PLoS ONE: Early Stage Lung Cancer Detection i systemisk sklerose fungerer ikke varsle Survival Fordel: En Tværsnitsareal Study

Abstrakt

Baggrund

Systemisk sklerose (SSC) er en sjælden bindevæv lidelse forbundet med en øget risiko for malignitet herunder lungekræft.

Metoder

en enkelt center gennemgang af alle tilfælde af lungekræft hos patienter med SSC blev gennemført. Klinisk, radiografiske, og detaljeret patologisk data blev indsamlet. Risikofaktorer blev sammenlignet med vores centrets SSC Registry. Kræft egenskaber blev sammenlignet med National Cancer Institute SEER Cancer Statistik (NCI SEER) data

Resultater

17 tilfælde blev identificeret.; størstedelen var kvinder (82%) med lungekræft diagnosticeret efter indtræden af ​​SSC (88%). Brug af tobak blev identificeret i 65% af tilfældene. Serologisk testning viste 50% af tilfældene var Scl-70 positive. Tolv sager havde røntgenologiske tegn på SSC lunge involvering, dog kun 6 havde restriktive fysiologi på lungefunktion test. Tretten tilfælde havde lungeknuder foregående lungekræft. Tretten af ​​de kræftformer var adenocarcinom. Ti gennemgik molekylær mutations profilering: 2/8 havde KRAS mutation og 1/10 havde EGFR mutation. Flere af de ikke-småcellet lungekræft blev diagnosticeret ved lokaliseret sygdom (56%) end i NCI SEER database. Men 5 år overlevelse blandt de fase I tilfælde var 25% mod en forventet overlevelse på 54%.

Konklusioner

Den høje andel af adenokarcinomer set i vores undersøgelse er forskellig fra den rapporteret i litteratur. Lungekræft blev diagnosticeret på et tidligt tidspunkt, sandsynligvis på grund af vores center praksis med radiografisk screening til SSC forbundet lunge involvering, men dette ikke giver en overlevelse fordel. En stor del af patienter, som udviklede lungekræft havde interstitiel lungesygdom

Henvisning:. Katzen JB, Raparia K, Agrawal R, Patel JD, Rademaker A, Varga J, et al. (2015) Tidlig Stage Lung Cancer Detection i systemisk sklerose fungerer ikke varsle Survival Fordel: En tværsnitsundersøgelse. PLoS ONE 10 (2): e0117829. doi: 10,1371 /journal.pone.0117829

Academic Redaktør: Shervin Assassi, University of Texas Health Science Center på Houston, UNITED STATES

Modtaget: September 29, 2014 Accepteret: December 31, 2014; Publiceret: 17 feb 2015

Copyright: © 2015 Katzen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens tabeller

Finansiering:. Finansiering fra det amerikanske Department of Health og Human Services-National Institutes of Health-National Cancer Institute (P30CA060553). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Systemisk sklerose (SSC) er en bindevævssygdom karakteriseret ved immundysreguleringssygdom og akkumulering af ekstracellulære matrixbestanddele, hvilket resulterer i organsvigt. [1] pulmonal påvirkning er den førende årsag til SSC-relateret dødelighed. Men kræft som årsager til sygelighed og dødelighed er af stigende interesse [2]

En række populationsbaserede SSC kohortestudier har rapporteret en betydelig stigning i lungekræft satser.; den største nordamerikanske undersøgelse noteret en stigning, der ikke nåede statistisk signifikans. [3-5] Tre seneste metaanalyser konkluderede, at patienter med SSC har 3-4 gange større risiko for at udvikle lungekræft med mænd har en højere standardiseret hændelse ratio end hunner. [6-8]

Tidligere undersøgelser fra SSC associeret lungekræft har identificeret tilstedeværelsen af ​​Scl-70 antistof og interstitiel lungesygdom (ILD) som potentielle risikofaktorer for lungekræft. [9-11] imidlertid blev radiografiske abnormiteter og detaljer i lungefunktionen test (PFT) ikke rapporteret. Tidligere undersøgelser beskriver histopatologi har rapporteret en tredjedel til halvdelen af ​​kræfttilfælde adenocarcinomer dog ingen studier har beskrevet de molekylære profiler af disse kræftformer, scenen på præsentationen, eller resultat. [9,10]

I denne tværgående analyse identificerer vi 17 patienter med SSC og lungekræft og give den første beskrivelse af immunhistokemiske og molekylær profil SSC associeret lungekræft. [12,13] Desuden rapporterer vi den fase af lungekræft på præsentation og resultat . Potentielle risikofaktorer for udvikling af lungekræft på ny undersøges, og en analyse af brystet billedbehandling og lungefunktionen foretages.

Materialer og metoder

Case konstatering

Northwestern University Institutional Review Board givet studie godkendelse (STU00075739) og frafaldes behovet for informeret samtykke på grund af den tilbagevirkende kraft af undersøgelsen, og data blev analyseret anonymt. Den Northwestern Memorial Healthcare Electronic Data Warehouse (EDW), en elektronisk arkiv af helbredsoplysninger, blev forespurgt til patienter 18 år med ICD-9 diagnosekoder til SSC eller SSC relaterede forhold og for lungekræft eller pulmonale knuder. Diagrammerne identificerede blev revideret til bekræftelse af en diagnose af SSC af en bestyrelse certificeret reumatolog ved hjælp af American College of Rheumatology kriterier for klassificering af SSC. [14] Patienter med blandet bindevævssygdom og lokaliserede former SSC blev udelukket fra analysen. I tilfælde med dias til rådighed for gennemgang, blev lungekræft bekræftet af en bestyrelse certificeret patolog (KR) med ekspertise i pulmonal patologi. I tre yderligere tilfælde blev lungekræft bekræftet ved gennemgang af patologi rapporter. De patienter, der opfylder både kriterierne for SSC og lungekræft blev inkluderet som sager.

Dataindsamling

Data indvindes af journal inkluderet demografi, dato SSC sygdomsdebut som defineret ved første ikke- Raynauds fænomen sygdomme manifestation, dato for lungekræft diagnose defineret som datoen for patologisk diagnose, bryst computertomografi (CT) rapporter, test af lungefunktionen (PFT), serologiske markører for SSC, tobak historie ( 5 pack år) og eksponering historie . PFT udfærdiget i Northwestern Memorial Hospital (NMH) blev udført i overensstemmelse med American Thoracic Society /European Respiratory Society (ATS /ERS) kriterier. [15] Alle PFT data blev revideret af en bestyrelse certificeret pulmonologist (JED) og fortolkes i overensstemmelse med den ATS /ERS retningslinjer for fortolkning. [16] Chest CT-scanninger blev gennemgået af en pulmonal radiolog (RA) og klassificeret baseret på ATS /ERS kriterier i overensstemmelse med uspecifik interstitiel pneumonitis (NSIP), sædvanlige interstitiel pneumonitis med honeycomb fibrose (UIP), fibrose ikke andetsteds specificeret (nos), eller emfysem. [17] Histopatologisk og immunhistokemiske data blev gennemgået af en patolog med en ekspertise i lungesygdom i sager med tilgængelige primære data. Adenokarcinomer blev klassificeret i henhold til den internationale sammenslutning for Studiet af lungekræft (IASLC) /ATS /ERS International Tværfaglig lungeadenokarcinom Klassifikation. [18] mutationsanalyse blev udført på deoxyribonukleinsyre (DNA) prøver udvundet af kirurgisk resektion, biopsi, eller cytologiske prøver af lunge-adenokarcinomer ved polymerasekædereaktion (PCR) og TrimGens s Shifted Ophør Assay (TrimGens, Sparks, MD) for Kirsten-RAS (KRAS) og Qiagen pyromark 24 sequencer (Valencia, CA) til epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) analyse. [19,20]

statistiske metoder

Beskrivende statistik blev anvendt. Midler, medianer, standardafvigelser og intervaller blev rapporteret til numerisk dato. Kategoriske data blev opsummeret ved hjælp frekvenser og proportioner. Risikofaktorer blev vurderet ved sammenligning mellem sager og Northwestern Sklerodermi Patient Registry (579 patienter). Kræft egenskaber blev sammenlignet med data fra National Institutes of Health, National Cancer Institute, SEER Cancer Statistik (NCI SEER). [21] Proportioner blev sammenlignet ved anvendelse tosidet Fisher Exact Test. Resultaterne var udforskende og blev gjort noget forsøg på at kontrollere for type I fejl.

Resultater

Demografi

Initial EDW forespørgsel identificeret 301 sager, der opfylder kriterierne for gennemgang, og af disse 112 tilfælde havde lungekræft. Firs af disse tilfælde havde Raynauds syndrom uden SSC, 24 havde lokaliseret sklerodermi, og 8 havde andre ikke-SSC bindevævssygdomme. Sytten mødte inklusionskriterierne, 14 kvinder (82%) og 3 hanner (tabel 1). Otte af de 17 tilfælde var i den nordvestlige Sklerodermi Patient Registry, og 16/17 blev set i den nordvestlige Scleroderma Program. Forekomsten af ​​lungekræft i registreringsdatabasen var 8/579 (1,4%). Den gennemsnitlige alder SSC debut var 48,1 ± 12,8 år, og den gennemsnitlige alder ved lungekræft diagnose var 63.1 ± 8,4 år. Hos to patienter lungekræft diagnosen lå forud SSC debut, og i de resterende patienter SSC debut forud lungekræft med 17,3 år (interval 2,0 til 43,1 år).

En historie af rygning blev identificeret i 11 /17 tilfælde (64,7%) sammenlignet med 43% af patienterne i registreringsdatabasen (p = 0,09). Den gennemsnitlige eksponering var 37,6 ± 22,8 pack-år (py). Tre patienter var aktivt ryge på tidspunktet for lungekræft diagnose; resten var standset mellem 2 og 29 år forud for diagnosen. To patienter havde erhvervsmæssig eksponering for kemiske opløsningsmidler. En patient modtog kemoterapi for lymfom og en havde stråling og kemoterapi for en hoved- og halscancer. Før kræftdiagnose, havde to patienter blevet behandlet med cyclophosphamid, den ene med en tumornekrosefaktor-hæmmer, en med azathioprin, og tre med mycophenolatmofetil.

Systemisk sklerose

Systemisk sklerose blev klassificeret som begrænset kutan (lc) i 13 tilfælde (76%), diffus kutan (dc) i 3 (18%) og SSC /polymyositis overlapning på 1 (tabel 1). Denne fordeling af sygdom er den samme som i vores SSC register (63%, 36% og 1% for lc, dc og SSC /myositis overlapper henholdsvis) (p = 0,14). Resultater af serologisk testning var tilgængelige for 15 af 17 tilfælde: 13/15 (87%) antinukleære antistof-positive, 7/14 (50%) SCL-70-antistof (Scl-70) positiv, og 4/15 (27%) anticentromere antistof (ACA) positiv. RNA Polymerase III antistoftiter (RNA pol) blev målt i 10 tilfælde og var positiv i 2 (20%). Fordelingen af ​​positive serologiske markører i vores register var 24%, 25% og 22% for ACA, Scl-70 og RNA pol henholdsvis den samme som rapporteret i litteraturen. [22] SCL-70 positive tilfælde var signifikant mere i sager sammenlignet med vores registreringsdatabasen patienter (p = 0,04).

Pulmonal Fund

Seksten af ​​17 tilfælde havde brystet CT scanning til rådighed for bedømmelse, 15 blev udført på NMH, 11 var høj opløsning brystet CT (HRCT) (tabel 2). Det mediane antal CT scanninger før diagnosen var 3 (interval 0-6). Uafhængig gennemgang af en pulmonal radiolog identificeret sklerodermi forbundet lunge involvering i 12/15 tilfælde: 9 klassificeret som NSIP, 2 som UIP, 1 som kombineret fibrose nos og emfysem (Fig. 1). Tretten af ​​16 tilfælde viste sig at have lungeknuder forud for diagnosen lungecancer; yderligere 2 havde kræft diagnosticeret baseret på den oprindelige Chest CT-scanning, og i 1 tilfælde forekom tilgængelig billeddannelse efter kræft resektion.

Alle tilfælde havde PFT rådighed for bedømmelse, 14 blev udført på NMH . Seks havde restriktive svækkelser (betyde forced vital capacity 59% + /- 8,7 forudsagt, interval 43-70%) med lav diffuserende kapacitet for carbonmonoxid (DLCO). Alle disse sager havde radiografisk NSIP eller UIP. Tre sager havde obstruktiv svækkelser med lav DLCO (betyde tvunget ekspirationsvolumen ved 1 sekund (FEV1) 55% + /- 12.7 forudsagt, interval 41-66%), 2 af dem havde radiografisk emfysem og en der havde kombineret emfysem og fibrose. Fire sager var isoleret reduktioner i DLCO, 3 af disse sager havde NSIP og 1 havde ingen radiografiske billeder til rådighed. Fire tilfælde havde normale PFT, en havde ingen radiografiske abnormiteter, men tre havde NSIP. Den DLCO blev reduceret i 13 af 16 sager (44% af forventet +/- 10,4). Af de seks sager med radiografisk NSIP som ikke havde restriktiv fysiologi på PFT på tidspunktet for kræft diagnose, to efterfølgende udviklet begrænsning.

kræftformer

To af kræftformer blev opdaget som tilfældige masser på billedbehandling, 5 var tilfældige knuder fulgt over tid, og 10 tilfælde havde billeddannelse efter klage på forværring åndenød, ændring i hoste, eller ny vægttab. Tretten af ​​de cancere var adenocarcinom, 1 adenosquamøst, 1 squamous, 1 småcellet og 1 stor celle neuroendokrine (tabel 3). Af patienterne med adenocarcinom, 4 havde en fremherskende lepidic mønster, 5 havde en acinære fremherskende mønster, og 1 patient havde adenocarcinom med mikropapillær funktioner. TTF-1 immunofarvningsprocedure blev udført i 7 af de adenokarcinomer og farvede tumorceller diffust i 5, fokalt i en, og var negativ i 1 (fig. 2). I de 7 resektion lungekræft, 5 havde visceral pleura invasion (4 trin Ib og 1 med IIIb). Tumorstørrelser varierede fra 1,5 cm 7,5 cm. Ti af 14 adenocarcinomer undergik molekylær mutations profilering: 2/8 havde KRAS mutation, 1/10 havde EGFR mutation, og 0/5 havde ALK omlejring

Disse tumorceller pletten positive med TTF-1 (. B).

Otte af de ikke-småcellet lungekræft præsenteret på trin i (50%), 3 ved Ia og 5 ved Ib sygdom. Et tilfælde var fase IIb, 2 tilfælde var fase III, og 5 tilfælde var stadie IV. NIC SEER data for kræft i lungerne og bronkier diagnosticeres mellem 2004 og 2010 (n = 268.097) rapporterede, at 15% præsenteret med lokaliseret sygdom (fase I eller II), 22% med regional sygdom og 57% med fjernmetastaser. Således betydeligt mere af vores tilfælde (56%) foreligger sammen med tidlig fase, lokaliseret, sygdom (p = 0,01). Ni af de 16 sager var i live på tidspunktet for dataindsamlingen, med alle syv dødsfald tilskrives progression af kræft eller kræftbehandling dødsfald. Overlevelsen 5 år blandt de trin I sager, der havde afsluttet opfølgning i 5 år var 25% mod forventet overlevelse på 54%.

Diskussion

Forekomsten af ​​lungekræft i den nordvestlige Sklerodermi Registry (1,4%) er i den nedre område for tidligere offentliggjorte undersøgelser af SSC kohorter, men det er højere end den forventede 2011 prævalens i den amerikanske befolkning (SEER). Lungekræft blev diagnosticeret i en yngre alder end er rapporteret i SEER database (63yo vs 70yo). Den høje kvindelige overvægt af sager afspejler sandsynligvis den høje andel af kvindelige patienter indskrevet i den nordvestlige Sklerodermi Registry (84% kvinder). Kun 65% af vores sager havde en rygning historie, sammenlignet med en rygning på 80% rapporteret hos kvinder med lungekræft, [23] og ikke er væsentligt højere end den rygning sats i vores register. Dette understøtter yderligere SSC selv, uafhængigt af tobak, som en risikofaktor for lungekræft.

De seneste udgivelser har vist sammenhænge mellem SSC serologi og kræftrisiko, med mulighed for en immunologisk mekanisme, som forbinder autoantistoffer til RNA Poi og tumorigenese . [24,25] rolle RNA pol er ikke blevet vurderet i undersøgelser forudgående lungecancer. Mens den lave RNA pol måling i vores kohorte grænser analyse, fandt vi ikke en højere denne markør i vores tilfælde sammenlignet med patienter i vores register eller end rapporteret i litteraturen. SCL-70 antistof er også blevet undersøgt som en risikofaktor for udvikling af lungekræft med varierende resultater. [9,10] Vi fandt en signifikant højere andel af positive Scl-70 i vores tilfælde end i vores register.

Interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret som en risikofaktor for udvikling af lungekræft i nogle, men ikke alle SSC case-serier. [9-11] i vores tilfælde, en stor del af patienterne havde ILD, selvom ikke alle viste restriktive fysiologi på lungefunktionen test på tidspunktet for kræft diagnose. Således den høje radiografisk ILD i vores tilfælde kan afspejle vores praksis med CT screening for ILD, hvilket resulterer i erkendelse af enten tidlig ILD forud for udviklingen af ​​restriktive fysiologi på PFTs eller meget mild ILD, som ellers ikke hurtig diagnostisk billeddannelse. De variable resultater rapporteret i litteraturen kan således afspejle forskellige praksis mønstre med hensyn til Chest CT screening. Dette kan også være relevant for den fase af lungekræft på præsentation i vores kohorte. Vores tilfælde blev diagnosticeret på et tidligere stadium af sygdommen sammenlignet med den generelle befolkning af lungekræft som repræsenteret af NCI SEER database. Den procent af patienter diagnosticeret i stadie I (50%) er sammenlignelig med patienter, som gennemgik lav dosis Bryst CT screening som en del af National Lung Screening Trial (NLST), hvor 58% var stadie 1 ved diagnose. [26] Lung knuder var til stede på 81% af vores patienters CT-scanninger før diagnosen kræft, og yderligere 12,5% blev diagnosticeret med lungekræft baseret på deres oprindelige CT-scanning. Dette understreger betydningen af ​​screening Chest CT scanninger hos patienter med VSK, som aktivt rygning eller som har en historie af rygning, og er et område, der har behov for yderligere undersøgelse. Vigtigere er det, NLST omfattede kun patienter med en tobak eksponering på mindst 30 py, en eksponering kun opnås i 7 af de 11 rygere i denne undersøgelse. Mens ligner NSLT screenede patienter blev lungekræft i vores tilfælde fundet på et tidligere tidspunkt, desværre, det ikke giver en overlevelse fordel, som det gjorde i NLST undersøgelsen. Faktisk SSC associeret lungekræft synes at varsle en dårligere prognose som angivet af 5 års overlevelsesrater i den tidlige fase lungekræft i vores kohorte.

histologiske mønster af VSK tilhørende lungekræft i rapporterede litteratur blandes med en lige overvægt af adenocarcinom og pladecellekarcinom, og med få tilfælde af småcellet carcinom. [7] i modsætning hertil størstedelen af ​​patienterne i vores kohorte havde adenocarcinom med en overvægt af lepidic og acinære mønstre. Kroniske diffuse fibrotiske lungesygdomme kan ofte vise områder af epitel proliferationer herunder honeycomb forandring og peribronchiolar metaplasi med og uden atypi. Disse ændringer er blevet postuleret som en underliggende mekanisme for udvikling af adenocarcinom. [27] Faktisk differentiere disse atypiske epitel proliferationer fra veldifferentieret adenocarcinom kan være udfordrende og funktioner såsom monomorf befolkning med cytologisk atypi, arkitektur kompleksitet glandulær proliferationer, og en invasiv mønster vækst kan være nyttige i at gøre en utvetydig diagnose af adenocarcinom i sådanne tilfælde. Det kan spekuleret på, at overvægt af adenocarcinom i vores tilfælde skyldtes forekomsten af ​​underliggende SSC associeret inflammation og fibrose som mange af vores patienter havde radiografiske tegn på enten NSIP eller fibrose på brystet CT-scanninger. I en anden diffus lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, har vist en øget risiko for lungekræft [28] Endnu den fremherskende histopatologi har ikke været adenocarcinom. [29] Kun én undersøgelse viste en overvægt af adenocarcinom i en undergruppe af sager, hvis cancere var beliggende inden for et område af fibrotisk lunge. [30]

Dette er den første rapport af molekylære markører i SSC associeret lungekræft. Satsen for KRAS mutation (2/8) er i overensstemmelse med hastigheden af ​​KRAS mutation findes i adenokarcinomer i vores institution. [31] Kun 1/10 havde EGFR-mutation, som også er i overensstemmelse med det forventede. [32] Men fortolkningen af ​​denne data er begrænset af det lille antal sager med molekylære markører udføres.

Konklusion

Patienter med SSC er en øget risiko for at udvikle lungekræft. Mens lungekræft i vores tilfælde blev diagnosticeret på et tidligt tidspunkt, sandsynligvis på grund af den praksis, screening for ILD, dette ikke giver en overlevelse fordel; faktisk dødeligheden var højere end forventet i dem med trin I kræftformer. Mens vores resultater skal undersøges nærmere, de foreslår, at der skal foretages screening CT-scanninger for alle rygere eller tidligere rygere uanset pack årige historie, og at aggressiv opfølgning af pulmonale knuder i patienter med SSC, uanset tobak historie, er berettiget. Den høje andel af adenocarcinom ses i vores undersøgelse er overraskende og forskellig fra den beskrevet i litteraturen. Molekylær profilering synes at være magen til lungekræft generelt.

Tak

Vi vil gerne takke de Patient Registry Northwestern Sclerodermia patienter og koordinatorer.