PLoS ONE: Red Cell Distribution Bredde og andre røde blodlegemer Parametre i patienter med kræft: Foreningen med risiko for venøs tromboemboli og Mortality

Abstrakt

Baggrund

Kræftpatienter er i høj risiko for udvikling af venøs tromboembolisme (VTE). Røde blodlegemer fordeling bredde (RDW) er blevet rapporteret at være associeret med arteriel og venøs trombose og dødelighed i adskillige sygdomme. Her har vi analyseret sammenhængen mellem RDW og andre røde blodlegemer (RBC) parametre med risiko for VTE og mortalitet hos patienter med cancer.

Metoder

RBC parametre blev målt i 1840 patienter med kræft af hjernen, bryst, lunge, mave, tyktarm, bugspytkirtel, prostata, nyre; lymfom, myelomatose og andre tumor sites, der var inkluderet i Wien Kræft og Trombose Study (CATS), der er en løbende prospektiv, observationsstudie kohorte undersøgelse af patienter med nyligt diagnosticeret eller progressiv kræft efter remission. Primær undersøgelse resultatet er forekomsten af ​​symptomatisk VTE og sekundært resultat er død under en maksimal opfølgning på 2 år.

Resultater

Under en median opfølgning på 706 dage, 131 (7,1% ) patienter udviklede VTE og 702 (38,2%) døde. Høj RDW ( 16%) var ikke forbundet med en højere risiko for VTE i den samlede undersøgelse kohorte; i konkurrerende analyse regnskabsmæssige risiko for død som konkurrerende variabel den univariable subhazard ratio (SHR) var 1,34 (95% konfidensinterval [CI]: 0,80-2,23, p = 0,269). Der var heller ingen signifikant sammenhæng mellem andre RBC parametre og risiko for VTE. High RDW var forbundet med en øget risiko for dødelighed i den samlede studiepopulation (hazard ratio [HR, 95% CI]: 1,72 [1,39-2,12], p 0,001), og denne forening sejrede efter justering for alder, køn, hæmoglobin , leukocyt- og trombocyttal (HR [95% CI]: 1,34 [1,06-1,70], p = 0,016).

konklusioner

RDW og andre RBC parametre blev ikke uafhængigt forbundet med risiko for VTE hos patienter med kræft og kunne derfor ikke være af merværdi for estimering risiko for VTE hos patienter med cancer. Vi kunne bekræfte, at høj RDW er en uafhængig indikator for dårlig samlet overlevelse i kræft

Henvisning:. Riedl J, Posch F, Königsbrügge O, Lotsch F, Reitter E-M, Eigenbauer E, et al. (2014) Red Cell Distribution Bredde og andre røde blodlegemer Parametre i patienter med kræft: Foreningen med risiko for venøs tromboemboli og Dødelighed. PLoS ONE 9 (10): e111440. doi: 10,1371 /journal.pone.0111440

Redaktør: Hugo ti Cate, Maastricht University Medical Center, Holland

Modtaget: Juli 9, 2014 Accepteret: September 28, 2014; Udgivet: 27 oktober 2014

Copyright: © 2014 Riedl et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af midler fra “Oesterreichische Nationalbank” (Anniversary Fund, projektnummer 14744) og ved en bevilling fra “Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien “(https://www.oenb.at/en/About-Us/Research-Promotion/The-OeNB-Anniversary-Fund.html). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Wien Kræft og Trombose Study (CATS) blev støttet af midler fra “Oesterreichische Nationalbank “(Anniversary Fund, projektnummer 14744) og ved en bevilling fra” Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien “. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Red celle fordeling bredde (RDW) er en parameter for komplet blodtælling (CBC), som beskriver størrelsesvariant af røde blodlegemer (RBC). Det er rutinemæssigt målt ved de fleste moderne hemocytometers og beregnes ved at dividere standardafvigelsen på middelværdien (MCV) ved den pågældende faktiske MCV, og udtrykkes som procent. En høj RDW repræsenterer en stor variation af RBC volumen, kaldet anisocytose, og findes i tilstande med øget antal små eller store RBC. Derfor kan RDW bruges til at skelne mellem forskellige former for anæmi, da jernmangel anæmi eller megaloblastisk anæmi er ledsaget med forhøjet RDW, mens RDW i thalassæmi er normalt normal [1] – [3]. Andre parametre rutinemæssigt givet af CBC, der giver oplysninger om RBC er hæmatokrit, hæmoglobinkoncentration, MCV, betyde corpuscular hæmoglobin (MCH) og betyde corpuscular hæmoglobinkoncentration (MCHC).

Udover den konventionelle brug af RDW for at skelne mellem forskellige former for anæmi, har en række undersøgelser antydet, at RDW kunne være en potentielt nyttig markør i en række andre sygdomme, såsom hjertesvigt [4], atrieflimren [5], lungecancer [6] eller inflammatoriske lidelser [7] , ofte forbundet med en dårligere prognose. Også en associering mellem høj RDW og risiko for kardiovaskulære trombotiske lidelser, samt med øget mortalitet hos patienter med kardiovaskulære sygdomme er blevet beskrevet [1]. Interessant nok i et populationsbaseret studie høj RDW blev rapporteret at prædisponere for venøs tromboemboli (VTE) [8]. To case-kontrol-studier fundet en høj RDW hos patienter med dyb venetrombose [9], [10]. Endvidere blev høj RDW korreleret med en dårligt resultat hos patienter, der led lungeemboli [11]. Desuden i en meta-analyse af syv community-baserede studier af ældre personer høj RDW blev beskrevet at øge risikoen for dødelighed [12]. I en undergruppe analyse af sidstnævnte undersøgelse RDW var også forbundet med en øget risiko for død hos patienter med cancer.

Undersøgelser, der har undersøgt andre RBC parametre og deres tilknytning til risiko for blodpropper er begrænsede. Hos ikke-cancerpatienter, blev en høj hæmatokrit fundet at være associeret med øget risiko for første [13] og tilbagevendende VTE [14]. Stigende niveauer af MCV og MCH var forbundet med VTE i en case-kontrol undersøgelse [9]. Hos patienter med kræft, blev et lavt hæmoglobinniveau rapporteret at være en risikofaktor for udvikling af VTE [15].

Da patienter med kræft har en høj risiko for at udvikle VTE, en komplikation, der er forbundet med høj sygelighed og dødelighed [16], har en række undersøgelser i de senere år fokuseret på identifikation af laboratoriet og kliniske parametre forbundet med risiko for VTE. Khorana et al. udviklet en scoring model for risiko lagdeling af VTE hos patienter med cancer [15], der omfatter laboratorie parametre af CBC (hæmoglobin, leukocyttal, trombocyttal). Denne risiko scoring model kunne valideres i efterfølgende undersøgelser [17], [18].

Mens tidligere undersøgelser viste, at RDW eller hæmatokrit kan have en prædiktiv værdi for risiko for VTE i den almindelige befolkning [8], [ ,,,0],13] ingen data er tilgængelige for patienter med kræft. Derfor vi havde til formål at undersøge, om RDW, hæmatokrit og andre RBC parametre er forbundet med udviklingen af ​​VTE hos patienter med cancer. Derudover analyserede vi sammenhængen mellem RBC parametre og mortalitet hos patienter med forskellige typer af kræft, der indgår i vores undersøgelse.

Materialer og metoder

Studie design og studiepopulation

Dette undersøgelsen blev udført inden for rammerne af de Wien Cancer og Trombose Study (CATS), en løbende prospektive, single-center, observationsstudie kohorteundersøgelse, der startede i 2003 ved det medicinske universitet i Wien, Østrig. Patienter med nydiagnosticeret cancer eller progression af sygdommen efter remission er inkluderet i undersøgelsen og blev fulgt i maksimalt 2 år. Nøjagtige metoder, kriterier for CATS inklusion og eksklusion er blevet beskrevet i tidligere publikationer [19], [20]. Kort beskrevet patienter med cancer i hjernen, bryst-, lunge-, øvre eller nedre mavetarmkanal, pancreas, nyre, prostata eller gynækologisk systemet; sarkom og hæmatologiske maligniteter (lymfom, multipelt myelom) blev inkluderet i undersøgelsen. Patienter med en tromboembolisk hændelse eller kemoterapi inden for de sidste tre måneder, kirurgi eller strålebehandling inden for de sidste to uger eller kontinuerlig antikoagulation med vitamin K-antagonister eller lavmolekylært heparin blev udelukket. Efter skriftligt informeret samtykke blev en struktureret interview om patienternes sygehistorie udført og en enkelt blodprøve blev trukket. Opfølgning blev udført regelmæssigt cirka hver 3. måned, som beskrevet i tidligere publikationer [19], [20]. Observationsperioden startede fra tidspunktet for blodprøvetagning og varede i 2 år, eller indtil forekomsten af ​​VTE, død, tab af opfølgning eller tilbagetrækning af samtykke. En gang om året blev den østrigske død registreringsdatabasen søgt efter poster om undersøgelsens deltagere.

Ingen rutinemæssig screening for VTE blev udført. Diagnosticering af VTE skulle bekræftes ved duplex sonografi eller flebografi for dyb venetrombose (DVT) eller ved computertomografi eller ventilation /perfusion lunge scanne for lungeemboli (PE), hhv. Hos patienter, som døde under opfølgning, dødsattester og, hvis tilgængelige, obduktionsresultater blev kontrolleret for diagnosticering af fatal PE.

Indtil december 2013 2030 patienter var blevet inkluderet i undersøgelsen. Af denne kohorte, havde 190 patienter udelukkes, enten fordi de ikke opfyldte de nøjagtige ind- og eksklusionskriterier efter re-evaluering (n = 94), eller fordi ingen opfølgende oplysninger (n = 87) eller ikke tilstrækkelige materialer til laboratoriemålinger var til rådighed (n = 9)

Raske kontrolpersoner

Raske personer (n = 25, median alder:.. 56 år [25

th-75

percentil: 46-60], 17 [68%] kvinde) uden en historie af venøs eller arteriel trombose og kræft fra det samme geografiske region tjente som kontrol til sammenligning af RBC /RDW parametre

Etik redegørelse

etisk godkendelse til undersøgelsen blev modtaget fra den institutionelle etiske komité af det medicinske universitet i Wien og undersøgelsen er gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen.

Outcome mål for undersøgelsen

Primært endpoint var forekomsten af ​​symptomatisk eller fatal VTE. Det sekundære endepunkt var død uanset årsag inden for 2 år efter undersøgelse inklusion.

Blood prøvetagning og laboratorieanalyser af RDW

På dagen for undersøgelsen integration, blev venøse blodprøver indsamlet i Vacutainer K3 EDTA rør (VACUETTE; Greiner-Bio One) ved steril venepunktur og analyseret inden for 2 timer fra prøvetagning. RBC parametre bestemmes rutinemæssigt ved anvendelse af en Sysmex XE-2100 hæmatologianalysator. RDW-CV (koefficient af varians) blev anvendt til alle analyser i den aktuelle undersøgelse. RDW-CV blev beregnet automatisk ved at dividere standardafvigelsen af ​​MCV gennem den faktiske MCV, multipliceret med 100. Dette tillader illustration af størrelse variation af røde blodlegemer størrelse omkring deres middelstørrelse (dvs. omkring MCV), udtrykt som procent. Referencen interval for RDW-CV i den rutinemæssige laboratorium af Vienna General Hospital i det medicinske universitet i Wien var baseret på evaluering af denne parameter i den lokale normal, sund befolkning efter standardiserede procedurer. Referencen vifte af RDW på vores hospital er 11% -16%

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS (Windows version 21,0, Armonk, NY: IBM Corp.)., STATA (Windows Version 12.0, Stata Corp., TX, USA), og R (Windows Version 3.0.2., R Core Development Team). Kontinuerlige variabler blev sammenfattet med median og interkvartile område (IQR), og kategoriske variabler ved absolutte frekvenser og procenter. Korrelationen mellem kontinuerlige variabler blev vurderet ved anvendelse Spearmans korrelationskoefficient. Kruskal-Wallis test blev anvendt til at teste for forskelle i kontinuerte variable mellem de forskellige tumortyper. Wilcoxon-Mann-Whitney-test blev anvendt til at teste for forskelle i kontinuerte variable mellem patienter og raske kontroller og mellem patienter med forskellige cancer stadier.

Median overlevelsestid blev beregnet under anvendelse af revers Kaplan-Meier-metoden. Kumulative incidens funktioner (IFF) for VTE risiko med punkt estimater og 95% konfidensintervaller blev anslået ikke-parametrisk hjælp af estimatorer foreslået af Marubini Valsecchi, og Choudhury henholdsvis (gennemført i Stata s stcompet suite). Død-fra-enhver-årsag blev inkorporeret som konkurrerende tilfælde af interesse for alle følgende CR beregninger. CIFS mellem patienter med høj og lav baseline RDW blev sammenlignet ved anvendelse Gray test (CumIncidence pakke i R). Univariable og multivariable proportionale subdistribution farer regressionsmodeller for konkurrerende risikofaktorer data i henhold til Fin og Gray [21] blev brugt til at modellere risiko for VTE. Den multivariable konkurrerende risiko regressionsanalyser omfattede variabel hovedinteresse (RDW eller andre RBC parametre), enten analyseres som en kontinuerlig variabel eller opdelt i fire grupper efter kvartiler af variablen i den tilsvarende undersøgelse befolkning, og det omfattede også følgende variabler : i den første model, vi korrigeret for alder og køn, i den anden model for alder, køn og forskellige grupper af tumorer (opdelt i lokaliserede solide tumorer, solide tumorer med fjernmetastaser, hjernetumorer og hæmatologisk malignitet); i den tredje model, vi korrigeret for alder, køn og brug af erytropoiese-stimulerende stoffer (ESA) i den tid periode på en måned før til 3 måneder efter indtræden i undersøgelsen; og den fjerde model blev justeret for alder, køn, hæmoglobinniveau, leukocyttallet og blodpladetal. Kontinuerlig co-variable var centreret på middelværdien (alder, hæmoglobin). For at tillade illustration med kumulative incidens kurver, vi definerede 2 grupper af patienter med høj eller ikke-forhøjet RDW. Cut-off for denne kategoriseret variabel blev fastsat til 16%, hvilket er den øvre grænse af referenceområdet for RDW (referenceområde: 11% -16%). I vores hospital rutine laboratorium

Univariable og multivariable Cox regressionsmodeller blev anvendt til at vurdere indflydelsen af ​​RDW og andre RBC parametre på den samlede overlevelse. Død uanset årsag blev betragtet som tilfælde af interesse. Data blev censureret ved afslutningen af ​​undersøgelsesperioden (efter to år) eller tab til opfølgning. De multivariable Cox regressionsmodeller omfattede de samme variable som den ovenfor beskrevne konkurrerende risiko regressionsanalyser. For visualisering af overlevelsessandsynligheder hos patienter med høj eller ikke-forhøjet RDW, blev Kaplan-Meier kurver anvendt, igen tage RDW . 16% som cut-off for kategorisering

To-sidet p

–

værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Ingen justering for mangfoldighed blev gjort. Den proportionale (under) farer antagelse blev undersøgt for både VTE og dødelighed modeller ved at montere et samspil mellem hver variabel af interesse og den naturlige logaritme af løbende opfølgning tid. blev ikke observeret nogen evidens for interaktioner mellem undersøgelsens variabler

Resultater

Undersøgelse Befolkning

Tabel 1 viser de detaljerede karakteristika for de patienter, der indgår i undersøgelsen (n = 1840.; 843 [45,8%] kvindelige og 997 mandlige [54,2%]). Den mediane alder af den samlede studiepopulation var 62 år (25

th-75

percentil: 52-68). En solid tumor blev diagnosticeret i 1286 (69,9%) patienter, 245 patienter (13,3%) havde en hjernetumor (hovedsagelig høj kvalitet gliom) og 309 (16,8%) havde en hæmatologisk malignitet (lymfom eller myelomatose). Femogtyve raske individer (median alder: 56 år [25

th-75

percentil: 46-60], 17 [68%] kvinder) fra samme geografiske region tjente som kontrol

Tromboemboliske hændelser og dødsfald i observationsperioden

under en median follow-up tid på 706 (95% CI: 653-730) dage, udviklede 131 (7,1%) patienter VTE og 702 ( 38,2%) døde. Detaljerede karakteristika for disse patienter er listet i tabel 1. Samlet, 53 patienter havde en isoleret DVT af den nedre ekstremitet, 53 et isoleret PE, 7 en kombineret DVT af den nedre ekstremitet og PE; 4 patienter havde hver en blodprop af enten portalen vene eller halsvenen; 6 patienter havde en isoleret DVT af den øvre ekstremitet, og 1 patient hver havde en sinus venetrombose, kombineret DVT af den nedre ekstremitet og portal venetrombose, kombineret PE og DVT af den øvre ekstremitet eller en trombose af den ringere Caval vene. I 4 tilfælde PE var fatal (3,1% af VTE hændelser).

Den kumulative sandsynlighed for VTE i populationen i studiet var 5,3% efter 6 måneder, 6,5% efter et år og 7,4% efter to år. Den kumulative sandsynlighed for overlevelse var 87,7% efter 6 måneder, 74,2% efter et år og 58% efter to år.

Fordeling af RDW og andre RBC parametre i den samlede studiepopulation

Median RDW (%) af den samlede undersøgelse kohorte var 13,8 (25

th-75

percentil: 13,1-14,6). RDW niveauer afveg betydeligt mellem de forskellige grupper af forskellige tumortyper (p 0,001). De højeste median RDW værdier blev observeret hos patienter med colorectal (14.2 [13,4-15,3]) og gastrisk cancer (14.2 [13,6-15,2]). Patienter med solide tumorer og fjernmetastaser havde en signifikant højere median RDW end dem med lokaliserede solide tumorer (14.1 [13.3-15.1] vs. 13,6 [13-14.2], p 0,001). Fordeling af RDW og andre RBC parametre i vores undersøgelse befolkning er angivet i tabel 1.

Der var en svag til moderat korrelation mellem RDW og de andre RBC parametre målt ved CBC: hæmoglobin (r = -0,41, p 0,001), erythrocyttælling (r = -0,18, p 0,001), hæmatokrit (r = -0,33, p 0,001), betyde (MCV; r = -0,23, p 0,001), betyde corpuscular hæmoglobin (MCH; r = -0,40, p 0,001) og betyde corpuscular hæmoglobinkoncentration (MCHC; r = -0,47, p 0,001). Desuden sammenhængen mellem RDW og CRP blev analyseret,. Oplysninger om CRP niveauer var til rådighed fra 1533 studie patienter (83% af den samlede undersøgelsespopulation). En svag korrelation mellem RDW og CRP blev observeret (r = 0,213, p 0,001).

I alt 188 patienter (10,22% af den samlede undersøgelse kohorte) havde en RDW over den øvre referenceområde af vores hospitaler rutine laboratorium ( 16%). De 188 patienter med RDW havde 16% også lavere median hæmoglobin, lavere median hæmatokrit og en lavere erythrocyt tælle sammenlignet med patienter med normal RDW niveauer. Detaljerede numre kan findes i tabel S1. Desuden patienter med RDW 16% var oftere tager ESA’erne og jern supplerende terapi i forhold til patienter, som havde lavere RDW niveauer (ESA’er: 20 [10,6%] vs. 34 [2,1%]; p 0,001; jern supplerende behandling: . 12 [6,4%] vs. 12 [0,7%]; p 0,001)

Kræftpatienter havde signifikant højere RDW niveau sammenlignet med raske kontrolpersoner (median RDW: 13.8 [25

th-75

th percentil:. 13,1-14,6] vs. 13,0 [12,5-13,4], p 0,001)

RDW, andre RBC parametre og risiko for VTE i den samlede undersøgelse kohorte

foreningen mellem RDW eller andre RBC parametre og risiko for VTE blev beregnet ved brug af proportionale subdistribution farer modeller (gælder konkurrerende risikoanalyse) for at justere for døden som en konkurrerende faktor for forekomsten af ​​VTE. Den univariable subhazard ratio (SHR) for forekomst af VTE var 1,03. (95% CI: 0,94-1,14, p = 0,478) pr 1% stigning i RDW

Patienterne blev delt i 2 grupper til at sammenligne patienter med høj RDW (cut-off værdi blev fastsat til 16%, hvilket er den øvre grænse af referenceområdet for RDW [referenceområde: 11% -16%] i vores hospital rutine laboratorium) til dem med en lavere RDW (≤16% ). Patienter med høj RDW (n = 188, 10,2% af den samlede undersøgelsespopulation) havde en lignende risiko for at udvikle VTE patienter med lavere RDW; den univariable SHR var 1,34 (95% CI: 0,80-2,23, p = 0,269). I forskellige multivariable analyser, herunder variabler alder og køn, tumor-gruppe (lokaliseret fast tumor vs. solid tumor med fjernmetastaser vs. ikke-klassificeres [hjernetumor eller hæmatologisk malignitet]), brug af ESA (i den tid periode på en måned før til 3 måneder efter indtræden i undersøgelsen), hæmoglobin niveau, leukocyt, trombocyttal heller ingen signifikant sammenhæng mellem høj RDW og øget risiko for VTE blev observeret (data er vist i tabel 2). Hos patienter med høj RDW, den kumulative sandsynlighed for VTE var 7,5% efter 6 måneder, 8,7% efter et år og 9,3% efter to år i forhold til patienter med en lavere RDW med en sandsynlighed på 5,0% efter 6 måneder, 6,2% efter et år og 7,2% efter to år i disse patienter, der havde en lavere RDW (Gray test p = 0,267, figur 1).

i konkurrerende risikoanalyse (der tegner sig for død uanset årsag), sandsynligheden for VTE var ikke signifikant forskellig mellem patienter med højt RDW ( 16%) og patienter med ikke-forhøjet RDW (Gray test p = 0,267). Tal i parentes angiver antallet af VTE begivenheder i den pågældende gruppe og tidsperiode.

Desuden også sammenhængen mellem andre RBC parametre (erythrocyttælling, hæmatokrit, hæmoglobin, MCV, MCH, MCHC blev analyseret) og risiko for VTE. Vi har ikke observere en signifikant sammenhæng mellem disse parametre og risiko for VTE, hverken når analyseret som kontinuerte variable eller når analyseres som kategoriseret variabler efter kvartiler af den respektive parameter i den samlede studiepopulation (tabel 2). Da lav hæmoglobin viste sig at være en risikofaktor for VTE i tidligere undersøgelser og blev indarbejdet i Khorana-Score [15], vi delte patienterne i to grupper efter deres hæmoglobin (baseret på Khorana-Score cut-off blev sat til 10 g /dl). Også i denne analyse blev hæmoglobinniveauet ikke forbundet med risiko for VTE (data er ikke vist, men kan leveres efter anmodning).

RDW, andre RBC parametre og risiko for VTE i undergrupper af kræftpatienter

Som vores undersøgelse befolkning består af en meget heterogen gruppe af patienter med forskellige kræft websteder, herunder blodkræftsygdomme eller hjernetumorer, gennemførte vi en undergruppe analyse af patienter med kun solide tumorer. I denne undergruppe blev højt RDW forbundet med en øget risiko for VTE 80% i forhold til at sænke RDW (SHR [95% CI]: 1,80 [0,99-3,26], p = 0,053). Men i multivariable analyser (justering for de samme variabler som i vores analyser foretaget i den samlede undersøgelse kohorte) vi ikke observere en signifikant sammenhæng mellem RDW og risiko for VTE (data er vist i tabel 3). Den kumulative sandsynlighed for VTE hos patienter med forhøjet RDW var 8,3% efter 6 måneder, 10,0% efter et år og 11,0% efter to år i forhold til 4,5%, 5,5% og 6,4%, henholdsvis i de patienter, der havde en lavere RDW ( Grays test p = 0,051;. figur 2)

sandsynligheden for VTE var højere hos patienter med høj RDW ( 16%) sammenlignet med patienter med lavere RDW (Gray test p = 0,051). Tal i parentes angiver antallet af VTE begivenheder i den pågældende gruppe og tidsperiode.

Stigende niveauer af hæmoglobin, blev MCV og MCH forbundet med en reduceret risiko for VTE i univariable og også i nogle multivariable analyser. Men disse foreninger ikke forblive statistisk signifikant efter justering for tumor gruppe eller andre CBC parametre (hæmoglobin, leukocyttal, trombocyttal) i multivariable analyser (tabel 3). Vi har ikke oplever en betydelig sammenslutning af erythrocyttælling, hæmatokrit eller MCHC med risiko for VTE, hverken når analyseret som kontinuerte variable eller når analyseres som kategoriseret variabler efter kvartiler af de respektive parametre (tabel 3).

Endvidere har vi analyseret RDW og andre RBC parametre i undergrupper af patienter med forskellige tumorsteder (hjerne, bryst-, lunge-, tyktarms-, bugspytkirtel eller lymfom [analyser af andre tumorsteder var ikke muligt på grund af det begrænsede antal patienter og /eller thrombotiske hændelser i disse undergrupper, henholdsvis]). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem RBC parametre og risikoen for VTE i disse undergrupper (data ikke vist, men kan leveres efter anmodning).

RDW, andre RBC parametre og risiko for dødelighed hos patienter med kræft

Stigende RDW var forbundet med en signifikant øget risiko for dødelighed; hazard ratio (HR) pr 1% stigning af RDW var 1,11 (95% CI: 1,08-1,15, p 0,001). For yderligere analyser, blev patienterne igen inddelt i to grupper for at sammenligne patienter med forhøjet RDW ( 16%) til dem med ikke-forhøjet RDW (≤16%). High RDW var forbundet med en øget risiko for dødelighed (HR [95% CI]: 1,72 [1,39-2,12], p 0,001). I multivariable analyser, justeret for alder, køn, tumor-gruppe (lokaliseret fast tumor vs. solid tumor med fjernmetastaser vs. ikke-klassificeres [hjernetumor eller hæmatologisk malignitet]), brug af ESA, hæmoglobinniveau, leukocyttallet eller trombocyttallet, virkningen af ​​RDW på dødeligheden blev svækket. Men i alle multivariable modeller højere RDW var forbundet med en signifikant øget risiko for dødelighed (tabel 4)

Den kumulative sandsynlighed for overlevelse hos patienter med høj RDW ( 16%). Var 78,5% efter 6 måneder, 66,2% efter et år og 41,3% efter to år. Til sammenligning patienter med ikke-forhøjede RDW-niveauer havde en kumulativ overlevelse sandsynlighed på 88,7% efter 6 måneder, 75,1% efter et år og 66,2% efter to år (Log-rank p 0,001; Figur 3).

Overlevelse satser var signifikant lavere hos patienter med høj RDW i forhold til dem med en ikke-forhøjet RDW (p 0,001). Tal i parentes angiver antallet af dødsfald i den pågældende gruppe og tidsperiode.

Sammenslutninger af andre RBC parametre med risiko for dødelighed i den samlede undersøgelse kohorten er vist i tabel 4. Højere niveauer af erythrocyt tæller, hæmatokrit, blev hæmoglobin, MCH og MCHC forbundet med en reduceret risiko for dødelighed (tabel 4).

diskussion

i denne prospektive, observationsstudie kohorte studie af patienter med forskellige former for kræft vi ikke observere en uafhængig forening mellem RDW eller andre RBC parametre (erythrocyt tæller, hæmatokrit, hæmoglobin, MCV, MCH, MCHC) og risikoen for fremtidig VTE. Som vores undersøgelse befolkning består af en meget heterogen gruppe af kræftpatienter, herunder patienter med hæmatologiske maligniteter og patienter med maligne hjernetumorer, gennemførte vi en undergruppe analyse af kun solide tumorer. I denne patientgruppe, forhøjet RDW ( 16%) var forbundet med en 80% højere risiko for VTE sammenlignet med patienter med ikke-forhøjet RDW. Men denne forening var kun borderline signifikant og ikke sejre efter justering for alder, køn, tumor gruppe, brug af ESA eller andre parametre i CBC. Desuden højere niveauer af hæmoglobin, MCV og MCH var forbundet med en reduceret risiko for VTE hos patienter med solide tumorer i nogle analyser; men ingen af ​​disse foreninger forblev statistisk signifikant i multivariable analyser.

Vores resultater er i modsætning til tidligere undersøgelser, som har vist, at høje RDW [8] og også høj hæmatokrit [13] er forbundet med en øget risiko af VTE i den almindelige befolkning. Dog kan vores resultater i virkeligheden ikke være modstridende trods alt, da vores undersøgelse kohorte består af patienter med kræft og disse patienter blev enten udelukket [8] eller underrepræsenteret (kun 23% af VTE begivenheder var relateret til kræft) i det førnævnte undersøgelser [13]. Selvom rapporteret i tidligere undersøgelser [15], har vi ikke observere en sammenhæng mellem niveauet af hæmoglobin og risiko for kræft-associeret VTE. Et lavt hæmoglobinniveau blev indarbejdet i Khorana-Score for vurdering af VTE risiko hos patienter med cancer [15]. Men i denne score et point gives for tilstedeværelsen af ​​lave hæmoglobinniveau og /eller anvendelsen af ​​ENS; og brugen af ​​ESA vides at føre til en høj thrombotisk risiko [22], [23]. ESA var kun meget sjældent i vores undersøgelse befolkning (kun 2,9% af undersøgelsens patienter ved hjælp af ESA), i modsætning til de kohorter på hvem Khorana-Score blev etableret (i disse kohorter næsten en tredjedel af patienterne modtog ESA), som kan delvist forklare forskellene mellem undersøgelserne. I vores undersøgelse justering for brug af ESA påvirkede ikke den sammenslutning af RBC parametre med VTE risiko.

RBC er vigtige bestanddele af venøse blodpropper [24] og eksperimentelle data indikerer, at de ikke kun er inaktive, tilfældig celle materiale fanget under størkne, men kan også deltage aktivt i trombedannelse [25], [26]. RBC have en indvirkning på blodets viskositet, de frigiver pro-coagulatory faktorer og de kan udsætte phosphatidylserin på deres overflade og dermed fremme aktivering af koagulation [25]. Men om der er en direkte biologisk sammenhæng mellem RBC og VTE, eller om ændrede RBC parametre repræsenterer surrogatmarkører for samtidige betingelser forbundet med risiko for VTE, såsom inflammation, er endnu ukendte [1].

Ændringer af RDW er relateret til reduceret RBC overlevelse eller forstyrret erythropoiese. Det er kendt, at inflammatoriske tilstande og frigivelse af inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor (TNF) -alfa eller interleukin-6, forstyrre erythropoiese [27], [28]. Derfor er RDW nært beslægtet med en række tilstande, såsom anæmi, inflammation, oxidativt stress eller underernæring [12]. Da disse betingelser er ofte fundet i patienter med kræft, mener vi, at en ændring i RDW er sandsynligvis en svagere risikofaktorer for VTE hos patienter med kræft end andre parametre, der bedre afspejler specifikke hypercoagulatory betingelser. Kræftpatienter repræsenterer en gruppe af patienter med høj VTE risiko gik op til 20% om året [29]. Denne høje trombotisk risiko medieres og moduleres af en lang række faktorer, såsom tumor biologi [30], kræft spredt [31], tilstedeværelsen af ​​åreknuder [32] eller forskellige behandlingsmodaliteter [33]. Tumor biologi selv synes at have stor indflydelse på risiko for VTE, som kræft type, histologiske sortering og stadium af kræft sygdom har alle vist sig at være risikofaktorer for kræft-associeret VTE [34]. Svage risikofaktorer for VTE, der findes hos raske individer kan derfor kun have en kun mindre indflydelse på den samlede VTE risiko hos patienter med cancer [35].

Som et andet fund af vores undersøgelse, vi bekræftede resultaterne af tidligere undersøgelser viser, at høje RDW er forbundet med en øget risiko for dødelighed [12]. For hver stigning i RDW 1%, dødeligheden risiko steg med 11%. RDW var højere hos patienter med solide tumorer, der havde metastaser end i dem med lokaliserede tumorer, en konstatering, der er i overensstemmelse med en tidligere rapport om patienter med lungekræft [6]. At tage højde for dette fund vi justeret for tumor fase i vores multivariable model og stadig en uafhængig forening mellem høj RDW og øget dødelighed blev observeret.