Abstrakt
Kræft initiering, progression, og fremkomsten af resistens er drevet af specifikke genetiske og /eller epigenetiske ændringer såsom punktmutationer, strukturelle ændringer, DNA methylering og histon modifikation ændringer. Disse ændringer kan give fordelagtige, skadelige eller neutrale effekter til muterede celler. Tidligere undersøgelser har vist, at celler, der huser to særlige ændringer kan opstå i en fast størrelse befolkning selv i fravær af en mellemliggende tilstand, hvor celler indeholdende kun den første ændring overtage befolkningen; dette fænomen kaldes stokastisk tunnelering. Her har vi undersøgt en stokastisk Moran model, hvor to ændringer opstår i en cellepopulation af fast størrelse. Vi udviklede en ny tilgang til omfattende at beskrive de evolutionære dynamik stokastisk tunneling af to mutationer. Vi betragtede scenarier for store mutationsrater og forskellige fitness-værdier og valideret nøjagtigheden af de matematiske forudsigelser med eksakte stokastiske computersimuleringer. Vores teori er gældende for situationer, hvor to ændringer er akkumuleret i en fast størrelse population af binære delende celler
Henvisning:. Haeno H, Maruvka YE, Iwasa Y, Michor F (2013) Stochastic Tunneling af to mutationer i en population af kræftceller. PLoS ONE 8 (6): e65724. doi: 10,1371 /journal.pone.0065724
Redaktør: Frank Emmert-Streib, Dronningens University Belfast, Storbritannien
Modtaget: December 19, 2012; Accepteret: April 26, 2013; Udgivet: 26 juni 2013
Copyright: © 2013 Haeno et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NCI. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Genetiske og epigenetiske ændringer i signalveje, DNA reparationsmekanismer, cellens cyklus, og apoptose bly til unormal reproduktion, død, migration, genom stabilitet, og andre adfærd af celler, som kan føre til udbrud og progression af cancer [1]. For eksempel homozygot inaktivering af RB1 genet forårsager barndommen øjet kræft retinoblastoma [2]. Ligeledes en gensidig translokation mellem kromosom 9 og 22 fører til oprettelsen af BCR-ABL fusionsoncoprotein resulterer i kronisk myeloid leukæmi [3], [4]. Epigenetiske ændringer kan også fremkalde abnormaliteter i genekspression i cancerceller [5]. Endvidere er medikamentresistens i cancerceller erhvervet af genetiske og /eller epigenetiske ændringer: i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi, f.eks kombinationsterapi med imatinib (Gleevec, STI571) og dasatinib (BMS-35.482) ofte ikke på grund af fremkomsten på kun én eller to genetiske ændringer inden tyrosinkinasedomænet af BCR-ABL [6].
Mens eksperimentelle undersøgelser har identificeret specifikke (epi) genetiske ændringer og deres konsekvenser for kræft progression og resistens, matematiske undersøgelser har forudsat indsigt i, hvordan tumorceller akkumulere sådanne ændringer under tumorigenese. I 1950’erne blev den etapevise teori om carcinogenese foreslåede når Nordling, Armitage og Doll, og Fisher undersøgte aldersfordelingen af kræfttilfælde med matematiske tilgange [7], [8], [9]. I 1971 Knudson afslørede, udnytte statistiske analyser af retinoblastom incidensdataene, at to hits i en “anti-oncogen” er de hastighedsbegrænsende trin i denne [2] sygdom; dette gen blev senere identificeret som tumorsuppressor RB1 [10]. I de senere år har biologisk viden om populationsdynamik og molekylære mekanismer i tumorigenese, invasion og terapeutiske modstand blevet indarbejdet i de matematiske modeller; for eksempel, vævsstrukturer i bestemte typer kræft [11], [12], [13], [14], [15], [16] og udviklingen af resistens i cancerceller [17], [18], [ ,,,0],19] blev overvejet.
meget arbejde blevet viet til at belyse dynamikken i akkumulere to (EPI) genetiske ændringer i en population af et fast antal celler. Teorien, som afslører dynamikken i akkumulering af to specifikke mutationer i en population er nyttig til at forudsige risikoen for fremkomst og hastigheden for progression af kræftceller, og også for kinetik lægemiddelresistens. Desuden kan teorien udvides til mere komplicerede tilfælde, hvor mere end to specifikke mutationer spiller en rolle i maligne læsioner. I 2003 Komarova et al. [20] afledt analytiske opløsninger af stokastiske mutation-udvælgelse net med en antagelse om, at det meste af tiden, cellepopulationen er homogen med hensyn til relevante mutationer. De definerede stokastisk tunneling som det tilfælde, hvor celler med to mutationer fremgår en slægt af celler, der huser en enkelt mutation; sidstnævnte i sidste ende går uddøde stedet for at nå fiksering. De udførte en præcis analyse af eksistensen af stokastiske tunneller og udtrykkeligt beregnet satsen for tunnelering [20]. I 2004 Nowak et al. [21] beregnet sandsynligheden som funktion af tiden, at mindst en celle med to inaktiverede alleler af et tumorsuppressorgen er blevet genereret. De fandt tre forskellige kinetiske love: i små, mellemliggende og store befolkninger, det tog henholdsvis to, en og nul hastighedsbegrænsende trin at inaktivere en tumor suppressor. De studerede også virkningen af kromosomale og andre genetiske ustabilitet. Små læsioner uden genetisk ustabilitet krævede en meget lang tid at inaktivere den næste GTS, hvorimod de samme læsioner med genetisk ustabilitet udgjorde en langt større risiko for kræft progression [21]. Iwasa et al. [22], i det samme år, stammer den eksplicitte tunneling sats for situationer, hvor celler med en mutation var neutrale eller ufordelagtige i forhold til vild type celler, med celler med to mutationer der har den største fitness. De analytiske løsninger forudsat en god pasform til nøjagtige stokastisk computersimuleringer [22]. I 2005 Weinreich og Chao [23] udviklet en analytisk udtryk for den kritiske populationsstørrelse, der definerer grænsen mellem ordningen for sekventiel fiksering af to mutationer og af samtidige fiksering i en Wright-Fisher model; de også undersøgte virkningen af rekombination på dette fænomen [23]. I 2008 Schweinsberg undersøgt ventetiden for et stort antal mutationer opstå, når fitness ændring tillagt ved hver mutation er ubetydelig; ie. når mutationerne er neutrale [24]. Lynch studerede den gennemsnitlige tid til fiksering af to mutationer og virkningerne af rekombination på denne proces i et stort udvalg af befolkningsstørrelse [25]. Weissman et al. [26] og Altland et al. [27] analyserede hvordan rekombination påvirker den forventede tid til at opnå fiksering af to mutationer under den antagelse, at mellemliggende celletyper er ufordelagtige.
I 2009 Weissman et al. [28] beregnet hastigheden af stokastiske tunneling som funktion af de mutationsrater, populationens størrelse, og egnethed mellemproduktet befolkning huser kun en enkelt mutation i Wright-Fisher model. De fandt, at når mellemliggende populationer var tæt på neutral i forhold til vild type celler, derefter stokastisk tunneling let opstået i store populationer. I små populationer dog stokastisk tunneling var langt mindre tilbøjelige til at opstå [28]. Senere, Proulx brugte elementære metoder til analyse af stokastiske processer til at udlede sandsynligheden for tunnelering i grænsen for store befolkningsgrupper størrelser til både Moran og Wright-Fisher-modeller. Han fandt, at sandsynligheden for stokastiske tunneling var dobbelt så stor i Wright-Fisher model som i Moran modellen [29].
Endelig diffusion tilnærmelser udgør også en nyttig metode til at beskrive den evolutionære proces med akkumulerende mutationer i en stor population af celler under antagelse af svage udvælgelse [30]. I 2009 Lehmann og Rousset [31] undersøgte multi-locus fiksering sandsynligheder under vilkårlige styrker af valg i Wright-Fisher model ved hjælp af værktøjerne af diffust tilnærmelser. De viste, at en således fæstnet sandsynligheder kunne udtrykkes i form af udvælgelse koefficienter vægtet med de gennemsnitlige første passager tider med stamgen afstamninger i en enkelt forfader. De anvendte derefter disse resultater til at undersøge Hill-Robertson interferens, dvs. stokastisk tunneling af cellelinier [31].
På trods af et væld af strejftog i dynamikken i stokastisk tunneling af to mutationer i populationer af celler, flere kritiske spørgsmål tilbage. For eksempel, for tiden tilgængelige fremgangsmåder giver ikke nøjagtige forudsigelser for situationer, hvor mutationsrater er store. Sådanne scenarier er imidlertid vigtigt, når man overvejer mutation akkumulering i cancerceller, da mange tumortyper udviser mutator fænotyper [32] – [37]. Desuden har de eksisterende metoder ikke tage hensyn til alle mulige fitness effekter af de enkelte celletyper -. Såsom øget fitness af celler med en mutation i forhold til dem med nul eller to mutationer
I dette papir, vi rettet disse scenarier til at give en generel beskrivelse af stokastisk tunneling i en tumor celle population af konstant størrelse. En sådan model beskriver mange situationer opstår under tumorigenese såsom dynamikken i kræft initiering fra et cellulært rum i et sundt væv samt den kroniske fase for tumorprogression [21], [38]. Vi har designet tre metoder til at beregne sandsynligheden for eksistensen af en homogen population af celler, som alle huser to mutationer, på et vilkårligt tidspunkt. En metode viste en nøjagtig pasform mod alle scenarier i numeriske simuleringer, men havde en stor beregningsmæssige omkostninger. Den anden metode viste en meget god pasform med lille beregningsmæssige omkostninger; imidlertid forudsigelserne var ikke præcis i tilfælde, hvor celler med to mutationer havde samme egnethed som vild type celler. Den sidste metode producerede præcise resultater i sidstnævnte situation neutral fitness. Ved at udnytte den bedste metode for hvert parameter tilstand, opnåede vi en nøjagtig tilnærmelse for sandsynligheden for en homogen population af celler med to mutationer over tid.
Metoder
Den matematiske model
Lad os betragte en befolkning på
N
gengive celler prolifererende henhold til Moran processen [39]. En elementartiden trin i denne proces består af en celledeling og en celledød. For hver afdeling omstændigheder er en celle tilfældigt valgt proportional med fitness; divisionen begivenhed kan producere en muteret datter celle med en lille sandsynlighed. For hver død begivenhed, er en celle vælges tilfældigt fra populationen. Det samlede antal celler,
N
, er konstant over tid. Disse celler kan akkumuleres (epi) genetiske ændringer og /eller strukturelle genomiske ændringer; disse er kollektivt benævnt “mutationer”. Vi betragter tre typer celler: dem huser ingen mutationer, betegnet som type-0-celler, der huser den første af en sekvens af to mutationer, betegnet som type 1-celler, og dem der huser både mutationer, betegnet som type-2-celler. I første omgang befolkningen består udelukkende af type 0-celler; disse celler har relativ fitness (dvs. vækstrate). Under hver type 0 celledeling, kan en type-1 celle opstår med sandsynlighed lig med mutation sats. Fitness af type-1 celler er givet ved. Endelig kan en type-2 celler opstår med sandsynlighed per type 1 celledeling og har fitness. Vi antager, at der ikke er nogen tilbage mutation fordi en mutation, der nøjagtigt vender funktionelle ændringer forårsaget af en specifik mutation er sjældne i forhold til en mutation, der forårsager en fænotypisk ændring. Tiden er målt i enheder af celledelinger. Til sidst vil en type-2-celler vises og kan blive dominerende i befolkningen; denne begivenhed repræsenterer udviklingen af adaptive celler
I tidligere undersøgelser [20], [22], blev tre stater i en homogen population overvejet:. stater, hvor alle celler i befolkningen er af type 0, type -1 eller type-2 (figur 1a). Forfatterne derefter tilnærmes dynamikken i fiksering og tunnelering i en heterogen population ved hjælp af en fiksering sandsynlighed og en tunneling sats. Denne tilnærmelse er imidlertid forsømmer tiden fra fremkomsten af en muteret celle til sin fiksering, samt virkningerne af eventuelle yderligere mutationsbegivenheder i tiden indtil fiksering; dette valg blev gjort på grund af den observation, at ventetiden for ny mutation er normalt meget længere end den tid af fiksering i parameter, der anses for. I nogle situationer opstår under tumorigenese, men disse virkninger ikke kan ignoreres – især når mutationsrater er store. I disse tilfælde, er den tidligere afledte tilnærmelse ikke give en præcis pasform til den nøjagtige løsning af systemet. Vi således sigte at overveje de evolutionære dynamik to mutationer, der opstår i en heterogen population ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i det følgende (figur 1b).
Panel A viser den tidligere publicerede måde at beskrive evolutionære dynamik to mutationer i en fast størrelse population af celler; kun overgangene mellem homogene populationer betragtes. Panel B viser vores nye tilgang, som omfatter overvejer overgangene i en heterogen population i detaljer.
Monte Carlo simuleringer
Vi uropført Monte Carlos simuleringer af modellen beskrevet ovenfor . Betegne antallet af type 0, type-1 og type-2-celler af
n
0,
n
1 og
n
2. Tiden måles i cellecyklus. Under hver tidsenhed, én celledeling og én celledød indtræffer at opretholde en konstant totale antal celler. I et trin, er sandsynligheden for en celledeling af hver celletype givet bywhile sandsynligheden for en celledød af hver celletype er givet ved
Den indledende tilstand er givet ved og. Vi spillede 100.000 kørsler for hver parameter sæt og opnåede den del af de tilfælde, hvor befolkningen består udelukkende af type-2-celler på et givet tidspunkt.
En ny tilgang
Vi udvidede vores tidligere opnåede resultater [22] til præcist at beskrive situationer, hvor mutationsrater er store ved at overveje de detaljerede overgange mellem stater inden for en heterogen population. Betegne som, og henholdsvis sandsynlighederne på tid
t Hoteller, som systemet består udelukkende af type 0, type-1 og type-2-celler. Så dynamikken i befolkningen kan beskrives ved de fremadrettede Kolmogorov differentialligninger: (1a) (1b) (1c)
Den hastighed, hvormed befolkningen overgange fra type 0 til type-1,
en
, er givet ved (2) Her betegner fiksering sandsynligheden for en type-1 celle i en population af
N
-1 type-0-celler og givet ved (3)
Vi har medtaget virkningen af mutationen sats til optagelsen sandsynlighed fordi, i situationer, hvor kan forekomme er meget stor, yderligere mutationer under fiksering af den tidligere slægt. Hvis da, der blev udledt tidligere [20].
tunneling sats, dvs. den hastighed, hvormed befolkningen overgange fra type 0 til type-2 uden fiksering af type-1 celler,
b
, er givet ved (4) Her betegner sandsynligheden for udeblivelse eller udslettelse af en ny type-2 afstamning fra
i
type 1 celler. Med og kan numerisk beregnes ud fra følgende ligning: (5) Her. I begge ligninger og indbefatter vi mutationsbegivenheder, som kan øge eller nedsætte den relative egnethed af hver celletype. Se [22] for en detaljeret afledning af
Næste, lad os overveje følgende mængde:. Så har vi (6) Hvis vi antager (7), hvor, så har vi (8) Ved at tage den afledede af Eq. (6) og (8), får vi Eq. (1). Ligning 1 ikke længere holder, men når den anden mutation sats, er meget stor, da ligning 7 ikke holde. Lad os derfor næste beregne i en heterogen population af type-1 og type-2 celler.
Overvej
N
+1 stater, der er klassificeret med antallet af type 2 celler,
k =
0, 1, 2, …,
N
. Da vi er interesseret i situationen efter fremkomsten af type-1 celler, antallet af type-1 celler bliver
N
–
k
. Så overgangen sandsynligheder er givet ved (9a) (9b) (9c) for
k =
1, 2, …,
N
-1. For
k =
0, har vi. Bemærk, at overgangen sandsynlighed indeholder den anden mutation sats, som normalt forsømt, når udlede fiksering sandsynlighed i Moran processen på grund af antagelsen om en meget lille mutation sats. Så betragter vi følgende mængder: (10), hvor
k
= 0, 1, 2, …,
N
.. Derfor har vi (11) Ved definition, har vi den randbetingelse, og den første betingelse for
k
= 1, 2, 3, …,
N
-1. Så får vi følgende bagud ligning: (12) Ved at tage den grænse, når vi har (13) Bemærk, at fra Eq. (1a), og vi har. Vi sætter den anden periode af Eq. (6) som (14) Her siden. Endelig har vi (15) Ved at beregne den afledede af ligning. (14) har vi (16) Eq. (15) giver gode forudsigelser for alle kategorier af mutationsrater og relative fitness værdier af muterede celler, undtagen når type 0 og type-2 celler er neutrale () og den relative egnethed af type-2-celler er mindre end for typegodkendelse 0-celler (figur S2). Selv om denne metode virker i en bred parameter region, for at undersøge parameter områder, hvor det ikke præcist forudsige de nøjagtige dynamik, mener vi to alternative metoder.
Systematisk beregning af alle overgange
Lad os betegne som systemets tilstand, hvor antallet af type-1 og type-2-celler er
jeg
og
j
hhv. Staten er begrænset inden for følgende betingelser:,, og. Systemet vil med tiden blive absorberet i staten, hvilket indikerer at type 2-cellerne har nået fiksering (dvs. 100% frekvens) i befolkningen. Den fiksering sandsynlighed for type-2 celler fra hver stat bestemmes derefter ved hjælp af en baglæns beregning. For
i =
0, 1, 2, …,
N
, og
j =
0, 1, 2, 3, …,
N
, der opfylder
jeg
+
j
≤
N
, vi anser sandsynligheden,, at type 2-celler har nået fiksering før tiden
t
starte ud fra staten. Den randbetingelse er givet ved (17a), mens den første betingelse er givet ved (17b) (17c)
Lad os næste overveje de statslige overgange og udlede gentagelsesindstillingerne formler for. Inden for en kort tidsinterval, eksisterer der seks overgange:
[1] En overgang fra til opstår, når en type 0-celle dør og erstattes af en type-1 celle. Der er to måder for at dette kan ske: (i) en type 0-celle kan dø og en type-1 celle kan dele (uden mutere at give anledning til en type-2 celle) eller (ii) en type 0-celle kan dør og en type 0 celle kan dele sig og mutere til en ny type-1-celle. Derefter overgangssandsynligheden er givet ved. Her repræsenterer sandsynligheden for at dø af en type-0 celle under en kort tidsinterval, repræsenterer sandsynligheden for at øge antallet af type-1-celler, og giver den inverse af den samlede reaktionshastighed.
[2] en overgang fra til opstår, når en type-1 celler dør og erstattes af en type 0-celle. Sandsynligheden for denne begivenhed er givet ved.
[3] En overgang fra til opstår, når en type 0-celle dør og enten en type 2 celle deler eller en type-1 celle deler med en mutation, der giver stige til en ny type-2-celle. Overgangen Sandsynligheden for denne begivenhed er givet ved.
[4] En overgang fra til forekommer, når en type-2-celle dør og bliver erstattet af type 0-celle. Denne sandsynlighed er denne begivenhed givet af.
[5] En overgang fra til opstår, når en type-2 celler dør og enten en type-1 celle deler uden en mutation eller en type 0-celle deler med en mutation . Overgangen Sandsynligheden for denne begivenhed er givet ved.
[6] En overgang fra til opstår, når en type-1 celler dør og enten en type 2 celle deler eller en type-1 celle deler med en mutation. Overgangssandsynligheden for denne begivenhed er givet ved
Desuden er der en mulighed for, at ingen overgang forekommer under en kort tidsinterval.; sandsynligheden for ingen omstændigheder indtræder, er givet ved en minus summen af alle de overgangssandsynligheder skitseret ovenfor
I betragtning af disse overgange mellem tilstande, vi har følgende gentagelse formel: (18).
venstre side af Eq. (18) angiver den fiksering sandsynligheden for en type-2 celle i tidsintervallet Δ
t
, eftersom den indledningsvis tilstand. Den højre side er sammensat af stierne efter typen af hændelse forekommer under tidsintervallet mellem længde. Ved beregning af grænsen, når vi har (19)
Brug den oprindelige tilstand Eq. (17b) og Eq. (17c), og den randbetingelse Eq. (17a), kan vi numerisk bestemme, som repræsenterer fiksering sandsynligheden for type-2-celler, indtil tiden
t
i en population startende fra
N
type-0-celler (Figur S1). Selv om denne metode giver nøjagtige resultater, den nødvendige tid til den numeriske beregning, dvs. antallet af ligninger, stigninger i et fakultet måde som befolkningen størrelse stiger; på den anden side er det stiger lineært i den første metode. Derfor er denne metode ikke er egnet til bestemmelse af dynamikken i en stor population.
En simulering tilgang til den neutrale sag ()
En analytisk formel, der beskriver opførslen af et system kan tjene flere mål. Et vigtigt mål er evnen til hurtigt at opnå en forudsigelse af de forventede resultater af en proces, uden behov for rent faktisk at udføre processen – uanset om det er en eksperimentel proces eller en Monte Carlo simulering, der repræsenterer en stor beregningsmæssige byrde. Dette mål kan også opnås ved at tilnærme tidskrævende Monte Caro simulering af en anden Monte Carlo simulering, der er langt mindre beregningsmæssigt dyrt. Selv om de to simuleringer er forskellige, jo hurtigere man kan stadig tjene som en god tilnærmelse af den langsommere én. Bemærk, at brugen af Wright-Fisher model i denne sammenhæng udelukkende tjener til at forøge den beregningsmæssige hastighed vores simulering, og er således ment som en tilnærmelse til Moran model. The Wright-Fisher model var
ikke
indført for at studere en alternativ befolkning model, men i stedet blev brugt som en tilnærmelse til den model, der undersøges (Moran model) kun.
Her præsenterer vi brug af tunneling proces inden for rammerne Wright-Fisher som en tilnærmelse til tunnelering proces inden for rammerne Moran. Inden for rammerne Moran, er hver generation bestående af
O
(
N
) tilfældige trin, mens der i forbindelse Wright-Fisher, antallet af randomiserede trin pr generation er uafhængig af
N
. I stedet er det kun afhænger af antallet af distinkte celletyper fordi der kun er behov for at generere antallet af afkom hver type vil have i den næste generation, og dette kan gøres i fællesskab.
Vi udførte Wright -Fisher Monte-Carlo simulering på følgende måde. På et givet tidspunkt
t
systemets tilstand beskrives af vektoren
n Hotel (
t
), hvor
n
0 er antallet af type-0-celler,
n
1 er antallet af type 1 celler, og n
2 er antallet af type-2-celler. På hver generation gang skridt, den nuværende befolkning genererer den næste generation angivet med [
m
0,
m
1,
m
2] fra en multinomial fordeling med en sandsynlighed vektor. Fra det nye afkom af type-0-celler, en binomialfordelt nummer, med parametre
m
0 og
u
1, mutere og blive type-1 celler, og fra afkom af type-1 celler, en binomialfordelt nummer, med parametre
m
1 og
u
2, mutere og blive type 2 celler. Processen starter med
N
0 celler af type-0 og stopper, når en celletype når fiksering eller når processen når den maksimale tid. For et givet sæt af parameterværdier, blev 100.000 gentagelser af Monte-Carlo simulering udføres, og fiksering sandsynlighed blev estimeret som den del af de tilfælde, hvor type 2 celler nåede fiksering af tid
t
. For at sammenligne Wright-Fisher proces til Moran processen, befolkningen størrelse
N
0 blev derefter skaleres med standard skalering af dividere med standardafvigelsen af antallet af afkom hver enkelt celle har , som er i Moran processen. Således befolkningen bruges der i Wright-Fisher-processen er.
Siden den første metode fungerer godt for den ikke-neutrale tilfælde, vi anvendte Wright-Fisher tilnærmelse kun for den neutrale tilfælde. Generelt Wright-Fisher-processen har en lignende fiksering sandsynlighed som Moran proces, og dermed kan tjene som en god tilnærmelse til Moran model. I situationer, hvor fiksering sandsynlighed er meget lille, at forskellen mellem de to processer stiger, hvilket gør denne tilnærmelse mindre præcis; Men i disse situationer tilgange skitseret ovenfor fører til præcise forudsigelser.
Resultater
Vi undersøgte kvaliteten af pasningen af tilnærmelser til de numeriske resultater af de nøjagtige stokastisk computersimuleringer. Figur 2 viser den passer mellem den første tilnærmelse og Monte Carlo simulation resultater i en lang parameter region (figur 2). Men når fitness værdien af type-2-celler er den samme som den for type 0-celler, denne tilnærmelse giver ikke nøjagtige forudsigelser (Figur S1). Vi betragter dette parameter region nærmere senere. Den omfattende analyse viste, at sandsynligheden for type 2 fiksering stiger, når mutationsrater er store og egnethed type 2 celler er stort.
Figuren viser afhængigheden af sandsynligheden for, at type 2 fikseres cellerne på tidspunkt
t til salg på forskellige parametre. Resultater fra Eq. (15) er angivet med kurverne og dem fra direkte computersimuleringer er vist med prikker. Resultaterne af numeriske beregninger er tilsluttet og vist som en kurve. Parameter værdier er,; (A-i) og; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f) og (i). (a-i) Cirkler og tynde kurver repræsenterer, trekanter og stiplede linjer repræsenterer, og stjerner og dristige linjer repræsenterer. (J-m), og; (J) cirkler og tynde kurver repræsenterer og, trekanter og stiplede linjer repræsenterer og; (K) cirkler og tynde kurver repræsenterer og, trekanter og stiplede linjer repræsenterer og; (L) cirkler og tynde kurver repræsenterer og, trekanter og stiplede linjer repræsenterer og og stjerner og dristige linjer repræsenterer og; og (m) trekanter og stiplede linjer repræsenterer og og stjerner og dristige linjer repræsenterer og.
Desuden fandt vi, at der findes en optimal værdi af egnethed type 1-celler, der maksimerer fiksering sandsynligheden for type-2-celler på et givet tidspunkt. Hvis egnethed type-2-celler er den samme som for type-0-celler og hvis mutationsrater er små, så den optimale værdi for egnethed type-1-celler bliver 1 (figur 2c). Hvis den første mutation sats er meget stort, så en ufordelagtig virkning af den første mutation fører til den højeste sandsynlighed for type 2 fiksering (figur 2a). Hvis den anden mutation sats er meget stor, så en fordelagtig effekt af de første mutationen resulterer i den højeste sandsynlighed for type 2 fiksering (Figur 2b-c). Hvis egnethed type-2-celler er større end den for type-0-celler, den optimale egnethed af type-1-celler er mellem den af type 0 og type-2-celler i de fleste tilfælde (figur 2d-f). Men når den første mutation sats er meget stor, og den anden mutation sats er meget lille, så en ufordelagtig første mutation igen fører til den højeste sandsynlighed for type 2 fiksering (Figur 2d).
Når endvidere anden mutation sats er meget stor, og den første mutation er lav, den optimale egnethed af type-1-celler bliver endnu større end den af type 2-celler (figur 2d-f). Selvom forventes egnethed type-2-celler til at være mindre end for type-0-celler, kan fiksering stadig forekomme, når befolkningen er lille (Figur 2g-i). Når type 2 celler er fordelagtige i forhold til type-0-celler, er tendensen til, at optimal træning af type-1 celler ikke afhænge af forskellige værdier af befolkningen størrelse (Figur 2j-m). Når tiden stiger, så fiksering sandsynligheden for befolkningen med to mutationer øger også (data ikke vist).
Vi næste undersøgt forudsigelser af den alternative metode, der bestemmer alle overgange mellem stater. Brug af den oprindelige tilstand Eq. (17b) og Eq. (17c) og den randbetingelse Eq. (17a), vi numerisk bestemt, som repræsenterer fiksering sandsynligheden for type-2-celler, indtil tiden
t
i en population startende fra
N
type 0-celler. Figur 3 og figur S2 vise pasform mod resultater fra direkte computersimuleringer af Moran model i en bred parameter region af små befolkningsstørrelser. Forudsigelserne giver en nøjagtig tilpasning til resultaterne af simulationen.
Figuren viser afhængigheden af sandsynligheden for, at type-2 celler er faste på tid
t til salg på forskellige parametre. Resultater efter systematiske beregninger,
W Hotel (0,0,
t
), er angivet i kurver, og dem fra direkte computersimuleringer vises med prikker. Parameter værdier er og; ; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f) og (i). Cirkler og tynde kurver repræsenterer, trekanter og stiplede linjer repræsenterer, og stjerner og dristige linjer repræsenterer.
Desuden udførte vi beregningsmæssige simuleringer med rammen Wright-Fisher at opnå de omtrentlige resultater af Moran model (se alternativ metode 2 ovenfor). Figur 4 viser pasningen mellem resultaterne af Wright-Fisher model og dem af Moran model. Denne metode giver præcise forudsigelser for de tilfælde, hvor egnethed type-2 celler er det samme som egnethed type 0 celler.
Figuren viser afhængigheden af sandsynligheden for, at type 2 celler fastsat til tid
t til salg på forskellige parametre. Resultater fra en Wright-Fisher rammer er angivet med kurverne og dem fra direkte computersimuleringer vises med prikker. Parameter værdier er og; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), og (g); (B), (e), og (h); og (c), (f) og (i). (a-i) Cirkler og tynde kurver repræsenterer, trekanter og stiplede linjer repræsenterer, og stjerner og dristige linjer repræsenterer. (J og k); (J) cirkler og tynde kurver repræsenterer og, trekanter og stiplede linjer repræsenterer og; og (d,h,l,p,t,x,B,F).
doi:10.1371/journal.pone.0065724.s003
(TIFF)
Acknowledgments
The
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.