PLoS ONE: Kræft dødelighed i insulinbehandlede type 2 diabetes Patients

Abstrakt

Mål

For at teste hypotesen om, at kumulative eksponering for insulin og langtidsvirkende insulinanaloger kan være forbundet med kræft dødelighed i diabetespatienter.

Metoder

Alle konsekutive diabetespatienter blev screenet ved deres første diabetes ambulante besøg mellem 01/01 /2001-12 på over 40 år, bosat i et større byområde /31/2008 (n = 79.869). Eksklusionskriterier var insulinbehandling ved screening, ingen insulin behandling indtil 12/31/2008, mindre end 6 måneders blodsukkersænkende behandling alene før insulin initiering, insulin recept før glargine blev tilgængelig, alder 40 /≥80 år på første insulin recept, og 6 måneders insulin eksponering. En alt 4990 forsøgspersoner blev fulgt op for død baseret på dødsattesten, indtil 12/31/2011. Justeret tidsafhængig konkurrerende risiko regressionsanalyse, med daglige opdateringer af behandlingsmodaliteter blev udført. Resultaterne er udtrykt for hver 10.000 IE kumulativ dosis eller et års samlede tid eksponering for insulin.

Resultater

Gennemsnitlig baseline alder var 62 ± 9 år, og opfølgning 4,7 ± 1,9 år . Glargin kumulative dosis var forbundet med lavere kræft dødelighed risiko (subhazard ratio, SHR: 0,94 (95% CI 0,89 til 0,99, p = 0,033)). Kumulativ eksponering er begrænset til det, der tilstræbes et år før død afslørede lavere SHR’er for samlede tid (0,94 (95% CI 0,89-0,99, p = 0,018)) og kumulativ dosis på glargin (0,92 (95% CI 0,86-0,98, p = 0,014 )). Glargin kumulative tid og kumulativ dosis var betydelige prædiktorer for lavere i bugspytkirtlen og brystkræft dødelighed, men ikke for dødsfald som følge af lunge-, tyktarms-, skamfering, lever og urin kræft-tarmkanalen. Ingen øgede farer blev fundet for andre undertyper af insuliner.

Konklusioner

Den kumulative dosis eksponering for insulin glargin var forbundet med en lavere risiko for kræft dødelighed i almindelighed og af brystkræft og kræft i bugspytkirtlen i særdeleshed. Denne effekt forblev selv efter yderligere “faste” kohorte eller tilbøjelighed score analyser

Henvisning:. Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Fica S, Roden M (2014) Cancer dødelighed i insulinbehandlede type 2 Diabetes Patienter. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10,1371 /journal.pone.0093132

Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical og Dental Sciences, Japan

Modtaget: December 4, 2013; Accepteret: 2. marts, 2014 Udgivet: 25 Mar 2014

Copyright: © 2014 Ioacara et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Insulin-mangel er nøglen abnormitet i både type 1. og type 2-diabetes. De fleste type 2 diabetikere med tiden kræve insulinbehandling, hvis overlevelse er lang nok. Behovet for at opnå passende koncentrationer insulin i fastende tilstand ført til udviklingen af ​​såkaldte basale insuliner eller langtidsvirkende insulinanaloger. Mens den aktuelt tilgængelige basale insulinanaloger, glargin og detemir, tilbyder forbedrede farmakokinetiske egenskaber, rapporterede tidligere undersøgelser modstridende data om forekomsten af ​​kræft i det mindste under højdosis behandling med insulin glargin [1] – [3]. Disse resultater fik bred opmærksomhed, fordi selv human insulin er i stand til at stimulere veje, der bidrager til vækst og cellulær proliferation [4]. For nylig, ORIGIN forsøget fandt ingen beviser for øget kræftforekomst eller dødelighed hos patienter med nedsat glukose metabolisme eller tidlig type 2-diabetes [5]. Men denne undersøgelse anvendte patienter i tidlige faser af diabetes, idet et stort antal af dem er klassificeret i den præ-diabetes rækkevidde. Det er stadig uklart, om at indlede insulin i patienter med en længere historie af oral medicinsk behandling alene gør forbinder med øget kræftforekomst og kræft dødelighed.

Formålet med undersøgelsen var at undersøge den hypotese, at kumulative eksponering for insulin og langtidsvirkende insulinanaloger i tidligere mundtlige behandlede type 2 diabetes patienter kan være forbundet med øget dødelighed af kræft.

Metoder

undersøgelse Befolkning

undersøgelsen blev godkendt af “N . Paulescu “National Institute of Diabetes, ernæring og metaboliske sygdomme etik udvalg. Informeret samtykke blev ikke opnået fra undersøgelsens deltagere, da dette er et rent observerende, ikke-interventionel, retrospektiv undersøgelse af lokale standarder for pleje. Dette er en database drevet undersøgelse, baseret på en anonymiseret udgave af “N. Paulescu “dødelighed database. Undersøgelse design blev drøftet med Etik Udvalg, og intet afkald blev frigivet til den manglende informeret samtykke, fordi det er den lokale standard procedure for denne type database drevet undersøgelse og ikke en undtagelse. En anden papir blev udgivet anerkender godkendelse til brug af databasen.

Som en del af den større Bukarest Diabetes Dødelighed studie, alle fortløbende diabetes patienter, der får en oral glukose sænkende medicin (OGLD) eller insulin recept fra to store regionale ambulatorier fra 1. januar 2001 til 31. december, 2008, blev screenet [6]. I løbet af de første seks år af inklusion periode, disse to centre var de eneste steder distribuerer OGLD og insulin gratis i Bukarest regionen (Rumænien). Dette sikrer den højest mulige adgang til diabetes befolkningen i området. Datoen for screeningen blev betragtet datoen for den første diabetes recept. Skærmet forsøgspersoner var en blanding af personer med nyopdaget og tidligere diagnosticeret diabetes, deltager deres regelmæssige diabetes høring.

Patienter ansættelsen er beskrevet i figur 1. Patienter, der får insulin inden den 17. april, 2003, blev udelukket, fordi langtidsvirkende insulin analoger var ikke tilgængelig før denne dato. Patienter, der får OGLD i mindre end 6 måneder, blev også udelukket for at opnå en pulje af virkelig OGLD-behandlede patienter. Mindst 6 måneders opfølgning (og insulin behandling) efter den første insulin recept blev anset obligatorisk at undgå protopathic bias. Den endelige undersøgelse kohorte beholdt diabetes tilfælde af hændelser insulin-brugere, der har deres første insulin recept efter glargin var til rådighed. Der var ingen særlige receptpligtig indikationer for insulin type, herunder glargin. Alle insuliner var til rådighed gratis. Selv om alle mulige forholdsregler blev taget for at sikre en kohorte af type 2-diabetikere, inddragelse af nogle type 1 diabetes tilfælde, måske latent autoimmun diabetes hos voksne kunne ikke helt undgås.

Inception punkt blev defineret på seks måneder efter den første insulin recept. Alle patienter blev fulgt i vital status indtil den 31. december 2011 af krydsbinding med den nationale dødelighed database. Alle data er retrospektiv. Årsager til døden var baseret på dødsattesten data, ved hjælp af den internationale statistiske klassifikation af sygdomme og sundhedsproblemer 10

th Revision (ICD-10; www.who.int/classifications/icd/en/).

Eksponeringstid

de forskellige diabetes behandlingsmuligheder blev kodet efter følgende ikke-gensidigt udelukkende klasser: regelmæssig (hurtigtvirkende) insulin, hurtigt virkende analoger, færdigblandet human insulin, færdigblandede analog insulin, lang og mellemliggende human insulin – det meste Neutral Protamin Hagedorn (NPH), glargin, detemir, metformin, glimepirid, gliclazid-MR, glipizid, glibenclamid, repaglinid, pioglitazon og rosiglitazon. For hver patient blev den kumulative antal dage og kumulativ dosis beregnes for hver behandlingsform. Diabetes recepter var ikke tilgængelig efter 31. december 2008, således at den sidste observation blev fremført indtil døden eller slutningen af ​​opfølgningen den 31. december 2011. Dette reducerer den omvendte årsagssammenhæng indført ved en ændring i behandling betydeligt på grund af en (udiagnosticeret) kræft, omkring slutningen af ​​opfølgningen. Vi anerkender trade-off for nogle behandling fejltarifering i denne periode.

Resultater

Det primære resultat var kræft død baseret på ICD-10 koder spænder C00-D09. Sekundær Resultatet var stedspecifikke kræft død baseret på ICD-10 koder. Websteder med mindst ti registrerede dødsfald blev evalueret: kolorektal (C18-C20), lever (C22), pancreas (C25), lunge (C34), bryst (C50), skamfering (C51-C59), og urinveje (C64 -C68).

konfoundere

tiden mellem datoen for screening og dato for første insulin recept blev brugt til i det mindste delvist justere for det utilgængelige sygdom varighed. Den definerede daglige dosis repræsenterer gennemsnittet ordinerede daglige dosis for et bestemt stof [7]. Dosen af ​​hver OGLD taget før insulinbehandling blev divideret med den tilsvarende definerede daglige dosis af hvert lægemiddel. Summen af ​​alle disse resultater genererer en ny variabel, kaldet her behandling intensitetsniveau (TIL), som et mål for sygdommens sværhedsgrad. Alder ved kohorte starten og køn blev inkluderet som mulige konfoundere. Som vores fokus er rettet mod insulin forbundet farer, er det værd at huske på, at resultaterne også er korrigeret for samtidig brug af forskellige orale diabetes medicin.

Statistisk analyse

Statistisk analyse anvendte parametriske og parametriske tests ifølge datasættet. Chi-square test blev anvendt til vurdering forskelle i procentdele eller satser. Statistisk relevans ansås for p 0,05. Rå dødelighed (CMR) blev beregnet per 1000 personår. Forholdet mellem insulin brug og kræft dødelighed blev analyseret ved anvendelse af konkurrerende-risici regression ved fremgangsmåden ifølge Fin og Gray [8]. Konkurrerende risikohændelser forhindre resultatet af interesse i at opstå, i modsætning til at censurere, der forhindrer det i at blive overholdt. Ved tilstedeværelse af væsentlige konkurrerende begivenheder, standard Cox regressionsanalyse er mindre pålidelige i estimering farer forbundet med kovariater af interesse. I denne undersøgelse blev alle andre dødsfald end den nærmere bestemt resultat anses konkurrerende begivenheder. De konkurrerende-risici analyseresultater er subhazard nøgletal (SHR), som fortolkes ligner hazard ratio fra den klassiske Cox regressionsanalyse. Eksponeringen, dosis, kumulativ eksponering, og kumulativ dosis til alle behandlingsmodaliteter var tilgængelig som tidsafhængige variable. Den konkurrerende regressionsmodel risiko samtidig bruges både kumulativ eksponering og kategoriske nogensinde eksponerede variabel beskriver de tilgængelige behandlingsmuligheder. Denne metode er udviklet til at løse den iboende ‘skrøbelighed «af data fra den manglende randomisering [9]. Det blev tidligere vist, at inklusion af tidsafhængig nogensinde eksponering, som gjort her, fører til risikoestimater for kumulative variabler, der ikke er påvirket af den skævhed tildeling [9]. De nogensinde eksponerede resultater er ikke af interesse, da de kom ind i modellen kun justering grunde [9].

Risikoen kumulativ dosis blev beregnet for hver 10.000 tilvækst i tilsvarende standard måleenheder, dvs. for hver 10.000 IE kumulativ dosis på enhver insulinpræparat. Detemir eksponering blev ikke taget i betragtning, fordi det ikke var tilgængelige ved baseline, men kun efter maj 2007. Det kan algebraisk vist, at Kaplan-Meier-metoden konstant giver overvurderet resultater i tilstedeværelse af konkurrerende begivenheder. De faktiske estimater kan beregnes og vises visuelt ved anvendelse af de konkurrerende risiko kumulative incidens funktioner, som anvendes i denne undersøgelse. De konkurrerende-risici statistisk model blev ligeledes bygget når alle kræft eller stedspecifikke kræftdødsfald blev brugt som defineret resultat. Udover den “som behandlet” analyse blev udført en “fast-kohorte” analyse ved hjælp af den første insulin kategori ordineret, som derefter blev “faste” (dvs. ikke tidsafhængig) for hele opfølgning. Desuden analyse af kumulativ eksponering op indtil et år før døden eller slutningen af ​​follow-up blev udført for at igen tage fat på potentielle omvendt årsagssammenhæng bias. Tilbøjelighed-score-analyse blev udført for at minimere det resterende confounding bias. Tilbøjelighed scoringer blev beregnet ud fra baseline variable værdier. Endelig blev standard tidsafhængig Cox regressionsanalyse udført for at vurdere virkningen af ​​konkurrerende begivenheder på resultater. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA 13 software (www.stata.com).

Resultater

Sammenligning af Ever og aldrig glargin Brugere

Anvendelse af de præspecificerede udelukkelseskriterier resulterede i 4990 sager (41,8% hanner) af hændelsen insulin-brugere blandt 79869 personer oprindelig screenet ved deres første diabetes recept mellem den 1. januar, 2001 og december 31, 2008 (figur 1). Brugere og ikke-brugere af insulin glargin afveg ved baseline og under opfølgning. Ved baseline patienter nogensinde udsat for glargin var yngre og mere tilbøjelige til at modtage en OGLD kombineret med insulin i forhold til aldrig glargin brugere (tabel 1). Under opfølgning, den gennemsnitlige daglige insulindosis og varighed af opfølgning var lidt lavere i nogensinde brugere sammenlignet med aldrig brugere af glargine insulin. Der var ingen signifikante forskelle i kønsfordelingen og screening for første insulin recept tidsforskydning.

Som behandlet Analyse

Den gennemsnitlige follow-up var 4,65 ± 1,88 år. I løbet af 23179 personår eksponeringstid, 887 døde (CMR 38,27 /1000 personår år). Der var 160 dødsfald (18% af de samlede dødsfald, CMR 6,90 /1000 personår) fra kræft og 727 dødsfald som følge af ikke-kræft årsager, herunder 521 kardiovaskulære dødsfald. Kumulativ eksponeringstid glargine insulin blev associeret med en tendens til lavere mortalitet cancer (SHR 0,96, 95% CI 0,92-1,01, p = 0,091), uden at nå statistisk signifikans (tabel 2). Der var en signifikant reduktion i kræft dødelighed (sub) fare for kumulative tid udsat for forblandet menneske (SHR 0,945, 95% CI 0,918 til 0,971, p = 0,001) og analoge insuliner (SHR 0,962, 95% CI 0,935-0,990, p = 0,009), og for kumulative eksponering dosis færdigblandet human insulin (SHR 0,955, 95% CI 0,926 til 0,985, p = 0,004). Ingen væsentlig indvirkning på dødeligheden af ​​kræft blev registreret til human basal, regelmæssig eller hurtigtvirkende analoger, både hvad angår kumulative tid og eksponering kumulativ dosis.

Den kumulative vurdering af eksponering for glargin insulindosis viste en beskeden beskyttende effekt for dødeligheden af ​​kræft (SHR 0,94, 95% CI 0,89-0,99, p = 0,033). Figur 2 viser den kumulative incidens funktioner til kræft død efter køn og opfølgning eksponering for glargin. Hvis den kumulative eksponering var begrænset til det, der tilstræbes et år før død (minimere den omvendte årsagssammenhæng), alle punktestimater var ens, dvs. glargin kumulativ eksponering tid SHR 0,938 (95% CI 0,889-0,989, p = 0,018) og kumulativ dosis SHR 0,919 (95% CI 0,859-0,983, p = 0,014)

grønne linje, hunner udsat for glargin.; brun linje, hunner ueksponerede at glargin; blå linjer, hanner udsat for glargin; rød linje, hanner ikke eksponerede at glargin

De vigtigste steder af kræftdødsfald (n,% samlede kræft) var:. lunge (n = 36, 22,5%), kolorektal (n = 20, 12,5% ), skamfering (n = 18, 11,2%), lever (n = 15, 9,4%), pancreas (n = 15, 9,4%), bryst (n = 13, 8,1%), urinvejene (n = 11, 6,9%), og andre (n = 32, 20,0%). Brug af samme fulde model som for alle kræftformer, blev glargin brug forbundet med kumulativ eksponering tid og kumulativ dosis, der var væsentlige prædiktorer for lavere i bugspytkirtlen og brystkræft dødelighed, uden nogen væsentlig indvirkning på lunge-, tyktarms-, skamfering, lever og urinveje kræftdødsfald (tabel 3).

Fast-kohorte analyser og Tilbøjelighed-score analyser

Tilbøjelighed score analyse ikke ændret de tidligere beregnede farer med mere end 5%.

Når den tidsafhængige karakter af behandlingen blev ignoreret og prædiktorer ‘niveauer blev “faste” på deres baseline-værdier, de point estimater for insulin initiering med insulin glargin var: alle kræftformer SHR 0,67 (95% CI 0,31-1,48, p = 0,326), lungekræft SHR 0,52 (95% CI 0,10-2,71, p = 0,439), kolorektal cancer SHR 2,9 (95% CI 0,50-16,82, p = 0,233), kræft kvindelige kønsorganer SHR 0,23 (95% CI 0,04-1,42 , p = 0,114), levercancer SHR 0,23 (95% CI 0,01-3,98, p = 0,312), pancreascancer SHR 0,40 (95% CI 0,03-6,11, p = 0.511), brystcancer SHR 1,02 (95% CI 0.14- 7.72, p = 0,980), og urin kræft tarmkanalen SHR 0,47 (95% CI 0,07-3,23, p = 0,440).

Vurdering af Konkurrerende Risk Påvirkning af resultater

Fjernelse alle justeringer foretaget for konkurrerende risici ved at bruge den tid, afhængig Cox regressionsanalyse gav følgende alle kræftformer farer for kumulativ dosis: glargin 0,903 (95% CI 0,849-0,962, p = 0,002), human færdigblandet insulin 0,925 (95% CI 0,899 til 0,952, p 0,001 ), færdigblandede analog insulin 0,955 (95% CI 0,931-0,979, s 0,001), og regelmæssig insulin 0,966 (95% CI 0,936-0,997, p = 0,03), uden nogen væsentlig indvirkning for enhver anden behandlingsmulighed. Tilsvarende farer kumulative eksponering tid var: human færdigblandet insulin 0,886 (95% CI 0,856-0,917, s 0,001), færdigblandede analog insulin 0,899 (95% CI 0,867-0,932, s 0,001), glargin 0,905 (95% CI 0.859- 0,954, p 0,001), human basal insulin 0,944 (95% CI 0,900-0,991, p = 0,019), regular insulin 0,954 (95% CI 0,915-0,994, p = 0,024), pioglitazon 0,854 (95% CI 0,743-0,982, p = 0,027), og metformin 0,948 (95% CI 0,902-0,997, p = 0,039), uden nogen væsentlig indvirkning for enhver anden behandling mulighed.

konklusioner

i denne undersøgelse den kumulative dosis eksponering for insulin glargin blev fundet at være forbundet med en lille, men signifikant lavere risiko for kræft i almindelighed (SHR 0,94, 95% CI 0,89-0,99, p = 0,033) og af bryst- og bugspytkirtelkræft i særdeleshed. Også den kumulative tid eksponering for glargin viste en tendens mod lavere samlet kræftrisiko, med en betydelig reduktion i bryst- og bugspytkirtelkræft dødelighed. Lung, colorectal, skamfering, lever og urinveje kræft dødelighed blev ikke signifikant påvirket af glargine eksponering

Vores resultater vedrørende glargin eksponering, især på brystkræft dødelighed risiko er kontrasterende nogle [1] – [3]., [10], [11], men ikke alle tidligere undersøgelser [12] – [17]. Svarende til tidligere undersøgelser, udført vi et observationsstudie, ikke-interventionel, toksikologisk-epidemiologisk undersøgelse, anerkender alle de ulemper, der kommer fra denne fremgangsmåde. Diskussioner starter med en kritisk tilgang til, hvordan de tidligere offentliggjorte anbefalinger til kvalitetssikring blev integreret. Dette sikrer kvalifikation til de såkaldte “anden generations” undersøgelser [18]. Derefter er moderne tilgange indført i denne undersøgelse vurderet for deres merværdi i at forstå det komplekse forhold mellem diabetes og kræft.

Ud over alle type kræft, sted og kønsspecifikke kræftformer blev også evalueret. Den kohorte var designet til at omfatte indfaldende brugere af insulin. Forrige OGLD eneste behandling i mindst seks måneder sikrer en bedre homogenitet med hensyn til såvel insulin-mangel og følsomhed blandt deltagerne, også udelukke næsten alle type 1 diabetes tilfælde. Sygdommens sværhedsgrad på insulin indvielse blev yderligere vurderet ved behandling intensitet, som viste sig at være en vigtig indikator for kræft dødelighed (tabel 2). Nogle af de vigtigste kovariater som alder, køn og gennemsnitlig opfølgningsperiode daglig insulindosis var til rådighed, men mange andre som rygning, diabetes varighed, HbA1c og BMI var ikke. Som forventet, alder og mandlige køn var yderst signifikante prædiktorer for dødeligheden af ​​kræft. Rygning og BMI havde en temmelig lav indflydelse på dødeligheden af ​​kræft i tidligere undersøgelser [1], [3]. Det er meget usandsynligt, at der i den daglige praksis, ville afgørelsen af ​​ved hjælp af en type insulin versus en anden være påvirket af disse to variable. Desuden blev lungekræft dødsrisiko, som er forbundet med rygning status, ikke øges ved glargine eksponering i vores undersøgelse. Vi anerkender potentialet for livsstil relateret confounding, men vi har også estimere en mindre indvirkning på resultaterne, i betragtning af protokollen fastholder denne og den statistiske metode. Tidligere undersøgelser, herunder et stort randomiseret kontrolleret forsøg fundet ikke forholdet mellem HbA1c (glukose kontrol) og kræftrisiko [19], [20]. Meget kort diabetes varighed indirekte øger kræftrisiko grund af påvisning bias, der er forbundet med øget kræftscreening efter diabetes diagnose. Bagefter har diabetes varighed ikke tilføje værdi til kræft risikovurdering [21], [22]. I vores undersøgelse, alle fag havde mindst 12 måneders diabetes varighed fordi protokollen kræves mindst 6 måneders OGLD og derefter, en anden 6 måneders insulinbehandling. Diabetes varighed var faktisk meget højere for de fleste individer, fordi den gennemsnitlige tid mellem kommer under observation og første insulin recept var 4 ± 2 år. partiskhed Detection og omvendt kausalitet omkring diabetes diagnose og insulin indledning blev behandlet af disse protokol drevne foranstaltninger. Følgelig ikke målt diabetes varighed, hvis overhovedet, havde minimal virkning på resultaterne. Der er en rimelig bekymring for, at efter offentliggørelse i sommeren 2009 af de fire berømte papirer om glargin forbundne risiko for kræft, ordinering af glargin hos patienter opfattes ved været på høj risiko kræft havde ændret i forskellige grader [1] – [3 ], [12]. I vores undersøgelse blev alle patienter inkluderet før 2009, og ingen nye diabetes recept blev taget hensyn til efter 1. januar 2009 (sidste observation blev fremført). For at øge den biologiske sandsynlighed tidsramme mellem insulin eksponering og kræft omstændigheder blev en separat analyse udført ved hjælp af den kumulative tid og dosis eksponering op til et år, før kræft begivenhed eller slutningen af ​​follow-up. Denne fremgangsmåde tackler også omvendt årsagssammenhæng skævhed som følge af en uopdaget kræft ændre behandlingskrav. Ingen større ændringer blev registreret i risikoestimater, foruden øget statistisk signifikans. Selvom omvendt årsagssammenhæng i de første seks måneder af insulinbehandling og det sidste år af follow-up trygt blev minimeret ved ovennævnte protokol og dataanalyse foranstaltninger, der er stadig et udækket vindue i mellem disse to perioder. Den “faste” behandling analyse, med tildeling behandling “faste” som dem ved baseline blev udført for at løse dette problem. Det var betryggende at ingen potentielle skade blev fundet ved hjælp af denne teknik. Selvom meget nyttigt for vores formål at minimere konsekvenserne af omvendt årsagssammenhæng, denne teknik lider mange strømme, for det meste stammer fra dets manglende evne til at måle eksponeringsparametre korrekt. Disse forskelle forklarer forskelle, der findes i punkt estimater mellem “faste” og “som behandlet” analyse. Dog kan kun sidstnævnte korrekt estimere omfanget af risiko forbundet med de tilgængelige kovariater. Folk nogensinde udsat for glargin afveg væsentligt fra dem, der aldrig eksponeret (tabel 1). Tilbøjelighed score analyse blev udført med henblik på at supplerende adresse dette spørgsmål, men ingen større ændringer i skøn risiko blev fundet. Immortal tid skævhed blev korrigeret ved hjælp af “starten kohorte” tilgang, herunder oplysninger fra før første eksponering for insulin, der ses bort fra patienter, der fik insulin før glargin var tilgængelige på det lokale marked, og endelig, ved hjælp af den tidsvarierende tilgang i dataanalyse. Brug tidsvarierende variabler i alle mulige situationer, også sikret den bedste tilgængelige måling eksponeringsparametre af. Brug af kræft dødelighed og dødsattest diagnose er en væsentlig ulempe sammenligne med forekomsten af ​​kræft kombineret med histologisk diagnose. Også, follow-up tid stadig temmelig begrænset i forhold til de lange tidsplaner for carcinogenese. Trods alle fremskridt i kræftbehandlingen, den lokale kræft dødelighed er stadig meget høj, hovedsagelig på grund af kræft diagnose i sine sene stadier. Følgelig er der stadig en meget god korrelation mellem forekomsten af ​​kræft og kræft dødelighed. Et andet punkt til overvejelse ville være, at resultatet lige blev målt for hver tilgængelig diabetes behandlingsmulighed.

Time-afhængige Cox regressionsanalyse udfører dårligt i tilstedeværelse af en stor mængde af konkurrerende risiko. I denne undersøgelse, at antallet af konkurrerende risikohændelser var mere end fire gange højere end kræftdødsfald (tabel 2). Stedspecifikke kræft dødelighed analyse udbytter 20-70 gange højere konkurrerende resultater end begivenheder af interesse (tabel 3). Selv til stede i alle relevante studier tidligere offentliggjorte, blev dette spørgsmål ikke behandlet, primært som følge af beregningsmæssige problemer som følge af data kompleksitet. I denne undersøgelse blev tidsafhængig konkurrerende risikoanalyse anvendes i alle beregninger, der sikrer den bedst mulige metode til skøn risiko. Vi vurderede virkningen af ​​justeringer konkurrerende risikofaktorer på resultater ved at udføre en standard tidsafhængig Cox regressionsanalyse, med alle andre statistiske forhold lige. Regulering vedrørende for konkurrerende risici reducerede den samlede risiko estimater både amplitude og statistisk signifikans. En anden væsentlig metodologisk forskel sammenligne med tidligere undersøgelser på kræftrisikoen i diabetes er samtidig brug af både tidsafhængig nogensinde eksponerede og kumulative eksponering for de tilgængelige behandlingsmuligheder. Som pænt vist andre steder på et andet vigtigt emne, denne tilgang øger præcisionen af ​​risikoestimater ved effektivt at minimere den resterende confounding som følge af manglende randomisering [9]. Måling præcision er også forbedret ved omhyggeligt subtypning både insuliner og OGLD modaliteter. Mens OGLD resultaterne skal “fortolkes” mest som justeringer, er det af stor interesse at bemærke, at ingen insulin typen var forbundet med en eventuel skade, hvad angår dødelighed af kræft. Mens spørgsmålet om kræft sikkerhed af insulin brug i tidlige faser af diabetes blev endegyldigt omfattet af Origin retssagen, vores data tyder på, at i lange stående type 2 diabetespatienter har behov og modtage insulin til metabolisk kontrol, er eksponering insulin forbundet med en signifikant beskyttende virkning om kræft dødelighed, eller i det mindste en tendens til dette vigtige resultat.

Som konklusion i denne undersøgelse af hændelsen insulin brugere, udsættelse for insulin og glargin insulin især var ikke forbundet med nogen skadelig virkning på den samlede og stedet specifik kræft dødelighed. Som det er meget tiltrængt information af høj kvalitet om dette emne, men svært at få, anbefaler vi at bruge omfattende dataanalyse, herunder tid og beregningsmæssige forbrugende teknikker som tidsafhængig konkurrerende-risici analyse, med samtidig brug af begge nogensinde eksponerede og kumulative målinger af udsættelse. Debatten er langt fra en lukning, men den omvendte dosis-effekt forening for insuliner og eksponering glargin insulin i særdeleshed er et argument for deres godartet natur med hensyn til kræftrisiko dødelighed.