371 /journal.pone.0088907

Redaktør: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: August 11, 2013; Accepteret: 13 januar 2014; Udgivet: 21 februar 2014

Copyright: © 2014 Deng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Medical Science and Technology Program ydet af Health Bureau of Zhejiang-provinsen (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) og Medicine Research Fund Projekter ydet af Administration af traditionel kinesisk medicin i Zhejiang provinsen (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den fjerde mest almindelige cancer hele verden og i den næststørste årsag til kræft-relaterede dødsfald i Asien. Selvom undergik radikale resektion, vil de fleste af gastrisk kræftpatienter dør af tilbagefald og metastaser, med 5-års samlede overlevelse ikke mere end 50% for resekterbare patienter i Kina [1].

perineurale invasion (PNI) er den proces af neoplastisk invasion af nerver og er en under-anerkendt rute for metastatisk spredning [2]. Indtil nu, forskning af PNI patogenese er stadig i sin vorden. Men PNI er fundet, at være relateret til en mere aggressiv tumor fænotype og dårlig prognose i flere maligniteter, især hoved og hals og prostatakræft.

I mavekræft, den prognostiske betydning af PNI var blevet undersøgt i en få undersøgelser, men de havde ikke nået til enighed. Ahmet Bilici fandt, at den mediane overlevelse PNI-positive patienter er meget kortere end for PNI- negative og viste, at PNI er en nyttig prognostisk faktor for helbredende mavekræft [3]. Men i studiet af Duraker, selvom positivitet af PNI er 59,6%, og med udviklingen af ​​gastrisk karcinom, forekomsten af ​​PNI steg, havde PNI ikke nogen yderligere prognostisk information til de klassiske parametre [4].

Formålet med vores undersøgelse var at evaluere den prognostiske rolle PNI i gastrisk kræft ved systematisk at gennemgå de foreliggende oplysninger. Vi identificerede alle offentliggjorte rapporter, der vurderede forholdet mellem PNI og resultat i gastrisk kræft og udførte en meta-analyse under anvendelse af standard statistiske teknikker. En protokol blev udviklet på forhånd fra forskningsspørgsmålet – “Er PNI en uafhængig prognostisk faktor, der påvirker overlevelse mavecancerpatienter der havde gennemgået den helbredende gastrisk resektion?”

Metoder

Vi har tiltrådt. til anbefalingerne fra Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [5]. Tjeklisten af ​​poster i meta-analysen var tilgængelige i checkliste S1. Inklusionskriterier og metoder analyserne blev angivet på forhånd.

Litteratur Søg strategi

Vi søgte elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science og Wanfang Data til undersøgelser for at medtage i dette system gennemgang og meta-analyse. Den øvre dato grænse den 30. april, 2013 blev anvendt, uden nogen nedre dato grænse. Artikler publiceret på engelsk og kinesisk blev ransaget. En gennemgang af referencelister blev også udført. Søgninger omfatter udtrykkene “mavekræft perineurale invasion” og søgning detaljer er ( “mave neoplasmer” [MeSH Vilkår] eller ( “mave” [All Fields] OG “neoplasmer” [All Fields]) eller “mave neoplasmer” [Alle felter] OR ( “gastrisk” [All Fields] AND “kræft” [Alle felter]) eller “gastrisk kræft” [Alle felter]) OG perineurale [All Fields] OG invasion [Alle felter].

Kriterier for berettigelse

for at være berettiget til optagelse i dette system gennemgang og meta-analyse, skal en undersøgelse: (1) undersøge sammenhængen af ​​PNI med samlet overlevelse (OS) eller sygdomsfri overlevelse (DFS) af gastrisk kræftpatienter, der havde gennemgået helbredende gastrektomi. (2) at vurdere PNI i gastrisk cancer væv opnået ved kirurgisk resektion. (3) rapport HR eller med tilstrækkelige data til at vurdere HR. (4) omfatter mere end 100 patienter. Anmeldelser, blev dårlig kvalitet artikler eller artikler, der har gentagne data fra den samme population udelukket ,. Abstracts af alle kandidatlande artikler blev læst af to uafhængige læsere (JD og QHY). Artikler, der ikke kunne kategoriseres ud fra titel og abstrakt alene blev hentet for fuld-tekst gennemgang. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus mellem de to læsere.

Data Extraction og kvalitetsvurdering

To korrekturlæsere (JD og QHY) uafhængigt udvundet data fra de inkluderede studier. Følgende oplysninger blev ekstraheret fra hver inkluderet studere: undersøgelse egenskaber (første forfatter, udgivelsesår, studie design, inklusionskriterier, antal patienter, opfølgning tid), patientkarakteristika (alder, køn, sats af lymfeknude metastaser, PNI positiv rate etc.), behandling egenskaber (operation, kemoterapi og strålebehandling), studiedesign (PNI detektion metode), statistisk analyse (Univariate og /eller multivariat analyse statistik data). Undersøgelse kvalitet blev vurderet uafhængigt af to forskere (JD og QHY) i henhold til kvalitetsvurdering skala Newcastle-Ottawa [6]

Statistiske Analyser

Meta-analyse blev udført ved hjælp af DerSimonian. – Laird tilfældige effekter model [7] .Statistical analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 11.0 (Stata corp LP. Texas. USA.). Puljede skøn over HRs blev opnået ved fast effekt eller tilfældige effekter meta-analyse i henhold til heterogenitet ved hjælp af inverse-varians vægtning metode baseret på offentliggjorte konfidensintervaller for HRs. For de undersøgelser, der ikke rapporterer HR men giver tilstrækkelig information om overlevelse af PNI status, vi anslået HR og konfidensintervaller i overensstemmelse med metoden i Parmer et al [8].

Q statistik test, og jeg -squared statistik blev anvendt til at estimere heterogenitet af disse undersøgelser, hvis P 0,05, betyder det, undersøgelser havde lidt heterogenitet og fast-effekt model (invers varians) kunne anvendes i statistisk analyse; hvis disse undersøgelser havde stor heterogenitet, blev årsagen til heterogenitet analyseret [9], [10]. En I-kvadreret værdi 50% blev anset for at udgøre en væsentlig heterogenitet mellem studier, I-kvadreret værdi 70% blev vurderet, at heterogenitet mellem studier kunne accepteres [11]. Offentliggørelse og selektionsbias blev undersøgt gennem en tragt plot af Egger s og Begg test [12], [13].

Resultater

litteratur Information

Tre hundrede og seksogfyrre artikler blev identificeret indledningsvist bruger søgestrategien ovenfor. To hundrede og halvfems-seks af dem blev ekskluderet på grund af ikke-gastrisk-relaterede undersøgelser, uoriginale artikler (anmeldelse, brev), eller har gentagne data fra samme population gennem læsning titler og abstracts. Efter at have læst hele teksten i potentielt berettigede artikler, dem, der er små størrelse eller dårlig kvalitet eller har ingen relaterede udfald eller data ikke kan udvindes blev udelukket, og endelig 24 undersøgelser blev inkluderet i denne systemiske gennemgang og meta-analyse [3], [ ,,,0],4], [14] – [35]. (figur 1)

Undersøgelse Egenskaber

i 24 omfattede undersøgelser, Sytten var baseret på asiatiske befolkning [3], [4 ], [14], [17], [21] – [29], [31] – [33], [35], fem var fra Europa [15], [16], [18] – [20], og de andre to var fra Amerika [30], [34]. I alt 30,509 patienter med en median på 319,5 (varierede fra 142 til at 10728) blev inkluderet, ca. to tredjedele var mandlige patienter. Hastigheden for lymfeknudemetastase var 62,1% (0-83,04%). En median på 40,9% (6,8% -75,6%) patienter var PNI positive. Tyve-to studier anvendte lysmikroskopi hematoxylin og eosin (HE) farvning at dømme PNI, to anvendte lysmikroskopi laminin farvning. PNI blev vurderet som positiv, når kræftceller blev set i perineuriet eller neurale hæfterne intramurally. Med hensyn til behandlinger, elleve af undersøgelser anvendte kirurgi kun ni studier anvendes kirurgi med eller uden adjuverende kemoterapi, mens de øvrige fire undersøgelser anvendte operation med eller uden adjuverende kemoterapi og strålebehandling. Kendetegnene for de inkluderede studier blev sammenfattet i tabel S1 og analysedata statistiske i tabel S2.

Systemisk Review og Meta-analyse

Fjorten undersøgelser [14], [15], [17 ], [19], [22] – [25], [28] – [31], [32], [35], herunder 23,233 patienter rapporterede effekten af ​​PNI på OS i univariate analyser spænder fra 0,568 til 7,901. Tretten artikler understøttede PNI var en prognostisk faktor for OS i mavecancerpatienter som havde fået foretaget helbredende resektion. En artikel fra Spanien trak ikke denne konklusion. Den samlede tilfældige skøn effekter var 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000), som viste PNI var en uafhængig faktor OS af mavekræft. Der var imidlertid tegn på signifikant heterogenitet mellem studierne (P = 0,000). Der var ingen tegn til offentliggørelse bias (P = 0,913 i Begg Test, P = 0,469 i Egger test)

I de sytten undersøgelser [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] – [28], [30], [31], [34], [35] rapporterede effekten af ​​PNI på OS i multivariat analyse for andre risikofaktorer, elleve understøttet PNI var en uafhængig faktor, mens den andre seks ikke. Sytten undersøgelser, herunder 8.551 patienter rapporterede effekten af ​​PNI på OS i analyser justeret for andre risikofaktorer. De justerede HR estimater for OS fra disse studier varierede fra 0,460 til 8,110. Den samlede tilfældige skøn effekter var 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000), hvilket viste PNI var en uafhængig faktor OS af mavekræft, der havde gennemgået kurativ kirurgi (figur 2). Der var heterogenitet mellem studierne (Q = 49,22, I-squared = 67,5%, P = 0,000). Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelse bias (P = 0,064 i Begg Test, P = 0,078 i Egger test) (figur 3).

Når vi stratificeret de undersøgelser af etnicitet, den poolede HR for asiatiske (elleve studier) [3], [4], [21] – [23], [25] – [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275-2,024) ( P = 0,000) (figur 4). Der var heterogenitet mellem studierne (Q = 28.04, I-squared = 64,3%, P = 0,002). Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelse bias (P = 0,087 i Begg Test, P = 0,052 i Egger test) (figur 5). Den poolede HR for patienter i ikke-asiatiske (seks studier fra Europa og Amerika) [16], [18] – [20], [30], [34] var 1,300 (95% CI = 0,935-1,808) (P = 0,119) (figur 6). Heterogenitet blev fundet i denne gruppe (Q = 18,96, I-squared = 73,6%, P = 0,002). Der var ingen tegn til offentliggørelse bias (P = 0,26 i Begg Test, P = 0,747 i Egger test) (figur 7). Der findes signifikant forskel mellem asiatiske og ikke-asiatisk. Det betyder PNI uafhængigt påvirkede OS asiatiske mavecancerpatienter mens denne virkning ikke har nogen statistisk signifikans i ikke-asiatiske patienter. Vejviser

Der var kun fire studier, der rapporterede den effekt af PNI på DFS, som omfatter 9.083 patienter fra Korea, Brasilien og Tyrkiet [26], [30], [32], [33]. To af disse undersøgelser rapporteret forholdet mellem PNI og DFS i både univariate analyse og multivariat analyse, og de to andre rapporterede, at kun i multivariat analyse. Det puljede faste HR i multivariat analyse var 1.371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000), hvilket indikerer PNI er en uafhængig prognostisk faktor for gastrisk cancer tilbagefald (figur 8). Der var ingen væsentlig heterogenitet mellem studierne (Q = 5,85, I-squared = 48,7%, P = 0,119). Der var ingen tegn til offentliggørelse bias (P = 0,308 i Begg Test, P = 0,721 i Egger test) (figur 9).

Seven kohorter også rapporteret data for lymfeknude metastaser, dybde af tumorinvasion og PNI i gastrisk cancer. De kombinerede HRs viste, at PNI signifikant var forbundet med lymfe-knude metastaser (HR: 1,322, 95% CI: 1,249-1,400, P = 0,000), og dybden af ​​tumor invasion (HR: 1,652, 95% CI: 1,561-1,748, P = 0,000). Der var kun tre studier præsenterede data om PNI og vaskulær invasion. Yderligere kombineret HR af 2,482 (95% CI: 2,056-2,995, P = 0,000) indikerede, at PNI var forbundet med tumor vaskulær invasion i gastrisk cancer. Men synes PNI ikke påvirket af alder, køn og tumor placering.

Diskussion

PNI er en markør for dårligt resultat og et forvarsel om nedsat overlevelse i mange maligniteter, såsom kræft i bugspytkirtlen, prostata kræft og hoved- og halskræft [2]. I mavekræft, er undersøgelser modstridende hensyn prognostisk betydning af PNI. Tilstedeværelsen af ​​både væsentlige og ikke-signifikante undersøgelser vedrørende betydningen af ​​PNI i mavekræft gjort det nødvendigt at foretage en kvantitativ sammenlægning af overlevelse resultater. Denne systematiske gennemgang og meta-analyse indarbejdet 30,590 tilfælde betydeligt demonstrere den uafhængige prognostiske rolle PNI (justerede poolede HR skøn over 1,484) i gastrisk cancer viser, at denne effekt er uafhængig af lymfeknude status, tumorstørrelse og tumor kvalitet samt en række af andre biologiske variabler på multivariat analyse. PNI er også en indikator for gentagelse af mavecancerpatienter som havde fået foretaget helbredende resektion. Derfor fortaler vi, PNI status bør overvejes for mavekræft post-kirurgi terapi lagdeling og vejes sammen med andre kendte negative tumor funktioner. Sammenlignet med PNI negative, anbefaler vi mere aktiv behandling gives til PNI positive patienter.

Det meste af kohorter i denne anmeldelse er fra Asien. Som vi ved, at forekomsten af ​​mavekræft i de asiatiske lande er langt højere end i de vestlige lande på grund af forskel på genetisk arv og kosten vane. Vores undersøgelse viste, at PNI væsentligt påvirket overlevelsen af ​​asiatiske gastrisk patienter. Men i ikke-asiatiske patienter, selv om der er en tendens til, at tilstedeværelsen af ​​PNI forudsiger forkortet OS, denne effekt er ikke statistisk signifikant. Da kun seks årgange er fra Europa og Amerika, bør indsamles flere data for at belyse den rolle, PNI i prognosen.

Vi gennemførte også en samlet analyse af forholdet af PNI og andre tumor egenskaber, viser PNI var signifikant relateret til lymfeknudemetastaser, dybde af tumorinvasion og vaskulær invasion. Ligesom T scenen og N stadium PNI er en vigtig markør for cancer invasionsevne.

Denne meta-analyse er, så vidt vi ved, den første undersøgelse, der systematisk anslår associationen mellem PNI og prognosen af ​​mavecancerpatienter der havde undergået radikal kirurgi. Konstateringen af ​​undersøgelsen heterogenitet i HR skøn er ikke overraskende. Og heterogene i denne metaanalyse ligger inden for de accepterede grænser. Forskellige kohorter og etnicitet af patienter blev anvendt. Patienterne var i anden periode og modtaget forskellige typer kirurgi. Og desuden kan den positivitet af PNI blive påvirket af mængden af ​​væv opnået, biopsi teknik, histologisk snit, antal gange vævssnit udtaget til undersøgelse og inter-observatør variationer. For at erhverve konsistens og reproducerbarhed blandt de inter-observatør undersøgelser og minimere subjektivitet, præcis identifikation PNI er meget vigtigt. I dette systematiske review, de fleste undersøgelser anvendes lysmikroskopi, HE farvning at observere perineurale invasion. PNI blev vurderet som positiv, når kræftceller blev set i perineuriet eller neurale hæfterne intramurally af patologer. Vi fandt imidlertid Leibig definition på PNI er mere præcis og betjenes. Hun definerede PNI som tilstedeværelsen af ​​kræftceller langs nerver og /eller inden for epineurial, perineurial og endoneurale rum af den neuronale kappe, herunder tilfælde, hvor cellerne afgrænset mindst 33% af nerven [2]. Denne definition, vi troede, kunne være et ensartet kriterium i dømme PNI i lyset mikroskop med HE farvning i mavekræft i fremtiden. Hertil kommer, at minimum af væv opnået, og antallet af vævssnit observeret bør fastsættes for at sikre nøjagtigheden af ​​PNI dom.

På trods af dette, i en eller anden sag er det vanskeligt at identificere perineuriet nøjagtigt på en HE-farvet objektglas under anvendelse S100 immunhistokemisk farvning er langt den mest klassiske metode til påvisning PNI. Og en nylig immunfarvning teknik til identifikation af perineuriet anvendelse af antistoffer, såsom glucose transporter protein 1 (Glut1) har vist, tumor reder ofte er beliggende uden for perineuriet i en typisk PNI fokus [36]. Disse immunfarvning teknikker bør bruges til at identificere PNI status i de kommende undersøgelser, der fokuserer på forholdet mellem PNI og prognose.

bør også overvejes Effekten af ​​skævhed på metaanalysen. I vores undersøgelse har vi ekskluderet studier anvender små serier (mindre end 100 patienter), og dem, der ikke giver minimum data for den samlede analyse. Udelukkelsen af ​​mindre undersøgelser kan have minimeret effekten af ​​publikationsbias – manglende offentliggørelse af undersøgelser med null resultater – ved ikke at medtage rapporter om små serier, der er mere tilbøjelige til at blive offentliggjort, hvis de viser et positivt resultat. Som vi ved, HRs rapporteret af mindre undersøgelser var systematisk større end rapporteret af de større undersøgelser. Inddragelsen af ​​kun store undersøgelser og dem, der opfylder minimumskvalitetsstandarder i metaanalysen maksimeret chancen for de sammenfattede vurdering af HR repræsenterer den sande HR [37]. I vores undersøgelse har vi ikke registrerer en væsentlig grad af offentliggørelse bias, hvilket indikerer ingen store negative undersøgelser er blevet savnet i vores litteratursøgning. Vi brugte to mest udbredte sprog-engelsk og kinesisk for at minimere sprog bias. Hvad mere er, blev en udvælgelsesproces med kriterier stive inklusion vedtaget i fastslå undersøgelser, og derved reducere selektionsbias.

Som konklusion, PNI er en underrapporteret fænomen i mavekræft. Denne undersøgelse tyder på, at PNI kunne fungere som en selvstændig prognostisk faktor, der påvirker OS og DFS i helbredende mavecancerpatienter og support overvejelse af PNI status for mavekræft terapi lagdeling. Storstilet og veldesignede prospektive kohortestudier er nødvendige for at validere vores resultater i fremtiden.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

Karakteristik af undersøgelserne

doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s001

(DOCX)

tabel S2.

Statistisk analyse af data for OS af undersøgelserne

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s002

(DOCX)

Tjekliste S1.

Tjekliste af poster i metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s003

(DOCX)