PLoS ONE: kumulative doser af T-celleudryddende antistof og Cancer Risk efter Nyre Transplantation

Abstrakt

T-celleudryddende antistof er forbundet med en øget risiko for kræft efter nyretransplantation, men en dosisafhængig sammenhæng er ikke fastlagt. Denne undersøgelse havde til formål at bestemme associationen mellem kumulative doser af T-celle-brydende antistof og risikoen for kræft efter nyretransplantation. Ved hjælp af data fra det australske og New Zealand Dialyse og Transplant Registry mellem 1997-2012, vi vurderet risikoen for hændelsen kræft og kumulative doser af T-celleudryddende antistof anvendes korrigerede Cox regressionsmodeller. Af de 503 nyretransplanterede recipienter med 2835 personår års opfølgning, 276 (55%), 209 (41%) og 18 (4%) patienter fik T-celleudryddende antistof til induktion, afvisning eller induktion og afvisning hhv. Den samlede kræft incidensraten var 1.118 kræfttilfælde per 100.000 patientår, med 975, 1093 og 1377 kræftformer per 100.000 patientår blandt dem, der havde fået 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser, henholdsvis. Der var ingen sammenhæng mellem kumulative doser af T celleudryddende antistof og risiko for hændelse kræft (1-5: referent, 6-10: justeret hazard ratio (HR) 1,19, 95% CI 0,48-2,95, 10: HR 1,42, 95% CI 0,50-4,02, p = 0,801). Denne mangel på association er i modstrid med vores hypotese og sandsynligvis tilskrives de lave hændelser resulterer i utilstrækkelig magt til at opdage signifikante forskelle

Henvisning:. Chen JHC, Wong G, Chapman JR, Lim WH (2015) Akkumuleret Doser af T-celleudryddende antistof og Cancer Risk efter en nyretransplantation. PLoS ONE 10 (11): e0139479. doi: 10,1371 /journal.pone.0139479

Redaktør: Olga Y. Gorlova, Geisel School of Medicine ved Dartmouth College, UNITED STATES

Modtaget: Juni 29, 2015; Accepteret: 14. september 2015; Udgivet: November 10, 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Forfatterne bekræfter at alle data ligger til grund for resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Den primære datasæt for dette håndskrift blev genereret og stillet til rådighed for forfatterne ved Australien og New Zealand Dialyse og Transplant (ANZDATA) Registry, Adelaide, Australien. Den ANZDATA data Brug Aftale mellem ANZDATA Registry og forfatterne ikke tillader forfatterne at gøre dataene offentligt tilgængelige. Forfatterne bekræfter, at der kan opnås alle data ligger til grund for resultaterne uden begrænsninger fra ANZDATA Registry. De interesserede forskere rådes til at kontakte ANZDATA Registry uafhængigt (e-mailadresse [email protected])

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser.: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

monoklonale og polyklonale T celleudryddende antistoffer udnyttes klinisk som induktion terapi for at forebygge akut afstødning eller som redningsstøtte terapi til behandling af steroid-resistent akut afvisning i nyretransplantation [1]. Imidlertid T celleudryddende antistoffer er dyre og kan være forbundet med flere komplikationer, herunder infektioner og cancere [2, 3].

Trial-baserede beviser havde vist en øget risiko for malignitet med mindst 2 gange med T-celleudryddende antistoffer sammenlignet med interleukin-2-receptor-antistof (IL-2RAb) som induktionsterapi [1-3]. På det seneste har flere store undersøgelser registreringsdatabasen vist en signifikant sammenhæng mellem T-celle nedbrydende antistoffer og øget risiko for kræft, især efter transplantationen lymfoproliferativ sygdom (PTLD) i nyretransplanterede patienter. Eksplorativ analyse ved hjælp af Collaborative Transplant Study (CTS) og Australien og New Zealand Dialyse og Transplant (ANZDATA) register rapporterede brug af monoklonale og polyklonale T celleudryddende antistoffer som induktion eller som behandling for akut afstødning er forbundet med over en 2 og 1,4 fold øget risiko for hændelse kræft efter transplantation henholdsvis tyder T-celle depletion kan bidrage til udviklingen af ​​kræft i nyre transplanterede patienter [3, 4].

Etablering af en biologisk gradient mellem eksponering og udfald er et vigtigt kriterium for årsagssammenhæng i epidemiologisk forskning. Større eksponering kan føre til større hyppighed af effekten. Til dato, sammenhængen mellem dosering strategier og kliniske komplikationer såsom infektioner og kræft efter nyretransplantation er fortsat ukendt. I vores undersøgelse, vi havde til formål at bestemme sammenhængen mellem de kumulative doser af T-celle nedbrydende antistoffer anvendes til induktion eller afvisning, og risikoen for kræft efter nyretransplantation.

Materialer og metoder

Study befolkning

Brug af ANZDATA Registry, alle primære levende og afdøde donor nyre transplanterede patienter i Australien og New Zealand mellem 1997 og 2012 blev medtaget. Vi ekskluderede modtagere modtager flere organtransplantater, modtagere, hvis primære end-stage renal sygdom (ESRD) var forårsaget af myelomatose eller renal celle kræft, og dem med en historie af kræft før påbegyndelse af renal substitutionsterapi eller mens på vedligeholdelse dialyse før transplantation (undtagen ikke-melanocytiske hudkræft). Modtagere, der fik en nyre fra donorer med en historie af kræft, blev udelukket.

T celleudryddende antistof grupper

T celleudryddende antistof doser blev stratificeret i tertiles, for alle modtagere, der havde fået T-celle nedbrydende stoffer som induktion terapi og /eller behandling for akutte rejection- 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser. Modtagere, som havde modtaget T-celle nedbrydende antistoffer, men havde ingen optegnelser af frekvensen af ​​doser blev udelukket (n = 889). Vi inkluderet monoklonale og polyklonale T celleudryddende antistoffer i vores analyser. Kun dosis frekvens på T-celle nedbrydende antistof indsamles af registreringsdatabasen, men den kumulative eksponering af T-celle nedbrydende antistof (dvs. faktisk dosis [udtrykt som total mg /dosis eller mg /kg /dosis]) eller timingen af ​​doser ikke indsamlet af registreringsdatabasen

Dataindsamling

Registrerede baseline data inkluderet donor alder, type (levende eller afdøde donorer) og køn.; modtagernes karakteristika, herunder alder, køn, årsag til ESRD (kategoriseret som diabetisk nefropati, glomerulonephritis, cystisk sygdom, vaskulær /hypertensiv sygdom eller andre), forebyggende transplantationer, peak panel reaktivt antistof (PRA), ventetid før transplantation, diabetes , koronararteriesygdom (CAD) og rygevaner (kategoriseret som nuværende rygere, tidligere rygere eller ikke-rygere); og transplantation-relaterede karakteristika, herunder human leukocyt antigen (HLA) -mismatches, iskæmisk tid, ABO-uforenelige transplantationer, brug af andre induktion antistof terapi, antal afstødningsepisoder og transplantation æra. Transplant æra blev inddelt i fire grupper til analyse (dvs. 1997-2000, 2001-04, 2005-08, 2009-12).

Konstatering af kræft

ANZDATA registreringsdatabasen registrerer alle hændelser kræftformer af nyretransplanterede recipienter, undtagen skællede og basalcellcancerformer af huden. Kræft rapporteret til ANZDATA registreringsdatabasen er kodet til websteder og celletype tilpasset fra International Classification of Disease for Onkologi, første udgave. Det er blevet påvist, at kræft optegnelser inden ANZDATA registreringsdatabasen er robuste og nøjagtige, og tidligere analyser viste en høj konkordans sats, når man sammenligner optegnelser hændelse kræftdiagnoser hos patienter i renal substitutionsterapi til dem rapporteres til New South Wales Cancerregisteret [5 ]. Vi medtaget alle kræftformer undtagen ikke-melanocytiske hudkræft, præ-malign eller in-situ læsioner i vores analyser.

statistiske analyser

Sammenligninger af baseline karakteristika mellem modtagere, der har modtaget forskellige doser af T celleudryddende antistoffer blev undersøgt ved chi-square test og variansanalyse (ANOVA) for kategoriske og kontinuerte variable henholdsvis. For overlevelse analyser blev opfølgningsperiode defineret fra tidspunktet for transplantation til tidspunktet for første kræftdiagnoser efter transplantation. De, der ikke udvikler kræft blev censureret på tidspunktet for død eller tab af transplantat. Proportionerne fri for indfaldende cancere blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Resultaterne blev udtrykt som hazard ratio (HR) eller som odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CI). Kovariater, der var forbundet med risiko kræft og havde p-værdier på mindre end 0,2 i de ikke-justerede modeller blev inkluderet i de justerede modeller. Alle analyser blev foretaget ved hjælp af SPSS V10 statistisk program (SPSS Inc., North Sydney, Australien) eller SAS statistisk software 9.4.

Resultater

studiepopulation

Tabel 1 viser baseline karakteristika undersøgelsespopulationen stratificeret af tertiles af T-celle nedbryder antistof dosering med 182 (36,2%), der fik 1-5 doser, 234 (46,5%), der fik 6-10 doser og 87 (17,3%) modtager 10 doser. I alt 503 nyretransplanterede patienter mellem 1997 og 2012 blev fulgt i gennemsnitligt 4,4 år (IQR: 2,2 til 8,8 år) resulterer i 2.835 person-års opfølgning. I alt 30 modtagere (6,0%) udviklede cancere. Den samlede kræft incidensraten var 1.118 kræfttilfælde per 100.000 patientår, med 975 kræfttilfælde per 100.000 patientår blandt dem, der havde fået 1-5 doser af T-celle nedbrydende antistoffer, 1.093 per 100.000 patientår for dem, der havde fået 6- 10 doser af T-celle nedbrydende antistoffer og 1377 per 100.000 patientår for dem, der havde modtaget 10 doser af T-celle nedbryder antistoffer. Modtagere, som havde fået større antal doser af T-celle-depletterende antistoffer var yngre. Af dem, der havde fået T-celle nedbrydende antistoffer til afvisning, havde 30% modtaget monoklonale T-celle nedbrydende antistoffer og 70% havde fået polyklonale T-celle nedbrydende antistoffer ( 95% fik thymoglobulin). Af dem, der havde fået T-celle nedbrydende antistoffer til induktion, havde kun 3% modtog monoklonale T-celle nedbrydende antistoffer. Modtagere, der havde oplevet vaskulære eller glomerulære afstødningsepisoder var mere tilbøjelige til at have modtaget 5 doser af T-celle nedbrydende antistoffer men det gennemsnitlige antal afstødningsepisoder var ens mellem grupperne. Andelen af ​​modtagere, der havde oplevet tab af transplantat var signifikant større hos dem, der har modtaget 10 doser af T-celle nedbrydende antistoffer sammenlignet med dem, der har fået 1-5 og 6-10 doser (46%, 28% og 31% henholdsvis , χ

2 9.03, p = 0,011). Af dem, der ikke oplever grafttab, kræfttilfælde i modtagere, som havde modtaget 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser var 3,8%, 3,7% og 4,3% henholdsvis (χ

2 0,03, p = 0,986). Af dem, der havde oplevet grafttab, forekomsten af ​​kræft i modtagere, som havde fået 1-5 doser, 6-10 doser og 10 doser var 5,9%, 11,0% og 15,0% henholdsvis (χ

2 2,06, p = 0,358). Kun 4 modtagere udviklede hændelse kræft efter graft tab. Site-specifikke kræft frekvenser stratificeret ved tertiles af T celleudryddende antistofdoser er vist i tabel 1.

Anvendelse af T-celle nedbrydende antistoffer til induktion og /eller afvisning

To hundrede og halvfjerds-seks nyretransplanterede patienter (54,9%) modtog T-celle nedbrydende antistoffer til induktion, 209 (41,5%) modtog T-celle nedbrydende antistoffer som behandling for afvisning og 18 (3,6%) modtog T-celle nedbrydende antistoffer både som induktion og behandling for afvisning . Middelværdierne og mediane doser af T celleudryddende antistoffer er vist i tabel 2 med modtagere, som har modtaget T celleudryddende antistoffer til induktion og afvisning bliver givet op til dobbelt så mange doser af T-celle-nedbrydende antistoffer sammenlignet med dem, der fik T-celle nedbrydende antistoffer til induktion eller til afslaget. Andelen af ​​modtagere, der fik T celleudryddende antistoffer til induktion og afstødning og havde udviklet kræft efter transplantation var signifikant højere sammenlignet med de, der fik T celleudryddende antistoffer til induktion eller til afvisningen alene (22%, 7% og 3% , χ

2 12,86, p = 0,002). Stedspecifikke cancer frekvenser herunder urogenitale cancere og PTLD overensstemmelse med anvendelsen af ​​T celleudryddende antistoffer er vist i tabel 2.

associering mellem dosis af T celleudryddende antistoffer og risiko for indfaldende kræft

figur 1 viser den justerede kumulative incidens af kræft stratificeret ved tertiles af T-celle nedbryder antistof dosis (log-rank p-værdi 0,810). Der var ingen sammenhæng mellem T-celle nedbrydende antistof doser og risiko for hændelse kræft (1-5 doser: referent, 6-10 dosis: justeret HR 1,19, 95% CI: 0,48, 2,95, 10 doser: justeret HR 1,42, 95 % CI: 0,50, 4,02, p-værdi for trend 0,801). I en separat model, der omfattede induktion og /eller afvisning T celleudryddende antistof brug, var der ingen sammenhæng med risiko for hændelse kræft (induktion: referent, afvisning: justeret HR 0,65, 95% CI: 0,23, 1,82, induktion og afvisning: justeres HR 2,38, 95% CI:.. 0,77, 7,35, p-værdi for trend 0,163)

(Log-rank p = 0,810)

diskussion

Vi har vist, at nyretransplanterede patienter, der fik et større antal T celleudryddende antistofdoser, især dem, der fik T-celle-nedbrydende antistoffer til induktion og afvisning, havde en højere forekomst af kræft efter transplantation. Men vi var i stand til at vise en signifikant sammenhæng mellem trinvis dosis af T-celle nedbryder antistoffer og risiko for hændelse kræft efter nyretransplantation. Den observerede manglende dosisafhængig respons kan afspejle et lille antal modtagere indgår i vores undersøgelse og lave event for kræft i nyre transplantation modtagere.

I betragtning af betydningen af ​​T-celler i indledningen af ​​akut afstødning, induktion og vedligeholdelse immunosuppressive midler rettet mod T-celle aktivering og funktion er fortsat hjørnestenen i immunosuppressiv behandling i nyretransplantation [6, 7]. Det er velkendt, at T-celler er en af ​​de store anti-tumor effektorceller og har derfor en central rolle i anti-tumor overvågning [8]. Nylige undersøgelser tyder på, at balancen mellem regulatoriske T-celler, kan CD4 + T-hjælper (Th) 1 og CD8 + cytotoksiske T-celler bestemme udviklingen og prognose af kræft i den almindelige befolkning og muligvis i immunkompromitterede individer [9, 10]. Dosisafhængig lymphocytopaenia i det perifere blod, milt og lymfeknuder er blevet vist efter udsættelse for polyklonale T celleudryddende antistoffer i ikke-human primat model selvom dette ikke er blevet endeligt vist i nyretransplanterede recipienter [11, 12]. Et stort antal registreringsdatabasen undersøgelser har vist, at nyretransplanterede patienter, der har modtaget induktion T celleudryddende antistoffer har en højere forekomst af kræft efter transplantation. Analyse af CTS viste, at de standardiserede incidens forhold (SIR) af lymfomer sammenlignet med en tilsvarende ikke-transplantationspopulationen var næsten 4 gange højere ved anvendelse af induktion polyklonale T-celle nedbrydende antistoffer (SIR 21,6, 95% CI 14,3-31,2; p 0,001) sammenlignet med IL-2RAb (SIR 7,8, 95% CI 4,4-12,9; p 0,001) eller ingen induktion (SIR 9,4, 95% CI 8,3-10,6 p 0,001) [3], en konstatering, der har været bekræftes med analyse af det videnskabelige Justitskontor Transplant Modtagere (SRTR) og USA Renal data System databaser [13, 14]. Ligeledes en nylig ANZDATA analyse af 7153 nyretransplanterede patienter viste, at sammenlignet med modtagere, der ikke oplevede akut afstødning, dem, der blev administreret T celleudryddende antistoffer til behandling af akut afstødning havde en 1,4 gange større risiko for kræft, især urogenitale tract cancere [4] antyder, at T-celle-nedbrydende antistoffer, som anvendes enten som induktion eller som behandling for afstødning er forbundet med en øget risiko for indfaldende kræft efter transplantation. I en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede studier, der sammenlignede risikoen og fordelene ved IL-2RAb og polyklonale T celleudryddende antistoffer som induktion terapi, brug af polyklonale T-celle nedbrydende antistoffer blev forbundet med en stigning på 75% i risikoen for kræft efter transplantation [ ,,,0],2], i overensstemmelse med resultaterne af registreringsdatabasen studier. Imidlertid har ingen af ​​disse undersøgelser har rapporteret om dosis af T-celle nedbrydende antistoffer anvendes, og derfor den dosisafhængige forhold mellem T-celle-nedbrydende antistoffer og risiko for kræft efter transplantation er ukendt. I denne undersøgelse har vi vist en mulig dosisafhængig sammenhæng mellem T-celle-nedbrydende antistoffer og risiko for kræft efter transplantation, med en højere forekomst af kræft med stigende doser af T celleudryddende antistoffer, især dem der har modtaget T celleudryddende antistoffer til induktion og til afvisning.

Monoclonal T celleudryddende antistoffer kun nedbryder CD3 + T-celler og er ikke længere kommercielt tilgængelig, mens det polyklonale T celleudryddende antistoffer ikke kun målrette en række T og naturlige dræber (NK) celle- afledte antigener, herunder CD2, CD3, CD4, CD8 og CD16, men de også rettet mod markører udtrykt af leukocytter, B-celler og plasmaceller [15-17]. Selvom monoklonale og polyklonale T celleudryddende antistoffer kan påvirke uens populationer af immunceller, udviste kliniske studier ingen forskel i effektivitet mellem monoklonale og polyklonale T celleudryddende antistoffer vende afstødning, forhindrer efterfølgende afvisning eller grafttab [1]. Desuden den relative risiko for lymfom efter nyretransplantation var ens mellem induktion med monoklonale eller polyklonale T-celle-nedbrydende antistoffer [3]. I denne undersøgelse, vi var ude af stand til at afgrænse virkningerne af individuelle T-celle nedbrydende stoffer fordi ofte blev de forskellige formuleringer af T-celle nedbrydende antistoffer ikke registreret i ANZDATA registreringsdatabasen.

Vores undersøgelse har flere styrker og begrænsninger. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der eksplicit har udforsket sammenhængen mellem dosis af T celleudryddende antistoffer og risiko for generelle cancere efter primær nyretransplantation. Den potentielle natur og fuldstændigheden af ​​datasættet i dem med dokumenterede doser af T-celle nedbrydende antistoffer tyder på, at udvælgelse og konstatering skævheder i eksponeringen og studere faktorer minimeres. Men den observerede mangel på sammenhæng mellem doser og samlet kræftrisiko afspejler sandsynligvis det lille antal hændelse kræftformer i vores kohorte, og derfor var der ikke tilstrækkelig magt til at afsløre eventuelle signifikante forskelle i den samlede kræftrisiko (dvs. potentiale for type II statistiske fejl ). Selvom flere forstyrrende faktorer blev justeret for, kan der være ikke-målte resterende confoundere såsom de faktiske kumulative doser af T celleudryddende antistoffer, intensiteten af ​​sideløbende vedligeholdelse immunosuppression og omfanget af T-celle depletion, hvoraf alle kan have ændret sammenhængen mellem dosis og kræftrisiko. Selektionsbias kan eksistere, fordi der kan være systematiske forskelle i praksis behandling i induktion og behandling af afstødning mellem centrene selv beslutning om at udnytte T-celle nedbrydende antistoffer til induktion eller afvisning og doseringsregimer for T-celle nedbrydende antistoffer er ens på tværs transplantere centre inden Australien og New Zealand. I betragtning af det lille antal kræfttilfælde i hver gruppe, evaluere sammenhængen mellem dosis og stedsspecifik kræftformer ikke var muligt. Vi anerkender, at antallet af doser af T-celle-nedbryder antistof ikke kan afspejle de faktiske kumulative doser af dette middel som beslutningen om at anvende og ordinere /titrere dosis af T-celle-nedbrydende antistof er afhængig af flere faktorer (f.eks læge præference af dosis -Flere små doser vs enkelt stor dosis, overvågning CD3 T-celle delmængder at bestemme dosering, tilstedeværelse af leukopeni, intensiteten af ​​andre immunosuppression, svar på T-celle nedbrydende antistof), hvoraf ingen indsamles af ANZDATA registreringsdatabasen og derfor er det sandsynligt, at faktiske kumulative doser er ens mellem modtagere, som blev ordineret forskellige doser af T-celle nedbrydende antistof.

forekomsten af ​​kræft efter transplantation var højere i nyretransplanterede patienter, der har modtaget en højere kumulativ dosis af T-celle nedbrydende antistoffer, med næsten 10% af dem, der havde modtaget over 10 doser af T-celle nedbrydende antistoffer bliver diagnosticeret med kræft i forhold til 4% hos dem, der har modtaget mindre end eller lig med 5 doser af T-celle nedbryder antistoffer. Selv om der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem stigende doser af T-celle-nedbrydende antistoffer og kræftrisiko, var der en tendens mod en højere risiko for kræft i dem, der har modtaget et større antal doser af T celleudryddende antistoffer, især dem, der har fået antistoffer til induktion og behandling af afvisning. Men i betragtning af kortere median follow-up periode på modtagere, der har fået højere doser af T-celle nedbrydende antistoffer, langsigtet opfølgning af disse modtagere plus fortsatte samling af alle modtagere, der har modtaget T-celle nedbrydende antistoffer data er afgørende for at etablere sammenhængen mellem dosis af T-celle-nedbrydende antistoffer og kræftrisiko. Ikke desto mindre bør klinikere være opmærksom på, at T-celle nedbrydende antistoffer er forbundet med en større risiko for kræft efter transplantation og det fortsatte behov for at være på vagt og vidende om den afvejning mellem trinvise doser af T-celle nedbrydende antistoffer og graft resultater.

tak

forfatterne takker hele australske og New Zealand nefrologi samfund (læger, kirurger, database ledere, sygeplejersker, renale operatører, og patienter), der giver oplysninger til, og vedligeholde, det ANZDATA Registry database for de betydelige bidrag. De indberettede data her er leveret af Australien og New Zealand Dialyse og Transplant Registry. Fortolkningen og rapportering af disse data er forfatternes ansvar og på ingen måde skal ses som en officiel politik eller fortolkning af Australien og New Zealand Dialyse og Transplant Registry.