PLoS ONE: Space-Time Analyse af testikelkræft Klynger Brug Residential Histories: En Case-Control Study i Denmark

Abstrakt

Selvom ætiologien er stort set ukendt, testikelkræft forekomsten har set de seneste betydelige stigninger i Nordeuropa og gennem mange vestlige regioner. Den mest almindelige kræftform hos mænd under 40 år, har alder periode kohorte modeller postuleret eksponeringer i

i livmoderen

miljøet eller i den tidlige barndom som mulige årsager til øget risiko for testikelkræft. Nogle af disse faktorer kan være bundet til geografi gennem at blive associeret med adfærdsmæssige, kulturelle, sociodemografiske eller bygget miljømæssige kendetegn. Hvis det er tilfældet, kan dette medfører påviselige geografiske klynger af sager, der kan føre til hypoteser om miljømål for intervention. Givet en latenstid mellem eksponering for en miljømæssig kræftfremkaldende og testikelkræft diagnose, mobilitet historier er til gavn for geografisk klynge analyser. Nærmeste nabo baserede Q-statistik giver mulighed for indarbejdelse af ændringer i residency i rumlig sygdom klynge afsløring. Ved hjælp af disse metoder, blev et rum-tid cluster analyse gennemført på en population-wide case-kontrol-population er udvalgt fra den danske Cancerregisteret med mobilitet historier siden 1971 udvundet fra danske Centrale Personregister. Cases (N = 3297) blev diagnosticeret mellem 1991 og 2003, og to sæt kontroller (N = 3297 for hvert sæt) matchet på køn og fødselsdato blev inkluderet i undersøgelsen. Vi undersøgte også rumlige mønstre i moderens boligområder historie i de tilfælde og kontroller født i 1971 eller senere (N = 589 case-kontrol par). Adskillige små klynger blev opdaget, når justering individer efter år forud for diagnosen, alder ved diagnose og kalenderårs diagnose. Men den største af disse klynger indeholdt kun 2 statistisk signifikante enkeltpersoner på deres center, og blev ikke gentaget i SatScan rumlig kun analyser, der er mindre modtagelige for flere test bias. Vi fandt ingen tegn på lokale klynger i boligområder historier af testikelkræft kræfttilfælde i denne danske befolkning

Henvisning:. Sloan CD, Nordsborg RB, Jacquez GM, Raaschou-Nielsen O, Meliker JR (2015) Space-Time Analysis af testikelkræft Klynger Brug Residential Histories: En Case-Control Study i Danmark. PLoS ONE 10 (3): e0120285. doi: 10,1371 /journal.pone.0120285

Academic Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPAN

Modtaget: September 5, 2014 Accepteret: 2 februar 2015; Udgivet: Marts 10, 2015

Copyright: © 2015 Sloan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Vi opnåede data for dette håndskrift fra en tredjepart. Den indeholder beskyttede helbredsoplysninger såsom fødselsdato og adresse, som ikke lovligt eller etisk fremlægges offentligt. Dog kan indhentes, dataene med en data aftale, der omfatter IRB gennemgang og godkendelse af den danske Datatilsynet. Kontaktpersonen er Ole Raaschou-Nielsen, cand.scient, ph.d.. Referencenummeret om tilladelse er 2007-41-0437

Finansiering:. Denne forskning blev finansieret af det amerikanske National Institute of Environmental Health Sciences (https://www.niehs.nih.gov), R21 ES015501, National Cancer Institute (https://www.cancer.gov) R03 CA125827, 5R44CA135818-03, og 5R44CA112743-03 * JM), den danske Kræftens Bekæmpelse (tilskud nummer DP08090) og den danske agentur for Videnskab, Teknologi og Innovation ( https://ufm.dk en) (referencenummer 08-032.484) (RBN /ORN). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Jaymie Meliker, ph.d., er en PLoS ONE redaktionelle bestyrelsesmedlem. Geoff Jacquez er formand for BioMedware, det firma, der udviklede den SpaceStat software, der blev anvendt til beregning af Q-statistik. Dette ændrer ikke forfatterne overholdelse PLoS ONE Redaktionelle politikker og kriterier. De øvrige forfattere har ingen konkurrerende interesser at afsløre.

Introduktion

Testikelkræft forekomst i de vestlige lande dramatisk steg fra 1940’erne til 1990’erne, og er blevet den største årsag til kræft hos mænd under alder 40 [1]. De præcise årsager er fortsat uklare, selvom en fødselsårgang effekt har vist sig at være en vigtig faktor [2-4]. Den stigning i satserne var især tung i det nordlige Europa. Fra 1943 til 2003 incidensrater i Danmark steget fra 3,4 til 10 tilfælde per 100.000 personår; dens priser er blandt de højeste i verden [3,5]. I de seneste år, disse satser synes at stabilisere [6].

Biologisk, mest testikelkræft kan kategoriseres som enten seminomer (kønsceller) eller nonseminomas. Seminomer opstår typisk senest nonseminomas (sene 30’erne til begyndelsen af ​​50’erne versus yngre end 30), hvilket indikerer, at der kan være ætiologiske forskelle mellem de to grupper. Trods mange potentielle risikofaktorer, der er blevet undersøgt, er de eneste faste determinanter for testikelkræft kræftrisiko forblive alder, familie historie af testikelkræft, national oprindelse, fødselsår, etnicitet, og cryptochoridism (nedsunkne testikler), der er fundet i 10% af alle tilfælde [4,7-11]. Yderligere tyder på, at maternelle faktorer, tidlig barndom miljø, og

i livmoderen

miljø kan spille en rolle, da testikelkræft forekommer normalt i de relativt unge, men specifikke risikofaktorer er endnu ikke identificeret [12-14]. Ganske vist er der en latenstid mellem eksponering for kræftfremkaldende stoffer og sygdom manifestation, som bør tages i betragtning, når der udføres en epidemiologisk analyse af testikelkræft.

En rumlig analyse i Storbritannien blev gennemført, men uden at finde tegn på ansvarlige faktorer, blev geografisk differentierede [15]. Selvom denne undersøgelse så på testikelkræft satser over flere år, var de ikke i stand til at redegøre for menneskelig mobilitet og brugte aggregerede data (valg afdelinger) snarere end individuel-niveau data. Engagementer, der fører til testikelkræft kan opstå mange år før diagnosen, derfor klynge detektering baseret på bopæl på diagnose, kan ikke præcist afspejler det liv historie forbundet med ætiologi.

Latency er en vanskelig barriere i at undersøge rumlige kræft klynger, som individer er ofte meget mobile og vil flytte boliger mere end én gang i løbet af deres liv [16-18]. Adskillige metoder er for nylig blevet udviklet, der hjælpe med at løse denne vanskelige statistisk opgave, med to af de mest lovende generaliseres additive modeller (GAMS) med en løs glattere [19] og Q-statistik [20-22]. Hver af disse metoder muliggør covariat justering og inkorporerer brugen af ​​tid-specifikke geografiske koordinater. Q-statistik har for nylig vist sig at være effektiv til at lokalisere simulerede klynger [23], og er her anvendt på en stor testikelkræft datasæt fra Danmark.

Ved systematisk at undersøge boligområder historier, geografiske klynger af testikelkræft kan forekomme der kan give et fingerpeg om, hvad der har drevet den seneste stigning i forekomsten. Her testede vi denne hypotese ved at foretage en rum-time analyse af bolig historier af danske sager testikelkræft og 2 sæt matchede kontroller. Denne analyse er den første af sin art, idet det anvender et omfattende, landsdækkende langsgående database herunder alle boligområder historier i Danmark for at undersøge de lokale klynger af testikelkræft over en lang periode. Vi udvalgte også to selvstændige kontrolgrupper, noget sjældent gjort i rumlig epidemiologi, men for nylig vist sig at påvirke resultaterne af rumlig klynge analyser [22].

Materialer og Metoder

Undersøgelse Befolkning

Den danske Cancerregisteret er en omfattende landsdækkende kræft registreringsdatabasen påbegyndt i 1943. i forbindelse med denne undersøgelse, valgte vi testikelkræft kræfttilfælde diagnosticeret mellem den 1. januar

st, 1991 og december 31

st, 2003 (n = 3.297) (tabel 1). Alle individer havde testikelkræft som deres primære kræftdiagnose med ICD-O morfologi adfærd kode 3 (ondartet, primære sted); dog var forud diagnose af ikke-melanom hudcancer tilladt. Seminom testikelkræft blev defineret som ICD-O morfologi koder: 9060/3, 9061/3, 9062/3 og 9063/3. De resterende sager blev klassificeret som ikke-seminom. Der var 1871 seminom og 1426 ikke-seminoma tilfælde. To uafhængige kontrolgrupper blev tilfældigt trukket fra det danske CPR (CRS) og matches med sager efter alder i et 1: 1 forhold. Mere specifikt hver kontrolgruppe indeholdt 3,297 mænd født i Danmark på samme dato som en cancer tilfælde (eller samme måned, hvis der ikke var nogen levende kontrol er født på samme dag), der var kræft-fri (med undtagelse af ikke-melanom hud kræft) og bor i Danmark på tidspunktet for de matchende tilfælde «diagnose. Brugen af ​​to uafhængige kontrolgrupper understøttes af seneste arbejde, der tyder på klynge resultaterne ikke var konsistent på tværs af to kontrolgrupper, hvilket fører til den konklusion, at den rumlige fordeling af kontrolgruppen kan påvirke resultaterne af klynger [22]. Residential historier af sager og kontroller blev sporet ved hjælp af data fra CRS fra 1971 til datoen for diagnose. Geocoding succes og nøjagtighed var meget høje, med geografiske koordinater tildelt 98% af adresserne (67.244 /68,578). For dem tilpasset til hjemadressen (88% af boliger) adresse punktet er defineret inden for 1 meter af hoveddøren af ​​huset, og præcisionen af ​​geokodning er inden for et par meter. En anden 4% blev matchet på naboens bopæl, 1% på gadeplan, og 5% på kommunalt plan. Den danske Datatilsynet godkendte undersøgelsen. I overensstemmelse med dansk lovgivning skriftlig tilladelse blev ikke opnået som undersøgelsen var helt registrere-baserede og ikke involverer biologiske prøver fra, eller kontakt med undersøgelsens deltagere. IRB godkendelse af arbejdet med geografiske koordinater for boliger blev opnået gennem vestlige Institutional Review Board. Cases og kontroller blev de-identificeret og tildelt en tilfældig id inden analyse. Nogle beskyttede helbredsoplysninger (placering og dato for sygdom) var forpligtet til at gennemføre undersøgelsen, men var ikke forbundet med patient identificerbare oplysninger under analysen.

Testikelkræft sager diagnosticeret 1991-2003, og alders-matchede kontroller.

Vi indsamlede også boligområder adresser på mødrene af sager og kontroller fra 1971 til fødselsdato af sagen eller kontrol. Disse oplysninger var til rådighed for de yngste 18% af case-kontrol par. Disse data blev anvendt til at undersøge rum tid lokale klynger af mødre til cases og kontroller under graviditeten. Hvis en af ​​de personer i en case-kontrol parret havde manglende oplysninger om moderens adresse, blev parret udelukket fra analyserne. Oplysninger om mødres adresser eksisteret i 589 case-kontrol par i det første tilfælde, kontrolgruppen, og 591 case-kontrol-par i den anden gruppe, hvilket resulterer i 3862 og 3913 boliger adresser hhv. Af disse 99% var georefereret.

Betinget Logistisk regression

En undersøgelse blev udført for at lede efter potentielt vigtige kovariater anvender betinget logistisk regressionsanalyse om sager, og hver kontrolgruppe. De kovariater blev udvalgt baseret på data tilgængelighed i de eksisterende registre og eksisterende viden om potentielle risikofaktorer for testikelkræft og omfattede: fødselsvægt (kg) og fødsel længde (cm), moderens alder ved fødslen, alder af faderen ved fødslen, moderens civilstand (gift, aldrig gift, skilt) fra det danske Fødselsregister for dem født efter 1972, tidsvægtet gennemsnit socioøkonomisk status (SES) ved hjælp af årlige indkomst for 271 kommuner i Danmark, og familie historie af testikelkræft og enhver kræft blandt førstegradsslægtninge med en rapporteret primær kræftdiagnose i Cancerregisteret. Resultater fra den logistiske regressionsanalyse blev anvendt til justering af centrale kovariater i den rumlige cluster analyse, som beskrevet i de følgende afsnit.

Q-statistik baggrund

En fuldstændig diskussion om integration af bolig historier i sygdom klynge opdagelse i form af Q-statistik kan findes andre steder [20,23], og kan henvises til for en mere omfattende forklaring af disse metoder. Her vil vi kort gennemgå de statistikker, der anvendes til denne særlige undersøgelse.

Q-statistikken opgøres efter en nærmeste nabo metode. I løbet af forsøgsperioden, er det antal geografisk nærmeste naboer omgiver hver person, der er en sag (ikke kontrol) beregnet. Et nyt sæt Q-statistik beregnes for hvert tidspunkt trin, defineret som helst tidspunkt, hvor mindst én person skiftede hjem boliger. For eksempel, hvis alle fastholdt samme adresse 2000-2002 og derefter nogen flyttede i 2003, vil den tid, trin mellem beregninger af statistik være 3 år. Hver statistik er en sum over en matrix af nærmeste-nabo relationer. Statistisk signifikans bestemmes ved permutation test. Brugeren angiver antallet af nærmeste naboer (

k)

inden du kører beregningerne. Hver statistik er varighedsvægtede således at tungere vægt personer, der har levet i det omkringliggende område længere. Den grundlæggende formel for Q-statistik er som følger: Ligning 1

Dette er tællingen, på tidspunkt

t

, af antallet af

k

nærmeste naboer til sag

i

der er også en sag. De case-kontrol-id’er,

c

jeg

og

c

j

,

, til individuel

jeg

og

j

er binære (1 hvis en sag, 0, hvis en kontrol). Når

jeg

er en kontrol, = 0. Udtrykket er en binær rumlig nærhed matrix af nærmeste naboer, der er 1, når deltageren

j

er en af ​​de

k

nærmeste naboer deltager

jeg på

tid

t

; og 0 ellers. Da er en sum af sagen status

k

unikke nærmeste naboer enkelte

i

, at statistik er i området 0.

k

. Når

jeg

er et tilfælde, lave værdier af indikerer klynge unddragelse (f.eks en sag omgivet af kontroller), og store værdier indikerer en klynge af tilfælde.

Yderligere Q-statistik bygge videre på dette grundlæggende ligning til at identificere klynger, der opstår i henhold til visse spatiotemporale mønstre: ligning 2Equation 3Equation 4

ligning 2 (summen over alle tidspunkter af ligning 1) bruges til at identificere sager, der konsekvent centre af rumlige klynger gennem tiden . Ligning 3 repræsenterer den globale statistik, der angiver, om grupperinger i hele området på et bestemt tidspunkt. Det beregnes som summen ligning 1 over alle tilfælde på det tidspunkt. Ligning 4 opsummerer yderligere denne statistik, og er den globale tilfælde clustering af bolig historier i hele undersøgelsesområdet for hele perioden. Det beregnes som summen af ​​ligning 2 over alle tilfælde. Denne statistik anser alle de boligområder historier samtidigt for hele forsøgsperioden, og er et mål for den vedvarende globale klyngedannelse. Det er stort, når tilfældet clustering fortsætter gennem tiden.

I dette papir, ligning 2 er oftest anvendes til at bestemme, hvorvidt en person er centrum for en klynge. Dette er baseret på udførelsen af ​​Q-statistik som tidligere vist ved hjælp af simuleringer baseret delvist på disse data [23]. Ligning 1 () bruges til at identificere, hvornår og hvor en person er centrum for en lokal klynge. Simuleringen analyse [18] blev forpligtet sig til at hjælpe konto for flere test skævhed som følge af det store antal af statistiske tests udført i

Q

-Statistik kører tværs boligområder historier. I simuleringen analyse skabte vi klynger og evalueret den prædiktive evne forskellige versioner af de lokale og globale Q-statistik. Type 1 fejl blev minimeret, og evnen til at detektere sande klynger blev maksimeret, når vi anvendt følgende kriterier. Først blev kandidat klynge bestanddele identificeres ved hjælp af

s

≤0.001 for og

s

≤0.05 for. Her brugte vi oplysninger fra de statistikker, defineret af ligningerne 1 og 2 samtidigt for at identificere mulige klynge medlemmer. For det andet, vi krævede mindst 4 af disse klyngens medlemmer til at være nærmeste naboer til hinanden for at erklære en klynge statistisk signifikant. Ligninger 3 og 4 var ikke hjælpsomme i kræsne de simulerede klynger.

Statistisk signifikans bestemmes ved randomisering af case-kontrol-id’er over boligområder historier under nulhypotesen af ​​ingen sammenhæng mellem bopæl og case-kontrol status . Kun case-kontrol status er randomiseret, bevare integriteten af ​​de enkelte boligområder historier, som derefter bruges til at beregne Q statistik. Proceduren for randomisering gentages over mange iterationer at opbygge afgivelsen af ​​de Q-statistikker i henhold til nul-hypotesen. For justering af centrale kovariater, kan nulhypotesen redegøre for dem ved at ansætte de justerede sandsynligheder for at være en sag, som beregnes ud fra regression [21]. Ligningen til at forudsige sandsynligheden for at være en sag givet vektor af kovariater og risikofaktorer for

i

th person er: Ligning 5

Her logit-funktionen er den naturlige log af oddsene, og β er vektoren ifølge regression (hældning) koefficienter. Under anvendelse af resultaterne af betinget logistisk regression ligning koefficienterne for hver variabel sammen med værdier for hver enkelt bruges til at tildele individuelle sandsynligheder for at være en sag i den justerede analyse. Bemærk, at rækken af ​​mulige

p

-værdier bestemmes af antallet af randomiseringer af nulhypotesen anvendt. I betragtning af den datakraft og tid, der kræves for disse analyser, 999 randomiseringer var det maksimale rimeligt antal iterationer, generere et minimum

s

-værdi på 0,001. I betragtning af problemet med multiple test i disse og mange andre rumlige analyser, vores seneste simulation analyser [23] foreslog en vejledning for behandlingen case-kontrol boligområder historier, som vi gennemfører og beskrive nedenfor.

Rumlig klyngeanalyse

Rumlig klynge analyser blev udført ved hjælp af Q-statistik i SpaceStat (BioMedware, Inc., Ann Arbor, MI). Datasættet blev inddelt i 3 grupper: alle tilfælde, seminomer, og mødre til sager og deres matchede kontroller, og hver gruppe blev analyseret ved hjælp af forskellige foranstaltninger af tid (alder, kalenderår, året før diagnose for alle tilfælde og seminomer, og kalender år og måneder før fødslen for mødre tilfælde). De forskellige foranstaltninger af tid blev brugt i tilfælde af, at forskellige miljøvirkninger kunne være ansvarlig for lokale klynger, dvs., hvis personer blev alle placeret i samme region på samme dato, eller om de var mere på linje med året før diagnosen (indikerer lignende latensperiode mod udsættelse for sygdom manifestation). Q-statistik undersøge hvert enkelt tilfælde på hvert tidsskridt som en mulig centrum for klynge, der er en grundig tilgang, men det åbner mulighed for multiple test. Vores simulation undersøgelse delvist baseret på disse data produceret en guide til at hjælpe konto for flere test [23] af enkeltsager over tid, og foreslog, at en mulig klynge kan evalueres yderligere, hvis der blev detekteret 4 eller mere betydningsfulde sager i samme område med en Q

i

(k),

s

= 0,001 og Q

det

(k),

s

≤0.05 bruge

k

= 15 nærmeste naboer. Vi brugte denne vejledning for de udførte i nærværende undersøgelse analyser. Største klynger blev fornyet overvejelse på det tidspunkt slice foreslået af Q-statistik ved hjælp Kulldorf s scan statistik i SatScan (v 9.0.1) til at sammenligne med resultater, der genereres af en etableret detektion klynge metode [22-25]. Men denne metode ikke højde for menneskelig mobilitet, således analyser blev udført på sub-sæt af det oprindelige rum-tid-data, som omfattede kun ét sted pr person. Disse tidsafsnit blev udvalgt til at matche statistisk signifikante tidsperioder identificeret af Q-statistik, foreslåede fremgangsmåde i simuleringen undersøgelse [23]. Vi brugte en Bernoulli model i SatScan, og

s

-værdi for test af signifikans blev opnået fra Monte Carlo-simuleringer (999 gentagelser). Vi analyserede cirkulære klynger med en maksimal klynge størrelse på 50% af den samlede befolkning.

Resultater

Der var 3297 tilfælde af testikelkræft, 1871 af dem var seminomer, og to uafhængige sæt af 3297 kontroller i denne danske befolkning hele case-control undersøgelse. I den betingede logistiske regressionsanalyser, den eneste variabel, der var en statistisk signifikant prædiktor for både seminomer og alle sager, der bruger begge kontrolgrupper var at have en familie historie af testikelkræft [23]. Der var 69 tilfælde med testikelkræft i førstegradsslægtninge, og 39 af dem var seminomer; 26 kontroller på tværs af både kontrolgrupper med testikelkræft i første slægtninge, og 13 blandt kontrol af seminomer [9]. For alle tilfælde parameter estimat var 1,72 hjælp kontrolgruppe 1 (

s

-værdi = 0,001, Hazard Ratio = 5.58) og 1,75 ved hjælp kontrolgruppe 2 (

s

-værdi = 0,001, Hazard Ratio = 5,75). Da denne familie historie variabel kan afspejle en fælles underliggende engagement, er der mulighed for over-justering. Ujusterede rumlige klynge analyser præsenteres sammen med justerede analyser, som omfatter sandsynligheden for at være en sag givet en familie historie af testikelkræft.

Resultatet af den ujusterede kræft klynge undersøgelse er vist i tabel 2. Tabellen viser hver test, med antallet af betydende individer fundet, og antallet af individer i største klynge for både kontrolgruppen 1 og kontrolgruppe 2. Ligeledes angives antallet af de samme individer, der var betydelig anvendelse af både kontrolgruppe 1 og kontrolgruppen 2, og de generelle placeringer af hver gruppe af væsentlige individer. Der var ingen overlap i individer identificeret som centre for klynger på tværs af de to kontrolgrupper i nogen af ​​analyserne, herunder alle kræft, seminomer, og mødre af sager. Den største klynge identificeret inkluderet 2 væsentlige sager i midten af ​​klyngen i Århus, 6-8 år forud for diagnosen, ved hjælp af alle tilfælde og kontrolgruppe 1. En anden klynge blev også identificeret i Århus indeholder bopæl mødre 2 tilfælde i 1971, igen ved anvendelse kontrolgruppe 1. Alle andre klynger inkluderet ikke mere end 1 signifikant sag ved midten af ​​hver klynge og varede i mange år. Givet tilbøjelighed til afsløring af falske positiver i dette rum-tid cluster analyse, har disse resultater ikke nå vores grænse på 4 eller flere væsentlige sager, som var en af ​​anbefalingerne fra vores simulering undersøgelse [23].

resultaterne fra analyserne korrigeret for arvelig testikelkræft er vist i tabel 3 og er meget lig de ujusterede analyser. Igen var der ingen overlap i individer identificeret som centre for klynger på tværs af de to kontrolgrupper i nogen af ​​analyserne. Der var en vis lighed med de ikke-justerede analyser i placeringer af betydelige personer, med flere af dem er fra enten København eller Århus. Ingen klynge indeholdt mere end én væsentlig sag i centrum.

Placeringen af ​​væsentlige klynger undertiden overlappede tværs af de forskellige analyser. Dette var især tilfældet i København og Århus regioner. , Kulldorf s scan statistik mislykkedes imidlertid at bekræfte de to største klynger i Århus, som indeholdt 2 væsentlige sager på deres center. Brug kontrolgruppe 1 ved 7 år forud for diagnosen, blev der ikke fundet væsentlige klynger. Den største klynge påvises ved anvendelse SatScan indeholdt 19 tilfælde og blev placeret i København (RR = 2,0,

s

= 0,055); Q-statistik fandt også en mulig klynge i denne region i København

s

= 0.003 for Q

i

(k), der ikke opfylder

s

= 0,001, som var påkrævet af vores simulering undersøgelse for at hjælpe konto for flere test [23]. Brug maternelle boligområder historier og kontrol gruppe 1 i 1971, blev den største klynge opdaget af SatScan igen placeret i København og ikke statistisk signifikant (RR = 2,02,

s

= 0,51).

Diskussion

Denne undersøgelse brugt en komplet fortegnelse over alle boliger historier i Danmark for at undersøge de lokale klynger af testikelkræft blandt beboere fra 1971 indtil diagnose i 1991-2003. Mens et par små klynger blev opdaget, ikke klynge indeholdt mere end to væsentlige sager på sit center, korte af de fire væsentlige sager, der er nødvendige for at overvinde flere test skævhed som anbefalet af vores simulering undersøgelse [23]. Endvidere valg af en anden kontrolgruppe viste sig også nyttigt at bremse flere test skævhed ved at tillade os at undersøge, om tilstedeværelsen af ​​en klynge forblev konsekvent. Mens nogle klynger blev fundet i forskellige regioner i København ved hjælp af begge kontrolgrupper, klyngerne aldrig dækkede de samme steder eller indeholdt de samme individer, hvilket tyder på en risiko for at blive tilfældige fund.

Resultatet af denne analyse er i overensstemmelse med en anden lille område clustering undersøgelse af testikelkræft satser i England [15], som også foreslået en mangel på beviser for geografisk gruppering af testikelkræft. Vores analyse går videre end denne tidligere undersøgelse ved at vise lidt tegn på lokale klynger, selv når indarbejde individuelle-niveau data med ændringer i residency. Vores metode fandt ikke beviser for lokale klynger i moderens boligområder historier tyder

i livmoderen

engagementer.

Der er ingen etableret protokol til påvisning af rum-tid klynger i mobile befolkningsgrupper. Når man overvejer mobilitet må man overveje, at sager kan bruge forskellige varigheder af tid bevæger sig ind og ud af en klynge region. Nærmeste nabo Q-statistik giver os mulighed for at undersøge lokale og globale klyngedannelse i hele boligområder historier i case-control studier, men er genstand for tilfældige fund som følge af flere test. I vores simulering analyser [23] delvist baseret på disse testikelkræft data, vi skabte mange forskellige typer af klynger og ankom til en tommelfingerregel til at skelne sande klynger fra falske positiver. Den tommelfingerregel, en klynge af 4 eller flere personer (Q

i

(k), p = 0,001 og Q

det

(k) p ≤ 0,05) ved hjælp af

k

= 15, var en succes til at skelne større klynger, som blev bekræftet af scanningen statistik i SatScan. Vi fulgte denne fremgangsmåde i analyserne rapporteret her og fandt ikke beviser for klynger. Vigtigt er det, på grund af de store datasæt af boliger historier, en enkelt analyse tog op til 12 timer. Derfor kunne vi ikke udforske en bred vifte af forskellige niveauer af

k

for analyserne, men måtte stole på resultaterne fra simuleringen studiet, når du vælger

k

= 15; selv om et par følsomhedsanalyser bruge

k

= 10, 20 og 100, og kombinerer de to kontrolgrupper tilsammen ikke ændre vores konklusioner.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse af rumlige klynger af testikelkræft hjælp boligområder historier. Sager blev identificeret i næsten komplet høj kvalitet populationsbaseret dansk Cancerregisteret [26,27], således undersøgelsen havde meget pålidelig sag konstatering. Desuden den danske Centrale Personregister forudsat en ideel ramme for kontrol udvælgelse og indsamling af bolig adresser tilbage til 1971 [28]. Vi justeret for arvelig testikelkræft, da dette var forbundet med testikelkræft og kan variere rumligt; men justeringen ikke ændre vores konklusioner.

Det primære formål med dette arbejde var at generere indsigter vedrørende ætiologien af ​​testikelkræft, en sygdom, der viste en hurtig stigning i forekomsten i hele mange vestlige regioner i anden halvdel af 20

århundrede og har nogle etablerede risikofaktorer. Denne undersøgelse design tillod os at overvinde mange af de begrænsninger, der almindeligvis findes i rumlige analyser. Vi brugte individ-niveau data fra det danske Cancerregisteret for at undersøge potentielle klynger ved hjælp af alle tilfælde af testikelkræft diagnosticeret over en periode 13 år. Selv om det er vanskeligt at vurdere effekten i disse analyser, havde vi stor stikprøvestørrelse at kigge efter klynger kun blandt seminomer, en mere histologisk lignende delmængde af testikelkræft med en større sandsynlighed for fælles ætiologiske faktorer. Vi undersøgte også potentielle klynger i boligområder historikdata for mødre til 589 case-kontrol par og for et par år forud for graviditeten. Vi undersøgte rumlige mønstre ved hjælp af flere foranstaltninger af tid, herunder steder på forskellige aldre, kalenderår, og året forud for diagnosen, sammen med måneder før fødslen for mødrene.

Vi præsenterede analyser både ukorrigeret og korrigeret for familiens historie af testikelkræft. Evnen til at tilpasse vores analyse baseret på relevante kovariater er en styrke af Q-statistik metode. Det er vigtigt at forstå, om eventuelle konstaterede klynger skyldes variationer i kendte kovariater, eller en ukendt variabel er forbundet med at leve i et bestemt sted. I denne analyse hverken ujusterede eller justerede resultater forudsat overbevisende beviser for klynger. I de justerede resultat, at antallet af sager pr potentiel klynge faldt tyder = ing, at familiens historie testikelkræft eventuelt delvis drive resultaterne af den ujusterede analyse.

Vi valgte to uafhængige kontrolgrupper, som var nyttige for fortolkning af resultaterne. Endelig brugte vi Q-statistikker, en af ​​de få metoder til rådighed for behandlingen af ​​klynger i hele case-kontrol boligområder historier, en fremgangsmåde, som har vist sig at have en effektiv ydeevne i en simulation undersøgelse på dette område [23]. Undersøgelsen kunne have været forbedret ved at inkludere flere års opfølgning af bolig historier af sager, kontrol, og blandt mødre; CPR begyndte indspilningen boligområder data i 1971, så det er ikke muligt at medtage tidligere år. Ikke desto mindre, undersøgelsens design tillod os at vurdere mulige geografiske klynger af testikelkræft hjælp 20 års boligområder historier.

Udvikling og anvendelse af rum-tid klynge statistik, der gør det muligt for flere adresser og mobilitet er stadig i sin vorden . Yderligere evaluering af Q-statistik ydeevne ville bidrage til at demonstrere deres nytte, sammen med ydeevne evalueringer af andre nyudviklede metoder, herunder multipel adresse funktionen tilgængelig i SatScan v. 9.3 (mar 20, 2014).