MEK1 /2 hæmning forsinkelser progression af uveal melanoma

Et multicenter, fase 2 studie har vist, at selumetinib (en hæmmer af MEK1 og MEK2), forudsat betydeligt bedre progressionsfri overlevelse og tumor respons end gjorde kemoterapi hos patienter med fremskreden uveal melanom.

“Mutationer i G-proteiner GNAQ og GNA11 er til stede i 90-95% af patienter med metastatisk uveal melanom”, forklarede ledende forfatter Gary Schwartz (Columbia University School of Medicine, Herbert Irving Comprehensive Cancer center, New York , NY, USA). “Disse mutationer aktivere et flertal af signalveje, herunder MAPK, AKT, og PKC. I laboratorieundersøgelser, selumetinib helt blokeret MEK vej, og hæmmet vækst af uveale melanom celler i kultur.”

For at undersøge effekten hæmme MEK1 /2 i uveal melanom blev 101 patienter randomiseret til oral selumetinib eller standard kemoterapi. Progressionsfri overlevelse var signifikant længere med selumetinib (15 · 9 uger [95% CI 8 · 4-21 · 1]) end med kemoterapi (7 uger [4 · 3-8 · 4] hazard ratio [HR] 0 · 46 [0 · 30-0 · 71], p 0 · 001); ingen signifikant forskel i den samlede overlevelse blev set (11 · 8 måneder [95% CI 9 · 8-15 · 7] vs 9 · 1 måneder [6 · 1-11 · 1], henholdsvis; HR 0 · 66 [0 · 41 -1 · 06], p = 0 · 09). 49% af patienterne tildelt selumetinib havde tumor regression, mens ingen objektive responser blev rapporteret i kemoterapi gruppen. 65 (97%) af 67 patienter, der fik selumetinib havde behandlingsrelaterede bivirkninger, og 25 (37%), der er nødvendige dosisreduktioner.

“Målrettet terapi er en lovende vej frem i uveal melanom”, kommenterede Patrick Ott ( Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA). “Ingen systemisk behandling er tidligere vist sig at virke i denne sygdom.”

Bly forfatter Richard Carvajal (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) sagde, at fremtidige undersøgelser omfatter Sumit (NCT01974752), en fase 3 forsøg med selumetinib i kombination med dacarbazin versus kemoterapi alene, og (baseret på prækliniske data, der viser, at virkningen af ​​MEK-inhibering kan forbedres ved tilsætning af AKT eller PKC-inhibering) en undersøgelse af trametinib alene eller i kombination med GSK2141795 og en undersøgelse af MEK162 og AEB071.

det er ikke kun den første in vivo-beviser for, at epigenetisk ændring alene kan forårsage kræft, men har også stor betydning for fremtidige undersøgelser, fordi epigenetiske ændringer er potentielt reversible. Resultaterne giver derfor håb om nye epigenetiske behandlingsformer og validere en ny tilgang til at teste dem. “

En forsker forudsiger, at denne nye tilgang vil være bredt anvendelig, fordi der ud over p16, er der mange andre gener og andre sygdomme end kræft, der er forbundet til epigenetik (såsom diabetes) .Som anden forsker siger, “Dette åbner døren for en helt ny paradigme for, hvordan man forstår tumorigenese. Hvis vi kan identificere epigenetiske ændringer, der prædisponerer folk til kræft, kan disse faktisk være behandles eller forebygges, så det åbner en masse optimisme på nye måder at beskæftige sig med kræft “.

Sapna Patel (MD Anderson Cancer Center , Houston, TX, USA) sagde: “for første gang i uveal melanom, kan vi bruge målrettet terapi til at foretage tumor respons. Målrettet behandling med en MEK-inhibitor virkelig kan potentielt være rygraden i ny terapi for denne tumor “

Reference:…

MEK1 /2 hæmning forsinkelser progression af uveal melanom The Lancet Oncology 2014; 15 (9): 366