PLoS ONE: Prognostisk rolle Serum antistof immunitet til p53 Onkogen Protein i kræft i æggestokkene: en systematisk gennemgang og en meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

Serum p53 autoantistoffer (p53-aABS) er produktet af et endogent immunrespons mod p53 overekspression drevet af æggestokkene tumor. De p53-AAbs kan detekteres kun i en undergruppe af patienter. Til dato har bevis for en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs og ovariecancer resultater blevet dårligt undersøgt.

Metoder

En systematisk litteratursøgning blev udført for at identificere støtteberettigede studier, der undersøger foreningen af serum p53-AAbs og samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS). Foreninger mellem tilstedeværelse af serum p53-AAbs og baseline tumor egenskaber blev også vurderet. Puljede hazard ratio (timer) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet til at vurdere den prognostiske betydning af serum p53-AAbs. Heterogenitet mellem studier blev vurderet.

Resultater

I alt 583 patienter (7 studier) for OS og 356 patienter (4 studier) for DFS blev inkluderet i metaanalysen. Tilstedeværelse af p53-AAbs var ikke forbundet til OS (poolet uni- multivariat HR = 1,09; 95% CI: 0,55-2,16), og en stor heterogenitet blev fundet. Når det kun multivariate HRs blev samlet sammen (4 studier) blev tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs signifikant associeret til en bedre OS (poolet HR = 0,57; 95% CI: 0,40-0,81), og ingen signifikant heterogenitet blev observeret. En reduceret DFS var forbundet til p53-AAbs (poolet uni- multivariat HR = 1,37; 95% CI: 0,83-2,25)., Men ikke væsentligt, og med en moderat heterogenitet

Konklusioner

prognostisk betydning af serum p53-AAbs i kræft i æggestokkene var divergerende ifølge uni eller multivariate modeller, der anvendes. Da resultaterne af dette arbejde var baseret på kun få undersøgelser, er der behov for store prospektive undersøgelser for bedre at definere den rolle af antistof immunitet mod p53

Henvisning:. Garziera M, Montico M, Bidoli E, Scalone S, Sorio R, Giorda G, et al. (2015) Prognostisk rolle Serum antistof immunitet til p53 Onkogen Protein i kræft i æggestokkene: en systematisk gennemgang og en meta-analyse. PLoS ONE 10 (10): e0140351. doi: 10,1371 /journal.pone.0140351

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN

Modtaget: August 11, 2015; Accepteret: September 24, 2015; Udgivet: 9 okt 2015

Copyright: © 2015 Garziera et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud «Anvendelse af avanceret nanoteknologi i udviklingen af ​​innovative kræft diagnostiske værktøjer», AIRCx1000 Special Program Molekylær Oncology (Grant nummer 12214). Den bidragyder har ingen rolle i studie design, indsamling data og analyse, eller manuskript forberedelse

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

epitelovariecancer er den mest dødbringende og aggressiv gynækologisk kræft og den fjerde almindelige årsag til kvindelig kræft død i de vestlige /udviklede lande [1-3]. På grund af forvirrende symptomer og ingen screening for tidlig påvisning [4], de fleste af ovariecancer (~ 75%) er diagnosticeret på fremskreden (International Federation of Gynækologi og Obstetrik, FIGO, stadium III-IV) af sygdommen [5]. Trods moderne ledelse med upfront kirurgi med optimal tumor debulking og efterfølgende adjuverende platinbaseret kemoterapi (CT) i kombination med taxaner eller neoadjuverende CT og efterfølgende cytoreduktive kirurgi, 5-års overlevelse er stadig omkring 40%, [6,7]. Desuden omkring 60-70% af patienter med ovariecancer efter afslutningen af ​​primær terapi, vil udvikle recidiv inden for 18 måneder [5, 8]. Nogle valideret ovariecancer prognostiske faktorer er FIGO stadie (III-IV) ved diagnose, performance status, volumen af ​​residual sygdom efter primær kirurgi og histologisk undertype (serøs); andre yderligere faktorer er ældre alder og høj-volumen ascites [4,8]. Ikke desto mindre, personlig æggestokkene kræftbehandling er stadig en fremtidig udfordring og ingen biomarkører i øjeblikket findes for at identificere undergrupper af patienter, der vil få gavn af kemoterapi. Serologisk detekterbare p53 autoantistoffer (p53-AAbs) er et produkt af en spontan og tidlig humoral immunreaktion hos værten mod ansamling af et antigent muteret p53-protein i tumorceller [9]. p53-AAbs kan detekteres også i væv, ascites og andre kropsvæsker ved siden serum [10]. I æggestokkene kræftpatienter p53-AAbs findes generelt i 20-40% af serumprøver og er forbundet med avancerede (FIGO III-IV) stadier [11, 12]. Mutation eller tab af

TP53

gen funktion på grund af ændringer i dets nukleotidsekvens ved somatiske niveau, er den hyppigste genetiske ændring i æggestokkræft og er blevet observeret i 60-80% af både sporadiske og familiære tilfælde [ ,,,0],13]. Den overflod i

TP53

genetiske abnormiteter er blevet forbundet til DNA-skader øget følsomhed i i æggelederen sekretoriske epitelceller [14]. Især i avanceret /high-grade serøse (HGS) ovariecancer,

TP53

somatiske mutationer er en tidlig adelsmærke, med en frekvens over 95% [15, 16]. Mange undersøgelser har undersøgt tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs i kræft i æggestokkene til et diagnostisk formål [17], samt i andre typer af kræft [18], hvilket tyder på dets potentielle rolle som screening biomarkør især i forbindelse med: 1) andre tidligt æggestokkene tumormarkører, dvs. Kulhydrat Antigen 125 (CA-125) og human epididymis Protein 4 (HE4), for at øge tidlig diagnostisk sensitivitet; 2) billedbehandling /radiologisk screening i højrisikogrupper [19, 20]. Til dato har den prognostiske betydning af p53-AAbs i kræft i æggestokkene givet kontroversielle resultater.

Dette papir fokuserer på den prognostiske rolle af serum p53-AAbs i æggestokkræft efter en kritisk og systematisk gennemgang af litteraturen undersøger associationer mellem klinisk-patologiske parametre og p53-AAbs løbet af de sidste 20 år. Vores mål var at belyse sammenhængen mellem det kliniske resultat af patienter med ovariecancer og serologisk påviselig immunreaktion mod p53 overudtrykkes af tumoren. Samlet overlevelse (OS) var det primære resultat, og sygdomsfri overlevelse (DFS) var det sekundære resultat. Desuden har vi undersøgt sammenhængen mellem p53-AAbs og baseline tumor egenskaber.

Materialer og Metoder

Litteratur Søg

Pubmed, EMBASE, Cochrane-biblioteket og Web of Science databaser var omfattende søgt at identificere støtteberettigede undersøgelser af sammenhængen mellem serum p53-AAbs og æggestokkræft prognose, herunder OS, DFS, tilbagefald overlevelse (RFS) og progressionsfri overlevelse (PFS). Desuden rapporterede associationer mellem serum p53-AAbs og baseline tumor egenskaber blev også kommenteret. Alle artikler blev udvundet af 29. maj 2015. For at søge og omfatter alle potentielle studier, vi anvendte forskellige kombinationer af følgende mesh og nøgleord for at holde høj følsomhed: p53 autoantistoffer, eller serum p53 autoantistoffer eller p53 -AAbs eller serum autoantistoffer eller p53 immunitet, eller anti-æggestokkene antistoffer; ovariecancer, eller ovarie eller ovarietumor; overlevelse, eller sygdomsfri overlevelse, eller prognose, eller resultat, eller klinisk. Som en søgning grænse, blev der kun undersøgelser offentliggjort på engelsk og om mennesker inkluderet. Desuden blev referencer til andre narrative og systematiske reviews kontrolleres for relevante artikler.

Kriterier

Alle de hentede optegnelser blev uafhængigt screenet ved to forskellige anmeldere. Uoverensstemmelser blev løst ved samråd med en tredje korrekturlæser. For det første blev alle irrelevante poster, anmeldelser, case rapporter, undersøgelser på dyr eller cellelinier, og undersøgelser på andre kræftformer udelukket i tillæg til alle papirer, hvor tilstedeværelse af serum p53-AAbs kun blev analyseret for en diagnostisk formål (tidlig påvisning af æggestokkene kræft). Støtteberettigede undersøgelser, der opfylder følgende kriterier blev inkluderet for at vurdere sammenhængen mellem p53-AAbs og æggestokkræft udfald: (1) bevist diagnosticering af kræft i æggestokkene; (2) serum eller plasma p53-AAbs påvisning ved hjælp af flere metoder. Påvisning af autoantistoffer mod p53 i vævsprøver ved immunhistokemi (IHC) teknikker ikke var medtaget, samt evalueringer af p53-AAbs i ascitesvæske eller i andre ikke-blod afledte biologiske væsker; (3) rapporterede associationer med cirkulerende p53-AAbs og overlevelsesdata, herunder OS, DFS, progressionsfri overlevelse (PFS), og tilbagefald overlevelse (RFS), i både univariate og /eller multivariate analyser. Desuden rapporterede foreninger med cirkulerende p53-AAbs og baseline tumor egenskaber, dvs. p53 tumor overekspression, FIGO stadie sygdom, tumor differentiering kvalitet, histologiske undertyper, og residual tumor blev også kommenteret.

Dataudtræk

følgende data fra indsamlede studier blev uafhængigt udvundet af to observatører (MG, MM): efternavn på første forfatter, udgivelsesår, land, definition af ovariecancer diagnose, alder, etnicitet, antal patienter tilmeldt, metode til p53-AAbs afsløring, p53 tumor udtryk, FIGO stadie, tumor sortering, residual tumor, tumor histotype, cut-off-værdier, statistiske test data (uforudsete borde, Kaplan-Meier, Cox modeller) i univariate og /eller multivariat analyse med hazard ratio (HR) eller relative risiko (RR), 95% konfidensinterval (CI) og

s

værdier. Når ovenstående oplysninger ikke blev rapporteret i den oprindelige undersøgelse, blev de elementer behandles som “Ikke tilgængelig (NA)”. Flere undersøgelser offentliggjort af samme forfatter (e) blev kontrolleret for overlap af inkluderet case fag. Uoverensstemmelser i forskningsprocessen, blev de løst ved diskussion. Kvaliteten af ​​de inkluderede studier blev vurderet af Newcastle-Ottawa Scale (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). Hvis en undersøgelse ikke klart nævne en af ​​disse centrale punkter, vi fandt, at punktet ikke var omfattet i undersøgelsen, og resultaterne kan have undervurderet de rapporterede egenskaber.

Statistisk analyse

Til vurderer sammenhængen mellem tilstedeværelsen af ​​serum p53-AAbs (+ p53-AAbs) og /eller manglende p53-AAbs (p53-AAbs) på overlevelsen af ​​patienter med ovariecancer, kun undersøgelser rapportering univariate og /eller multivariate HRs eller reserve- krav , svarende 95% CI og

p

værdier, blev overvejet. Hvis begge multivariat og univariate analyser var til stede, vi valgte den tidligere. Vi forudsat skøn fra givne data (Kaplan-Meier kurver), når disse statistiske variabler ikke var til rådighed i en artikel, ved hjælp af metoder rapporteret af Tierney

et al

. [21]. Samlet overlevelse var den primære resultat, og DFS var det sekundære resultat. Vi besluttede a priori at køre tilfældig effekt modeller til at beregne de samlede HRs estimerede og 95% kreditinstitutter. Heterogenitet mellem studier blev vurderet ved hjælp af tau-squared (τ

2) og inkonsekvens indeks (I

2) statistik. Den heterogenitet (I

2 25%: ingen heterogenitet, jeg

2 = 25-50%: moderat heterogenitet, jeg

2 50% eller

s

0,01: stor eller ekstrem heterogenitet) [22]. For at kontrollere tilstedeværelsen af ​​publikationsbias, tragt plots og Egger s lineær regression test blev udført [23].

robusthed af de kombinerede resultater blev vurderet ved følsomhedsanalyse, hvor undersøgelser blev fjernet en efter en hver tid, og samlet HR blev genberegnet efter udelukkelsen at identificere de undersøgelser, der forårsager hensynsfuld udsving i HR skøn. Alle

p

værdier var tosidet, og

s

0,05 blev betragtet som signifikant, bortset fra Egger test, hvor vi betragtes som en p 0,1 som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA 10,1 (STATA Corp., College Station, TX).

Resultater

Søgeresultater og undersøgelse udvælgelse

Ved hjælp af den ovenfor beskrevne søgning strategier, vi oprindeligt identificeret 85 artikler, hvoraf 68 blev kasseret efter læsning abstracts og /eller fuld tekst. De resterende 17 papirer blev kritisk revideret (systematisk gennemgang). Rutediagrammet i søgestrategi efter artikler er vist i fig 1 og S1 kontrollisten. De vigtigste kliniske-patologiske karakteristika for de 17 undersøgelser, der rapporterer associationer mellem cirkulerende p53-AAbs og æggestokkræft resultatet er vist i tabel 1.

Seks undersøgelser blev ikke anset grund af mangel på univariate og /eller multivariate data [31, 38], og statistiske evalueringer gennem kontingenstabeller [24, 26, 27, 33]. Foreninger mellem overlevelse og p53-AAbs i univariate og /eller multivariate analyser blev rapporteret i de resterende 11 undersøgelser [11, 12, 25, 28-30, 32, 34-37]. Blandt dem var fire udelukket for utilstrækkelige data om overlevelse [11, 28, 34, 36]. Endelig blev 10 studier ikke inkluderet og 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] blev berettiget til metaanalysen, 7 til OS [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37 ] og 4 for DFS [12, 25, 29, 30]. Disse undersøgelser blev gennemført i 5 lande: Canada, Italien, Tyskland, Japan og USA (Washington State [35] og Massachusetts [37]) og offentliggjort mellem 1996 og 2010. Det samlede antal patienter inkluderet var 583 (356 for DFS analyse) , med prøven størrelser fra 30 til 113 patienter. Alder varierede fra 14 til 92 år. Den mediane opfølgningsperiode varierede fra 22 til 48 måneder. HRs og tilsvarende 95% CIs blev afledt direkte fra 4 artikler [12, 25, 35, 37] og beregnede eller ekstrapoleret fra Kaplan-Meier kurver i de resterende undersøgelser [29, 30, 32]. Samlet inkluderede studier havde en moderat eller høj kvalitet NOS score. Kvalitetsvurdering er vist i tabel 1.

Undersøgelse egenskaber

Alt i serumprøver blev indsamlet før kirurgisk behandling eller inden for 6 måneder fra diagnose [25]. I nogle undersøgelser blev prøver opsamlet også på forskellige tidspunkter under opfølgning [26, 27, 33, 38]. Tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod p53 måltes i plasmaprøver i kun én undersøgelse [11], mens det også blev evalueret i ascitesvæske i en anden [31]. Autoantistoffer blev detekteret ved standard sandwich-ELISA-metoden i 16 studier, ved hjælp af et kommercielt kit (N = 11) eller et ikke kommercielt ELISA (N = 5) (tabel 1). Kun en artikel [25], rapporterede en anden metode til p53-AAbs afsløring, tidsopløst immunofluorimetric teknik (TRI), der tidligere blev udviklet som et alternativ “sandwich” immunoassay [39]. Ingen proteomiske teknikker blev rapporteret til at detektere p53-AAbs i disse artikler. Vi observerede hyppige korrelationer mellem + p53-AAbs og p53 overekspression, fremskredent stadium sygdommen og G2-G3 tumorer. Evaluering af p53-overekspression ved IHC i tumor- vævsprøver blev udført i 9/17 studier, med en signifikant sammenhæng med + p53-AAbs i 6/9 papirer [11, 12, 25, 30, 32, 36] (tabel 1). En forening med FIGO avancerede stadier (III-IV

vs

I-II) og + p53-AAbs blev fundet i 10 studier, med statistisk signifikante associationer i 6/10 [11, 12, 30, 35-37 ]. Moderat /fattige differentierede (G2-G3) kræft i æggestokkene tumorer blev fundet at være forbundet til + p53-AAbs i 6 studier, 3/6 med en statistisk signifikant sammenhæng [25, 30, 36]. Resterende tumor (R≥2 cm) efter primær kirurgi var forbundet til serum + p53-AAbs kun i én artikel [29]. Den mest aggressive histologiske undertype for kræft i æggestokkene, er serøs histotype, var signifikant associeret til serum + p53-AAbs i to undersøgelser [11, 37]. Alder over ≥ 50 år [12, 25], post-menopausal status [12], cytogenetiske ændringer [32], højere (IL-4, IL-12) og nedre (IL-18) niveauer af interleukiner [11], og brystkræft historie [37], blev lejlighedsvis fundet at være signifikant associeret med + p53-AAbs. Desuden blev CA-125 niveauer i forhold til + p53-aABS niveauer kun i to undersøgelser [11, 34]: patienter med påviselig + p53-AAbs i serum havde også signifikant højere niveauer af CA-125 med hensyn til p53-AAbs.

Serum p53-AAbs og prognostisk værdi i ovariecancer

Syv undersøgelser [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37], blev samlet i den endelige meta-analyse for at definere association mellem serum p53-AAbs og OS. Både univariat [29, 30, 32] og multivariat [12, 25, 35, 37] skøn blev inkluderet i analysen. Når de 7 støtteberettigede undersøgelser blev grupperet blev tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs ikke er associeret med OS (samlet HR = 1,09 for + p53-AAbs

vs

p53-AAbs, 95% CI: 0,55-2,16) ( fig 2A), og en stor heterogenitet blev observeret (I

2 = 80,6%, τ

2 = 0,629,

s

0,001, figur 2A). Siden justering faktorer som alder, FIGO stadie, histotype, og tumor klassificering er vigtige variabler, der kan have indflydelse patientens udfald i kræft i æggestokkene, vi foretaget en yderligere analyse med undersøgelser, hvor en justering for kendte prognostiske faktorer blev udført. Når meta-analyse blev udført overvejer de 4 studier præsenterer resultater af multivariate skøn [12, 25, 35, 37], blev + p53-AAbs signifikant associeret med en bedre OS (samlet HR = 0,57 for + p53-AAbs

vs

p53-AAbs, 95% CI: 0,40-0,81) (fig 2B). Ingen signifikant heterogenitet blev observeret mellem de 4 omfattede undersøgelser (I

2 = 19,3%, τ

2 = 0,025,

s

= 0,294, Fig 2B).

Tilfældig effekt modeller blev beregnet. (A) Samlet analyse overvejer uni- multivariate HRs (7 studier); (B) den samlede analyse med kun multivariate HRs (4 forsøg).

angår DFS, tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs var forbundet til en værre, men ikke statistisk signifikant DFS når de 4 undersøgelser [12, 25 , 29, 30] blev samlet i meta-analyse (samlet HR = 1,37 for + p53-AAbs

vs

p53-AAbs, 95% CI: 0,83-2,25) (figur 3). Denne meta-analyse viste en moderat heterogenitet (I

2 = 30,9%, τ

2 = 0.080,

s

= 0,227, figur 3). Kun to undersøgelser [12, 25] præsenterede multivariate estimater for DFS; Vi fandt ikke nogen sammenhæng med DFS i den samlede analyse (samlet HR = 1,06 for + p53-AAbs

vs

p53-AAbs, 95% CI = 0,47-2,40) (ikke vist). Det er værd at bemærke, at HR-estimater ikke var konsistente mellem de to studier (HR = 1,59 og HR = 0,69) med en bred heterogenitet (I

2 = 58%, τ

2 = 0,029,

p

= 0,276). Vi bemærkede, at undersøgelser knyttet til en statistisk signifikant positiv prognose i OS [35, 37], begrænsede den multivariate analyse til en undergruppe af patienter med ovariecancer med fremskreden, serøs histotype, og fattige differentierede tumorer (tabel 2): ​​denne måde , den positivitet for p53-AA’ere steget fra 24% til 30% [35], og fra 32% til 42% [37].

Blandt de udvalgte studier, en [25] viste en multivariat analyse er begrænset til en undergruppe af patienter til OS (56%) samt for DFS (42%), formentlig for manglende data (tabel 2).

Offentliggørelse Bias Vurdering og Følsomhedsanalyse

Visuel vurdering af tragten plot foreslog nogle publikationsbias med en positiv asymmetri for alle de 7 studier indgår i poolet OS (fig 4A).

(a) tragt plot til offentliggørelse partiskhed vurdering af puljet OS ; (B) Egger s lineær regressionstest.

Egger test viste nogle tegn på lille undersøgelse effekt for pooled OS (

s

= 0,096) (figur 4B). Følsomhed analyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Ingen undersøgelse fandtes at væsentlig indflydelse enten de samlede HRs til OS (Fig 5A) eller den poolede HR for DFS (Fig 5B). Når undersøgelser vedrørende p53-AAbs og OS blev grupperet efter etnicitet eksklusive eneste asiatiske undersøgelse [32] af følsomhed test, heterogenitet var stadig høj (I

2 = 78,1%, τ

2 = 0,629,

p

0,001) og + p53-AAbs var forbundet med en bedre OS end ikke nåede statistisk signifikans (poolet HR = 0,89 for + p53-AAbs

vs

p53-AAbs, 95% CI : 0,47-1,70). På grund af det lave antal undersøgelser, blev Egger test ikke anvendes til offentliggørelse partiskhed vurdering puljet DFS. Ikke desto mindre viste tragten plot nogle positive asymmetri (ikke vist). Følsomhedsanalysen for DFS, viste, at resultaterne ikke ændre sig væsentligt (figur 5B).

Analysen blev gennemført ved at estimere den gennemsnitlige HR i fravær af hver undersøgelse. (A) Følsomhed analyse af alle undersøgelser, der vurderer associationer mellem tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs i kræft i æggestokkene til OS, og DFS (B).

Diskussion

Dette papir sammenfattet for den første tid den prognostiske rolle af serum p53 autoantistoffer i ovariecancer. Så vidt vi ved, er dette den første systematisk gennemgang og meta-analyse på dette emne. Nytten af ​​p53-AAbs som prognostiske biomarkører i kliniske resultat af ovariecancer i særdeleshed har været dårligt undersøgt; er stadig kontroversiel, men kritisk i at forstå deres funktion i immunforsvaret overvågning af kræft [40] rolle p53-AAbs.

Tilstedeværelsen af ​​cirkulerende autoantistoffer mod specifikke tumor-associerede antigener (TAA) er generelt fundet i mindre end 1/3 af kræftpatienter, hvilket resulterer i dårlig diagnostisk sensitivitet [41]. Autoantistoffer afspejler både ændringer i den primære tumor samt effektiv kræft immun overvågning, og kan repræsentere kandidater til immunterapi udvikling, hvis de er forbundet til forbedret prognose [40]. Ikke desto mindre kan påvises AAbs op til 5 år før symptomatisk sygdom, viser, at det menneskelige immunsystem genkender de autologe TAA’er som “ikke-selv” producere en tidligere humorale respons hos patienterne [42]. Kombination af paneler af TAA’er at detektere flere forskellige og specifikke AAbs er den aktuelle mål at øge deres diagnostiske potentiale [20]. Anyway, seneste beviser tyder på, at serum p53-AAbs kan betragtes som biomarkører til påvisning mange typer cancer, herunder ovariecancer [17]. p53-AAbs sædvanligvis IgG indikerer en sekundær reaktion efter en længere immunisering proces sandsynligvis før diagnose af malignitet [43]. Det beviser for, at p53-AAbs i raske forsøgspersoner er ekstremt sjældne [17] forklarer konceptet, at kræftceller transporterer mutationer i

TP53

gen og med p53 overekspression er kilden til en selv-immunisering proces. Men overvejer at kun en delmængde af kræftpatienter (~ 20-50%) bærer

TP53

somatiske mutationer har påviselige p53-AAbs, genetiske varianter i

TP53

, alene er nok ikke tilstrækkeligt til at udløse p53-AAbs sekretion, men mutationer af p53 regulatorer og ikke-mutative veje er sandsynligvis involveret såvel [9]. Desuden i æggestokkræft ikke altid har fundet, sammenhængen mellem p53 ophobning, tumor kvalitet og p53-AAbs afsløring [44]. tyder Samlet set disse observationer, at den biologiske og immunogenetisk baggrund af enkeltpersoner, såsom sæt af større histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og II-molekyler, bør overvejes i fremkaldelsen af ​​en anti-p53 specifikke humorale respons [36, 44- 47].

Som vist i figur 1, at undersøge sammenhængen mellem p53-AAbs og overlevelse, kun 7 studier var berettiget til meta-analyse fra 17 ansøgerlande artikler (tabel 1), via systematisk gennemgang. Disse resultater bekræftede forslaget om, at tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod p53 i serum hos patienter med ovariecancer har været dårligt undersøgt i de sidste 20 år.

For at definere den prognostiske rolle p53-AAbs som biomarkører for klinisk anvendelighed, de skal være uafhængige af kendte klinik-patologiske kriterier, og veletablerede testet i store kohorter af patienter og kontrolpopulationer validering analyser er også påkrævet. Desuden en nøjagtig kliniske historie af patienter og langsigtet opfølgning er nødvendige. Blandt de 17 studier (tabel 1) udvalgt i første omgang, 53% (9/17) af dem ikke foretog en undersøgelse i en kontrolgruppe af emner, dvs. alder matchede raske donorer og /eller patienter med cystadenomas og /eller godartede gynækologiske sygdomme [12, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38]. Dette punkt vil kunne påvirke kvaliteten af ​​p53-AAbs detektion når ikke kommercielt assay blev anvendt. Desuden bør blodprøver før behandling (første kirurgi og /eller kemoterapi), selv hvis en immunologisk hukommelse eksisterer. Endelig bør data analyseres overvejer også undergrupper af patienter, der fik ensartede behandlinger. Vi observerede, at i forskellige undersøgelser nærvær af p53-AAbs var signifikant associeret med overekspression af p53 i tumoren (67%), til III-IV stadier (60%), og G2-G3 tumorer (50%). Blandt de 7 artikler [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] valgt for metaanalyse, i fem [25, 30, 32, 35, 37] en ikke kommerciel ELISA-test blev anvendt til at måle serum p53 AAbs og en matchet kontrolgruppe blev anset kun i 3 undersøgelser [30, 32, 37]. Data om kemoterapibehandling blev ikke rapporteret i 2 papirer [35, 32], og som ikke er beskrevet i detaljer i en anden [25]

Ti studier viste en tendens til en dårligt resultat (tabel 1):. 8 artikler var forbundet til kortere DFS /PFS /RFS [12, 24, 26, 27, 29, 30, 33, 38] og 5 til nedsat OS [12, 28-30, 32]. Tre studier viste en forening med et positivt resultat [25, 35, 37]. Tilstedeværelsen af ​​serum p53-AAbs blev statistisk signifikant associeret til en reduceret DFS i kræft i æggestokkene kun univariat analyse i 2 undersøgelser [12, 25]. I multivariat analyse, + p53-AAbs undladt at være en uafhængig prognostisk faktor i begge undersøgelser, den ene var forbundet til en gunstig DFS [25]. Men HR skøn var ikke konsekvent mellem univariate og multivariate analyser i dette papir [25] i både OS og DFS. I den sidste samlede analyse med 4 støtteberettigede undersøgelser [12, 25, 29, 30], fandt vi en forening med en reduceret DFS og en moderat heterogenitet.

Med hensyn OS, ingen associationer mellem p53-AAbs og overlevelse var findes i 4 undersøgelser [11, 31, 34, 36]; alligevel blev der indberettet data om OS i univariat analyse (log-rank

s

værdi) for 2 artikler [11, 36]. Som beskrevet i de Resultater, for det endelige metaanalyse, 7 studier [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] var berettiget til OS evaluering. Kun 5 undersøgelser [12, 25, 30, 35, 37] præsenterede resultater om multivariate skøn. Påviselig serum p53-AAbs var signifikant associeret til overlevelse efter justering for kræft i æggestokkene vigtigste prognostiske faktorer i 3 undersøgelser [30, 35, 37], selv om en [30] ikke rapporterer den anslåede HR og 95% CI. Tre undersøgelser [25, 35, 37] var forbundet til et bedre resultat, dog en af ​​disse ikke nåede signifikans [25]. Når vi overvejet de 7 studier samlet, fandt vi en stor heterogenitet og ingen sammenhæng med tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs og OS. Som foreslået af Egger test og tragten plot, fandt vi beviser for offentliggørelse bias og for nogle små studie effekt [32], hvilket kunne forklare den store heterogenitet i OS analyser. Interessant, når de 4 studier rapportering af multivariate HRS skøn [12, 25, 35, 37], korrigeret for kendte prognostiske faktorer, der kan have påvirket overlevelse blev samlet sammen, blev ingen signifikant heterogenitet opdaget, og tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer var signifikant associeret til et bedre OS. Især bemærkede vi, at de seneste undersøgelser begrænset overlevelse analyserer kun til patienter med fremskreden stadie [35] og serøs histotype [37] og justeret multivariate analyser for flere faktorer (tabel 2), at finde en forening med en bedre overlevelse. Den lagdeling anvendte virkede logisk, da tilstedeværelsen af ​​p53-AAbs viste sig at være forbundet til disse patologiske parametre [11, 12]. Endvidere forfattere justeret multivariate analyser med en mere komplet panel af variabler, sammenlignet med de andre 2 undersøgelser. Nogle biologisk plausible mekanismer kan forklare p53-AAbs potentielt direkte eller indirekte beskyttende rolle i kræft i æggestokkene. p53-AAbs optræden i serum er et produkt af en naturlig immunisering proces kun påviselig i en undergruppe af patienter, især med fremskredent stadium sygdom. Et anti-p53-specifikke IgG autoantistoffer kan inducere opformering af specifikke p53-T-celle-hukommelse respons [48], men funktionen af ​​disse autoantistoffer er stadig ukendt [41].

Konklusion

Denne anmeldelse omfattede alle undersøgelser rapporterer univariate eller multivariate estimater af kræft i æggestokkene prognose knyttet til p53-AAbs. Vores undersøgelse foreslået, at serum p53-AAbs har en kontroversiel prognostisk rolle i æggestokkræft, selvom deres tilstedeværelse var signifikant associeret til en forbedret OS kun på multivariate analyser. Autoantistoffer var forbundet med en dårligere, men ikke signifikant DFS, mens ingen sammenhæng blev observeret herunder kun multivariate HRs. Ikke desto mindre bør følgende begrænsninger anses at fortolke meta-analyser resultater: (1) – det lave antal undersøgelser indgår i metaanalysen, især for DFS; (2) – univariate og multivariate HRs blev samlet sammen, og dette kan forklare den brede heterogenitet observeret; (3) – tilstedeværelse af autoantistoffer mod p53 blev bestemt ved hjælp af forskellige typer af ELISA-assays (kommercielle eller ej) således, fejltarifering er muligt; (4) – detektering p53-AAbs blev ikke valideret i en matchet kontrolgruppe i de fleste af de støtteberettigede undersøgelser; (5) -. Kaukasiske /hvide kvindelige patienter, der kan begrænse sammenligning af vores resultater til andre populationer

Men metaanalysen har flere styrker, herunder homogeniteten af ​​ovariecancer diagnose, prospektivt indsamlede OS og DFS data og de univariate og multivariate skøn over HRs. Desuden blev mål for p53-aABS niveauer baseret på blodprøver kort efter diagnose og forud for primær kirurgi. Denne gennemgang viser, at p53-AAbs til dato har haft en begrænset klinisk anvendelse. Vores konklusioner er baseret på nogle få undersøgelser således, bør overvejes nøje. Yderligere undersøgelser i stor patients kohorter er nødvendige for at udforske den rolle af den naturlige immunitet processen mod onkogene p53 protein i kræft i æggestokkene.

Støtte Information

S1 Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140351.s001

(DOC)

Tak

Vi vil gerne takke fru Luigina Mei for hendes uvurderlige engelsk assistance .