PLoS ONE: Fortsat en kræftbehandling Trods Tumor vækst vil kunne være: Sunitinib i renalcellecarcinom som Example

Abstrakt

Baggrund

Den amerikanske FDA og EMA har godkendt syv agenter for behandling af renalcellecarcinom, primært baseret på forskelle i progressionsfri overlevelse (PFS). Fordi PFS er en vilkårlig slutpunkt vi hypotese, at en analyse ville vise væksten af ​​tumorer forblev konstant på tidspunktet for RECIST-definerede sygdomsprogression.

Metoder

Vi har tidligere anslået vækst (g ) og regression (d) satser og stabiliteten af ​​g ved hjælp af data fra fase III studie, der sammenligner sunitinib og interferon.

Resultater

tilstrækkelige data var tilgængelige og hastighedskonstanter statistisk gyldige i 321 af 374 patienter randomiseret til sunitinib. Median d var 0 • 0052 dage

-1; i 53 patienter ingen tumorvækst blev registreret. Median g var 0 • 00082 dage

-1 og var stabil i gennemsnitligt 275 dage om terapi, forbliver stabil over 300, 600 og 900 dage i 122, 65 og 27 patienter. En eventuel stigning i g, mens de fik sunitinib kunne skelnes i kun 18 af 321 patienter. Givet en median g 0 • 00082 dage

-1 den anslåede median tid til en anden progression var sunitinib fortsatte forbi RECIST-definerede progression blev 7,3 måneder. Ved 100, 200, og 300 dage efter behandlingen påbegyndes, en anslået 47%, 27%, og 13% af tumor forbliver sunitinib følsomme og kunne forklare en RECIST-definerede svar på en ny TKI.

Konklusion

Langvarig stabilitet g med sunitinib tyder fortsat sunitinib ud RECIST-definerede progression kan give en gavnlig resultat. Randomiserede forsøg i patienter, hvis sygdom er “skred” på sunitinib er nødvendige for at teste denne hypotese

Henvisning:. Burotto M, Wilkerson J, Stein W, Motzer R, Bates S, Fojo T (2014) Fortsat en Cancer Behandling trods Tumor vækst vil kunne være: Sunitinib i renalcellecarcinom som eksempel. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10,1371 /journal.pone.0096316

Redaktør: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel

Modtaget: 11. december 2013; Accepteret: April 4, 2014; Udgivet: 5 maj 2014

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health, National Cancer Institute, Center for Cancer Research. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. RM fungerer som konsulent og /eller rådgiver med Pfizer og AVEO onkologi. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Resten af ​​forfatterne har nogen interessekonflikter at afsløre.

Introduktion

I de sidste syv år den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har godkendt syv midler til behandling af fremskreden nyrecellecancer (RCC). [1] – [6] Fem af disse midler rettet mod VEGF vej, mens to mål pattedyrs mål for rapamycin (mTOR). Tilgængeligheden af ​​så mange agenter betyder, at i behandlingen af ​​metastatisk RCC er der mange forskellige muligheder, hvad enten i første eller anden linje efter progression, der skal evalueres ordentligt.

Svaret evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) vurderingskriterier, der ofte bruges som en guide til at kvantificere progression i kliniske forsøg, har givet forskere et sprog til at kommunikere kliniske resultater forsøg. [7] Mens en stigning i summen af ​​de længste diametre med 20% opfylder RECIST kriterier for progression, er der ingen kliniske beviser, at denne mængde er en klinisk gyldigt slutpunkt, der skal resultere i en ændring af behandlingen. Ligeledes er der en mangel på solid dokumentation for brugen af ​​stoffer med en tilsyneladende tilsvarende mål, såsom VEGFR, efter hinanden -. Et område med behov for undersøgelse, da mange af de behandlinger, der er godkendt til RCC har lignende mål

vi har tidligere vist, at væksten og regression af tumorer kan bestemmes ved anvendelse tumormålinger opnået under behandlingsforløbet. [8] – [11] I den foreliggende undersøgelse, ved hjælp af data fra fase III forsøg, som sammenlignede sunitinib og interferon, [2] viser vi stabiliteten i vækstraten under behandling med sunitinib, og model, ved hjælp af den gennemsnitlige sats på vækst, er den forventede efter RECIST-definerede progression resultater dokumenteret. Brug de estimerede værdier for vækstraten for RCC, mens på sunitinib, viser vi, at en fortsat sunitinib kunne være et gyldigt alternativ efter RECIST-definerede progression på sunitinib.

Metoder

Vi har udført en detaljeret analyse af data fra sunitinib registrering af forsøg undersøge vækst (g) og regression (d) satser og stabiliteten af ​​væksten som effektmål og at forstå udviklingen af ​​resistens.

de institutionelle gennemgang bestyrelse alle deltagende centre involveret i forsøget # NCT00083889 godkendt den oprindelige undersøgelse, og alle patienter underskrevet informeret samtykke. Forud for den foreliggende analyse patientens oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret. For analyserne i undersøgelsen, anonymiseret tumor måledata, indskrivning og off-studie datoer, og dato for død data blev leveret i regneark af Pfizer, Inc. uden nogen restriktioner. National Institutes of Health /’National Cancer Institute forudsat tilladelse til denne analyse.

Kliniske forsøg og studiedesign

Undersøgelsen, en international, multicenter, randomiseret, fase III-forsøg, sammenlignet sunitinib ( Sutent®, Pfizer), med interferon alfa (IFN-α). Resultater, samt oplysninger om udformningen af ​​dette forsøg har tidligere været offentliggjort. [2], [12] Tumor målinger fra CT-scanninger blev registreret som summen af ​​længste diameter (LD) af target-læsioner. Svar og progressioner blev vurderet i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.0). Vækst hastighedskonstanter afledt fra disse data er blevet rapporteret, hvilket bekræfter en større reduktion i vækstraten konstant g, for sunitinib sammenlignet med den opnået for IFN-α. [11]

Matematisk, data og statistiske analyser

Matematisk analyse.

Vores regression-vækst ligning er baseret på den antagelse, at ændre sig i tumor mængde under behandlingen, er angivet ved ændring i summen af ​​LD’er, resultater fra 2 uafhængige delprocesser (både følgende første ordens kinetik): en eksponentiel formindskelse /regression, d, og en eksponentiel vækst /genvækst af tumoren, g: [8] – [11]

(1), hvor exp er grundlaget for den naturlige logaritme, e = 2,7182 …, og f (t) er den tumor mængde (f, sum af LDS) måling til tiden t (dage), normaliseret til ( divideret med) tumor mængde på dag 0, når behandlingen påbegyndes. Under behandlingen hastighedskonstant d (henfald, i dage

-1) karakteriserer den eksponentielle fald /regression af tumoren, og hastighedskonstant g (vækst i dage

-1) den eksponentielle vækst /genvækst af . tumoren

Når data viser et kontinuerligt fald fra starten, er det kun regression parameter d adskiller sig væsentligt fra nul med p 0,1, og ligning (1) erstattes af:

( 2) på samme måde når tumor målingerne viser en fortsat stigning, kun væksten parameter g adskiller sig væsentligt fra nul med p 0,1, så ligning (1) erstattes af:

(3)

Endelig kan disse hastighedskonstanter udtrykkes i form af halveringstider og fordoblingstider. Således regression sats, d, lig LN2 (= 0,693.) Divideret med den tid det tager for regression del til at skrumpe med halvdelen, mens vækstraten, g, lig LN2 divideret med tiden for det voksende komponent at fordoble ( fordoblingstid).

Statistisk analyse.

Analyse og output blev genereret ved hjælp af Base SAS og SAS /STAT software, version 9.1.3 af SAS til Windows (SAS Institute Inc., Cary , NC). Ikke-lineær regression ved hjælp af de mindste kvadraters metode blev udført for ligning (1-3) i alle patientens datasæt med ≥ 2 evalueringer [EQ (1) i alle patient datasæt med ≥3 datapunkter, EQS (2-3) i alle patient datasæt med ≥2 datapunkter. Parameterestimater, standard fejl, t og p-værdier var output. Model Udvælgelsen blev anvendt i følgende rækkefølge for sager med mere end to evalueringer (signifikansniveau sat til 0,1): (i) ligning (1) er valgt, hvor begge parameterestimaterne (g, d) var signifikant. (Ii) ligning (2-3), hvor kun én parameter (d eller g) var signifikant. I sidstnævnte parameter sager enkelt-, blev den komplementære parameter vilkårligt sat til 0. For sager med kun to datavurderingen blev parameterestimater fra ligning (2-3) kun medtaget hvor forholdet fra start værdi var ≤0.80 eller ≥1.20 henholdsvis. Vi har brugt det sidste, når man analyserer radiografiske data i solide tumorer til at falde sammen med RECIST kvoter for variation i målinger og fastholdt, at paradigme her.

Resultater

Til denne analyse vi udnyttet de sunitinib data fra klinisk forsøg, der randomiserede patienter til at modtage enten sunitinib eller interferon alfa (IFN-α), og der blev brugt til at støtte registrering af sunitinib til behandling af RCC. [2] Tre hundrede og halvfjerds-fire patienter blev randomiseret til at modtage sunitinib. Tilstrækkelige data var tilgængelige til at udføre analysen for 350/374 patienter randomiseret til sunitinib. [11] Årsagerne til udelukkelse af fireogtyve fag på grund af utilstrækkelige data var følgende: en med ingen data, seks med kun ét datapunkt og sytten med kun to datapunkter, der afveg med mindre end 20%, og dermed ikke ville have opfyldt kriterierne for enten progression eller regression RECIST. Indstilling af betydning for de estimerede parametre på

P

0,1, gyldige resultater blev opnået i 321 (91,7%) af de 350 patienter med data tilstrækkelige til analyse. I den anden 29, data var ikke fit af nogen af ​​de modeller (p0.10). [11] Histogrammer skildrer fordelingerne af g og d-værdier og deres tilsvarende p-værdier som mål for sandsynligheden af ​​regressorer er vist i figur 1 (Se også File S1)

Mens AP værdi 0.1 blev accepteret som gyldig i denne analyse, i virkeligheden som det kan ses, det overvældende antal p-værdier var meget lavere end det, en indikation af gyldigheden af ​​de passer [median g = 0,00084; median p-værdi for g = 0.000047; median d = 0,0050; median p-værdi for d = 0,00024]. Bemærk den forventede højere værdi for median d forhold til median g. Se også File S1.

Den mediane regression hastighedskonstant var 0,0052 dage

-1, og i 53 patienter blev indspillet ingen tegn på vækst

i løbet af undersøgelsen

, kun regression . De fleste af disse patienter sandsynligvis ophørte narkotika behandling på grund af toksicitet eller fordi man mente, at maksimalt udbytte var nået, men kan have oplevet progression havde de fortsatte på behandling. Medianen vækstrate for de 321 patienter med gyldigt anfald af deres data var 0,00082 dage

-1. [11] Figur 2 viser 24 eksempler fra flere hundrede lignende sager, er valgt til at repræsentere prøven befolkning. I hvert eksempel, de øvre graf plots de observerede tumor mængde målinger opnået med de kliniske investigatorer under patientens deltagelse i det kliniske forsøg plottet efter bedste-fit model. Vi vil understrege, at de fundne værdier er de faktiske værdier (sum af LDS) opnået for patienten og vises som mængden af ​​tumor i forhold til en mængde på 1 (en) ved tilmelding. Den nederste panel af hvert par skildrer serielle skøn over væksten konstant, g, anslået med de tilgængelige på hvert tidspunkt (dvs. den første beregning bruger de første tre datapunkter, og hvert punkt derefter viser nye anslåede g og data 95% CI med tilføjelse af hver ny datapunkt). Eksemplerne omfatter data fra patienter, som modtog behandling i lang tid, tillader en at værdsætte stabiliteten af ​​vækstraten konstant. Bemærk hvordan i en given patient som ekstra punkter tilføjes symboler og deres konfidensinterval forblive stort set uændret, og overlap, det på trods af følsomheden af ​​Y-akser. Ja, efter en median på 117 dage (en median på 4 datapunkter) kunne vi opnå et estimat af g for hver patient, der ikke var statistisk forskellig fra værdien med hele datasættet. Dette resultat var ikke uventet i betragtning af intervallet mellem vurderingerne. Vigtigere er det, når denne statistisk gyldige værdi blev opnået, forblev stabil en median på 275 dage, forbliver stabil over 300, 600 og 900 dage i de 122, 65 og 27 patienter med tilgængelige data før disse tidspunkter. Et forslag om en mulig stigning i vækstraten mens sunitinib blev administreret kunne visuelt skelnes i kun 18 af de 321 patienter. Dette resultat er vist i figur 3 som afbilder de serielle anslåede vækst hastighedskonstanter over tid for de 234 tilfælde, hvor både et estimat af g blev opnået (p 0 · 10), og der var tre eller flere datapunkter – det ikke omfatter den halvtreds-tre patienter, hvor ag kunne ikke estimeres, heller 34 patienter med tre eller færre datapunkter. Som det kan ses, var en stigning i vækstraten (g) sjældent observeret og ikke forekomme med større hyppighed over tid – med pile, der angiver eksempler på

nogle

af dem i hvem der var nogle tyder på en øge eller acceleration. Det nederste panel af Figur 3 viser fire eksempler, hvor vækstraten (g) blev muligvis stigende. Disse resultater understreger, at mens svulsterne i de fleste patienter voksede, om end i varierende satser, mens de fik sunitinib, vækstraterne i langt de fleste var konstant og ikke stigende. Manglende bevis for en sådan stigning, kan man så vurdere, hvor lang tid det ville have taget på “on-sunitinib sats” for at nå frem til en værdi 1,2 gange over, at målt på noget tidspunkt –

minimum

beløb af stigningen er nødvendig for at kvalificere sig til sygdomsprogression ifølge kriterierne RECIST. Med en median vækstrate 0,00082 dage

-1 den forventede tid til en anden progression, fra et første progression, ville have været mindst 7,3 måneder. [Ln 1 · 2 /0,00082 dage

-1 = 0.1823 /0,00082 dage

-1 = 222 dage = 7,3 måneder]. Dette er så den skøn over den tid, der ville gå, før RECIST progression ville blive scoret forudsat fortsat sunitinib er acceptabel. Denne værdi kan sammenlignes med de resultater, der er opnået med midler, der anvendes i anden linje som vist i tabel 1.

De fleste patienter randomiseret til sunitinib havde ingen tegn på acceleration i væksten i hundreder af dage. De fleste havde stabile vækstrater som vist ovenfor; nogle havde kun bevis for tumorregression, men disse er ikke vist. I hvert eksempel, de øvre graf plots de observerede tumor mængde målinger opnået med de kliniske investigatorer under patientens deltagelse i det kliniske forsøg samt de forudsagte værdier fra den bedste-fit model. Den nederste panel af hvert par viser vækstraten konstant, g, beregnet med de indsamlede data op til dette tidspunkt, viser serielle beregninger af denne værdi. Den første beregning sker, når der var opnået tre datapunkter, og hvert punkt derefter skildrer estimat og 95% CI af vækstraten konstant som opnås hver ny datapunkt.

Tumor vækstrater forblev stabil i det overvældende flertal. Røde pile peger på eksempler på nogle af de 18 i hvem var der en stigning. Fire af disse er vist i den nederste panel.

Endelig hjælp medianen skønnet vækst (g) og regression (d) hastighedskonstanter man kan tegne teoretiske kurver skildrer tumor mængde over tid som vist i figur 4. den grønne linje er den klinisk observerede tumor måling (summen af ​​LDS), der består af den følsomme tumor mængde, der er regression (eller rådnende, sort linje) og den resistente tumor mængde, der vokser (rød linje). [8] – [11] Dette tillader en at vurdere den del af tumoren på et givet tidspunkt stadig følsomme over for terapi, der administreres (blå linie): Som det kan ses 100, 200 og 300 dage efter behandling påbegyndes en anslået 47%, 27% og 13% af tumor er stadig følsom over for sunitinib. Således hos patienter, der afbryder sunitinib før dag 300 for en anden end progressiv sygdom årsag og modtage en ny behandling, tumor krympning kan ikke betragtes som entydig dokumentation for manglende krydsresistens. Den resterende følsomme fraktion kan resultere i tilstrækkelig krympning at kvalificere sig som en objektiv eller mindre respons og blive afbildet som målbar svind på et vandfald plot. Men som figur 4 viser, kan dette resultat være blot et resultat af residual følsomme tumor.

Hvis en terapi afbrydes for tidligt for en anden end progressiv sygdom årsag, kan tegn på tumor krympning med en anden linje option ikke være indikerer ikke-krydsresistens da ikke alle følsomme tumor vil være blevet dræbt. Grafen viser kurver tegnet ved hjælp af median g (0,00084) og d (0,0050) værdier for alle patienter indskrevet i sunitnib arm af undersøgelsen og shows: (a) de faktiske tumor målinger som summen af ​​LDs (grøn linje); (B) det gradvise fald i den del af tumor, der er følsom over for behandling (sort linie); (C) den gradvise stigning i den del af tumor relativt resistente over for behandling (rød linje); og (d) den del af den resterende tumor, der stadig er følsomme over for terapi, der administreres (blå linie). Var terapi stoppet, før alle tumor følsom over for denne terapi er blevet elimineret, kunne tumorskrumpning forekomme selv om den nye behandling er ikke “anderledes”.

Diskussion

Vi rapporterer resultaterne af en analyse af væksten i renalcellecarcinom (RCC), mens sunitinib blev administreret. Vi har tidligere rapporteret, at i forhold til interferon alfa, sunitinib var i stand til mere effektivt at reducere væksten i renalcellecarcinom og at denne reduktion blev korreleret med bedre progressionsfri og samlet overlevelse og var sandsynligvis ansvarlig for større effekt af sunitinib. [11] Men fordi sunitinib ikke udrydde alle tumorer, er sygdomstilbagefald vinder forventes at forekomme. Vi demonstrerer her forlænget stabilitet væksten i RCC mens sunitinib blev administreret og gøre forudsigelser om, hvor effektiv fortsatte sunitinib terapi kunne være. Vi tror de resultat viser, at spærring toksicitet, fortsatte sunitinib ud RECIST kriterier for progression kunne give en gavnlig resultat. Disse analyser tyder på, at randomiserede forsøg vurdere værdien af ​​bjærgning behandlinger hos patienter, hvis RCC har opfyldt progression sygdomskriterier på sunitinib eller et tilsvarende effektivt middel bør overveje at medtage en arm, der fortsætter sunitinib eller den tilsvarende effektive middel til at teste mulighed kunne være, at fortsat behandling som eller mere fordelagtig end at skifte til en bjærgning terapi. I dag er mange udsigt axitinib som standard for pleje i anden linje RCC, baseret på et randomiseret forsøg, som sammenlignede sorafenib med axitinib som anden linje behandling. [13] I dette forsøg var PFS 6,7 og 4,7 måneder i axitinib og sorafenib arm henholdsvis (P 0,0001). Både FDA og EMA godkendte axitinib som en anden alternativ linje baseret på disse resultater. Opdaterede resultater af dette studie fandt ikke en statistisk signifikant forskel i OS. [14]

Progressionsfri overlevelse, en stadig mere almindelig endepunkt i registrering forsøg menes at afspejle et lægemiddels effekt. Ifølge RECIST-kriterierne, er progression nået, når mængden af ​​tumor overstiger en værdi på 20% over nadir. I patienter, hvor regression opstår, PFS sker efter den indledende fald i tumor mængde når sit lavpunkt og øger derefter 20%. Brugen af ​​PFS som et surrogat for samlet overlevelse har været et omstridt endepunkt, der er blevet drøftet indgående. [15], [16] I modsætning den underliggende antagelse, at progression kriteriet på 20% indikerer resistens over for lægemidler og behandlingssvigt har modtaget mindre kontrol. [16] – [19] Hvis en agent ikke udrydde tumoren, men i stedet blev kontinuerligt aftagende tumorvækst mens administreres, 20% -grænsen kunne udgøre en kunstig grænse – især hvis ingen anden terapi kan medføre en kur

ved at estimere væksten (g) og regression (d) hastighedskonstanter er vi i stand til at dissekere i sine regression og genvækst komponenter almindeligt registreres observation af en indledende tumorregression at efter når nadir efterfølges af genvækst af tumoren. Dette giver os mulighed for at forudsige fremtidige resultater. I de fleste tilfælde, tumor, der vokser ikke

absolut modstandsdygtig

til terapi, men kun

relativt resistent

da den indgivne terapi er at have en vis virkning, der viser sig som langsommere vækst . Som figur 4 viser, den følsomme fraktion efterhånden stort set elimineret, og kun denne relativt resistente fraktion tilbage. Vigtigt er det, de data her, og faktisk i andre maligniteter, som vi har undersøgt (upublicerede observationer) viser, at vækstraten for denne relativt resistent tumor i de fleste patienter forbliver konstant uden tegn på acceleration. Vi ville bemærke her, at vi fokuserer på en stigningstakt snarere end på den absolutte stigning i tumor mængde. Det vil sige, mens en tumor, der måles ved tre måneders intervaller kan stige med en konstant hastighed fra 1 til 2 til 4 til 8 til 16 “mængde tumor” og så videre – en fordobling hver tredje måned – den absolut stigning i tumor mængde er naturligvis bliver større over tid. Men et effektivt lægemiddel kan forlænge denne fordoblingstid til seks måneder. Det er konstans vækstraten der tillader en at præcist at forudsige, hvad de næste mængder (målinger) vil være (32 og 64 i eksemplet ovenfor). En yderligere ekstrapolering tillades af denne konstans er, at vi kan forudsige, hvornår ville ske 120% af et nyt baseline -. Dvs når en anden RECIST progression ville blive scoret

Skal vi blive overrasket ud fra cellen biologi, at stigningstakten er konstant? Vi vil hævde nej, da dette afhænger af mange variabler og ikke bare én, og så længe tumoren er overlevende terapi, er der ingen særlig overlevelse fordel til en hurtigere vækstrate. Også med mange faktorer sandsynligvis bidrager til væksten, er det usandsynligt, en ændring i blot én ville have meget indflydelse på væksten.

Selv om det er almindeligt at gennemføre kliniske forsøg i anden og efterfølgende linjer af behandling at sammenligne en given terapi mod en anden eller en placebo, er det sjældent at indbefatte en arm, der fortsætter terapien på hvilken progression netop er blevet scoret. Implikationen af ​​begrebet progression er, at manglende behandling nu er opstået, og progression vil ske igen hurtigt, hvis behandlingen ikke er ændret. Endvidere i en praksis indstilling, patienterne ønsker at gå videre til den næste terapi, som de håber kan kurere dem deres kræft. Men i betragtning af, at det overvældende flertal af vores terapier for metastatiske solide tumorer er ikke helbredende, men kun forlænge livet, et paradigme, der ser ud til at administrere den største vækst forsinke behandlingen bør undersøges. Antages en terapi er acceptabel, og at det har bremset væksten betydeligt, bør fortsættelse af en sådan terapi være en mulighed. I denne sammenhæng vil et forventet PFS på 7,3 måneder med fortsat sunitinib være en gyldig behandling mulighed, konkurrencedygtig med de nuværende anden linje muligheder, der er sammenfattet i tabel 1.

Vi vil også tilføje, at mens denne analyse har fokuseret på sunitinib, mener vi en lignende analyse af andre tyrosinkinaseinhibitorer målrettet mod VEGFR ville føre til en lignende konklusion. Og i betragtning af de begrænsninger i udviklingslandene, hvor adgang til alle lægemidler måske ikke er muligt eller økonomisk overkommelig, et paradigmeskift, der giver et rationale for at fortsætte en effektiv middel bør være en velkommen strategi. [20]

Endelig vil vi bemærke, at paradigme af fortsat behandling efter “RECIST progression” er blevet udforsket i andre tumorer. For eksempel har bevacizumab og trastuzumab demonstreret effekt “efter progression” i metastatisk colorectal og brystkræft hhv. [21], [22] Mens en retrospektiv analyse af patienter, hvis tumorer havde udviklet, mens behandles med monoterapi erlotinib, en tyrosinkinasehæmmer anvendes i ikke-småcellet lungekræft, beskrev fordelen ved fortsat erlotinib med kemoterapi. [23] Derudover igangværende kliniske forsøg med crizotinib, en ALK-inhibitor, vil formelt teste konstateringen af ​​en foreløbig rapport, der argumenterede for mulighederne og værdien af ​​fortsat crizotinib administration. [24] Endelig et fase III studie med patienter med metastatisk gastrointestinale stromale tumorer (GIST), hvis sygdom havde udviklet på imatinib eller sunitinib viste fordel, når tumorer blev re-udfordret med imatinib. [25] Vores analyse understøttes af disse kliniske undersøgelser og til gengæld giver et potentielt middel til rationelt udvælgelse af patienter mest sandsynligt at drage fordel af en fortsættelse af en given behandling.

Sammenfattende præsenterer vi beviser for, at væksten i RCC behandlet med sunitinib forbliver stabil over meget længere tid, og vi forudser, at stoffet ville vise effekt, hvis fortsat efter RECIST-definerede progression. Vi hævder, at fortsættelse af en effektiv behandling såsom sunitinib, som mange anser den bedste første linje option i RCC, kan være en effektiv og muligvis den mest effektive “anden linje” alternativ. Mangler helbredende behandlinger for de fleste solide tumorer, der har metastaseret, vores mål er at forlænge livet så længe som muligt. Det mål kan meget vel bedst opnås ikke ved at ændre behandling, men ved at fortsætte en behandling, som reducerer væksten trods tegn på en stigende tumor byrde.

Støtte Information

File S1. Hus Til de 24 sager viste, er følgende diagnostiske plots leveres fra proc NLIN: et histogram af de rå residualer, et histogram af de planlagte residualer, et plot af observeret versus forudsagte værdier, rå og forventede restprodukter versus forudsagte værdier, standardiseret rå og forventede restprodukter versus forudsagte værdier, rå resterende forventning versus forudsagte værdier, standardiserede rå og forventede restprodukter versus tangential gearing, standardiserede rå og forventede restprodukter versus Jacobi gearing, en kasse plot af de rå og fremskrevne rester, en løftestang plot af tangential og Jacobian udnytter versus observation nummer, et plot af lokal indflydelse versus observation nummer, og et plot af rå og forventede residualer versus tid. Ud fra disse plots kan man undersøge, om modellen er en god pasform på måder, herunder: residualer vises tilfældigt fordelt (ikke-mønstrede) over hele linjen nul, plottet af observerede versus forudsagte værdier er tæt og jævnt fordelt omkring linjen plottet som har en hældning på 1, og manglende observationer viser super gearing, eller gearing værdier på over 1. Derudover både rå og forventede restprodukter vises som brugen af ​​almindelige (rå) rester (e = observeret-forudsagt) til diagnostik af en ikke-lineær model, der er uløseligt lineær kan være vildledende på grund af rester, der har ikke-nul midler og forskellige varianser. Forventede residualer (Cook og Tsai, 1985) overvinde disse mangler, da de har nul midler og er ukorrelerede med forudsagte værdier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096316.s001

(TIF)