PLoS ONE: Foreningen mellem NQO1 Pro187Ser Polymorfi og blærekræft Modtagelighed: En metaanalyse af 15 studier

Abstrakt

Baggrund

NAD (P) H: quinon oxidoreduktase 1 (NQO1), en obligat to-elektron-reduktase, spiller en vigtig rolle i at mindske reaktive quinoner til mindre reaktivt og mindre giftige hydroquinoner. Genetiske variationer i NQO1 gen, der hæmmer dens enzymfunktion kan betragtes som formodede risikofaktor for cancer. Talrige undersøgelser er blevet udført for at undersøge sammenhængen mellem NQO1 Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko; alligevel, resultaterne er kontroversielle.

Metoder

Vi der identificeres støtteberettigede publikationer fra PubMed, Embase og CBM databaser. Puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev brugt til at få adgang til styrken af ​​foreninger. Falsk-positive rapport sandsynlighed (FPRP) analyse blev også udført for alle statistisk signifikante fund.

Resultater

Vi indsamlede i alt 15 studier, herunder 4298 tilfælde og 4275 kontroller i sidste metaanalyse . Samlet blev de NQO1 187Ser luftfartsselskaber forbundet med en øget risiko blærekræft (homozygot: OR = 1,43, 95% CI = 1,08-1,90; recessive: OR = 1,33, 95% CI = 1,03-1,72; dominerende: OR = 1,19, 95 % CI = 1,04-1,37, og allel sammenligner: OR = 1,18, 95% CI = 1,06-1,33). Stratificering analyser viste en statistisk signifikant sammenhæng mellem asiater (homozygot: OR = 1,82, 95% CI = 1,39-2,38; recessive: OR = 1,52, 95% CI = 1,20-1,93, dominant: OR = 1,40, 95% CI = 1.05- 1,88, og allel sammenligner: OR = 1,35, 95% CI = 1,15-1,58), aldrig rygere (homozygote: OR = 2,30, 95% CI = 1,14-4,65; heterozygot: OR = 2,26, 95% CI = 1,43-3,56; dominerende model: OR = 1,59, 95% CI = 1,14-2,21, og allel sammenligner: OR = 1,72, 95% CI = 1,27-2,33), hospitals-baserede undersøgelser (homozygot: OR = 1,46, 95% CI = 1,09-1,94 ; recessive: OR = 1,32, 95% CI = 1,02-1,69; dominerende: OR = 1,28, 95% CI = 1,05-1,56, og allel sammenligner: OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43), undersøgelser med genotypning udføres ved PCR-RFLP under alle genetiske modeller, og undersøgelser med mindre allel frekvens 0,30 (homozygot: OR = 1,69, 95% CI = 1,25-2,27; recessive: OR = 1,46, 95% CI = 1,10-1,95, og allel sammenligne : OR = 1,25, 95% CI = 1,04-1,51), henholdsvis

konklusioner

på trods af visse begrænsninger, vores meta-analyse giver tilstrækkelige beviser for, NQO1 Pro187Ser polymorfi kan bidrage til blærekræft risiko. . Disse resultater har brug for yderligere validering i veldesignede prospektive studier med større prøve størrelse og forskellige etniciteter, især for asiaterne

Henvisning:. Yang S, Jin T, Su HX, Zhu JH, Wang DW, Zhu SJ, et al. (2015) Sammenslutningen mellem

NQO1

Pro187Ser Polymorfi og blærekræft Modtagelighed: En metaanalyse af 15 studier. PLoS ONE 10 (1): e0116500. doi: 10,1371 /journal.pone.0116500

Academic Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: 18. maj 2014; Accepteret: 9. december 2014 Udgivet: 20 Januar 2015

Copyright: © 2015 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af bevilling fra National Natural Science Foundation of China (81.101.808). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er et stort folkesundhedsproblem byrde på verdensplan. Ca. 12,7 mio nye kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald blev rapporteret baseret på GLOBOCAN 2008 [1]. Blærekræft er den syvende hyppigst diagnosticeret kræft blandt mænd, med omkring 386.300 nye kræfttilfælde og 150200 kræftdødsfald i 2008 [1]. Det er klart, at cancer er en flertrinsproces, der involverer komplekse interaktioner mellem miljømæssige og genetiske faktorer [2,3]. Cigaretrygning, erhvervsmæssig eksponering for kemiske carcinogener, narkotika forbrugende (fx phenacetin og cyclophosphamid), samt

Schistosoma hematobium

infektion er velkendte ætiologiske faktorer for blærekræft [4]. På trods af de miljømæssige faktorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​kræft, vært genetiske faktorer er også tæt knyttet til patofysiologien af ​​mange menneskelige kræftformer, herunder blærekræft [5]

NAD (P) H:. Quinon oxidoreduktase 1 ( NQO1), også kendt som difteritoxin diaphorase (DT-diaphorase), er et cytoplasmatisk 2-elektron-reduktase, der tilhører NAD (P) H dehydrogenase (quinon) familie. NQO1 spiller en vigtig rolle i den aromatiske amin metabolisme pathway [6]. Det virker til at reducere og detoxifies quininer og deres afledte og dermed beskytte celler mod oxidativt stress og carcinogenese. Polymorfier, der fører til afvigende ændring af NQO1 aktivitet kan have stor indvirkning på kræft disposition.

NQO1

gen er kortlagt til kromosom 16q22.1 og består af seks exons og fem introner [7, 8]. Blandt alle de identificerede enkelte nukleotid polymorfier (SNP) i dette gen, en ikke-synonym

NQO1

rs1800566 SNP er af særlig interesse og bredt undersøgt i molekylære epidemiologiske undersøgelser. Denne SNP er placeret i nukleotidposition 609, hvilket medfører en C-til-T overgang og deraf følgende prolin til serin aminosyresubstitution ved kodon 187 i exon seks [8]. Genotype-fænotype-undersøgelser har vist, at rs1800566 C T (Pro187Ser) polymorfi er forbundet med en nedsat aktivitet af NQO1 enzymatisk aktivitet [9,10]. Sammenlignet med vildtype-CC genotype bærere, den homozygote TT genotype luftfartsselskaber har kun 2-4% af quinonreduktase aktivitet [9,10]. Som forventet er det blevet rapporteret, at polymorfi i den miljøfremmede metaboliserende enzym gen,

NQO1

Pro187Ser, er forbundet med blærekræft risiko [11]. Udover denne undersøgelse, har talrige undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko [12-32], men konklusionerne er fortsat kontroversiel snarere end overbevisende. Med dette i tankerne, vi gennemførte det nuværende meta-analyse og havde til formål at undersøge sammenhængen mellem denne polymorfi og blærekræft modtagelighed, og drage en mere præcis konklusion. Den falske-positive rapport sandsynlighed (FPRP) analyse blev også udført for at udelukke falsk forening som følge af flere beregninger.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi

litteratur undersøge foreningen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko blev ransaget fra MEDLINE og EMBASE databaser ved hjælp af følgende nøgleord: “NQO1 eller NAD (P) H: quinon oxidoreduktase 1 eller DT-diaphorase eller DTD eller quinonreduktase eller rs1800566 C T eller Pro187Ser “,” polymorfi eller variant eller variation “og” blære “(før maj 16, 2014). Vi søgte også yderligere relevante publikationer om dette emne fra litteraturen ved hver artikel identificeret fra den nævnte database citeret. Vi inkluderede kun den seneste eller den største undersøgelse i vores endelige meta-analyse, når studierne med overlappende data offentliggjort af samme forfattere eller fra de samme institutioner. Som indfødte-kinesisk talere, vi også søgte publikationer skrevet på kinesisk fra kinesisk Biomedical (CBM) database med kombinationerne af “

NQO1

” og “blærekræft” for at maksimere dækningen af ​​vores undersøgelse og minimere selektionsbias .

inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Undersøgelser inkluderet bør opfylde følgende kriterier inklusionskriterierne: (1) at vurdere sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko; (2) case-kontrol design; (3) tilstrækkelige data, herunder allel frekvens og fordeling af genotyper forudsat at estimere odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS); (4) genotype fordeling i kontrollerne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE); (5) uafhængig af andre studier.

Undersøgelser ville blive udelukket, hvis de var oversigtsartikler, kun tilfældet eller ikke-kræft fag kun undersøgelser, konference abstracts, case rapporter, undersøgelser afveg fra HWE i kontrol, og duplikere publikationer .

Dataudtræk

To forfattere (Sen Yang og Tao Jin) udvindes følgende oplysninger uafhængigt af hver publikation med de inklusionskriterier ovennævnte: den første forfatters efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland , etnicitet, metode matchende kontroller på sager, kilde til kontrol, rygning status, genotype metoder, samlede antal sager og kontroller, antal sager og kontroller med CC (Pro /Pro), CT (Pro /Ser) og TT ( Ser /Ser) genotyper, HWE og mindre allel frekvens (MAF) for kontroller. Vi har udført lagdeling analyser af etnicitet (kategoriseret som europæisk, asiater og afrikanere), kilde til kontrol (hospital-baserede og population-baserede), genotypebestemmelsesmetoder [restriktion polymorfisme PCR (PCR-RFLP), massespektrometri og TaqMan], MAF ( 0,20, 0,20-0,30 og 0,30 efter hyppigheden og antallet af hver undersøgelse), og rygning status (aldrig rygere og nogensinde rygere). Eventuelle uoverensstemmelser blev løst ved drøftelser mellem de to forfattere til enighed.

Statistiske metoder

Sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko blev vurderet ved homozygot model ( Ser /Ser vs. Pro /Pro), heterozygot model (Pro /Ser vs. Pro /Pro), recessiv model [Ser /Ser vs. (Pro /Ser + Pro /Pro)], dominerende model [(Pro /Ser + Ser /Ser) vs. Pro /Pro] samt allel sammenligning (Ser vs. Pro). Godhed-of-fit chi-square testen blev brugt til at teste afvigelse fra HWE og

P

0,05 blev betragtet som afvigelse fra HWE. Chi square-baserede Q-test blev anvendt til at evaluere mellem-studiet heterogenitet. Effekt af heterogenitet blev også kvantificeret med I

2 statistik, der måler graden af ​​mellem-studie inkonsekvens. I

2 ligger mellem 0 til 100% med højere værdier indikerer en større grad af heterogenitet [33]. Fixed-effekter model (Mantel-Haenszel metode) blev valgt, da den

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var ≥ 0,10 eller jeg

2 50% [34]; ellers blev de tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden) valgt som har tendens til at give bredere 95% CIs [35]. Potentiel publikationsbias blev verificeret ved standard fejl af log (OR) for hver undersøgelse plottet mod deres følgeskader log (OR). Eggers lineær regression test blev anvendt til at vurdere Funnel plot asymmetri [36,37]. Følsomhedsanalyser blev beregnet ved at fjerne en enkelt undersøgelse individuelt og genberegne de tilsvarende yderste periferi og 95% kreditinstitutter.

Det er blevet erkendt, at mange rapporterede associationer mellem genetisk variation og modtagelighed for sygdomme kan være falsk positiv, givet bestemmelse af statistisk betydning afhænger i høj grad af

P Drømmeholdet værdi alene. For at udelukke falske foreninger resulterede fra flere tests, falsk-positive rapport sandsynlighed (FPRP) analyse blev også udført for alle statistisk signifikante resultater som tidligere [38-40] beskrevet. Kort fortalt blev FPRP værdi for en given sammenhæng mellem SNP af interesse og blærecancer kalkulerer med FPRP tærskel på 0,2 og forudgående sandsynlighed på 0,1. Statistisk magt blev anvendt til at påvise en OR på 1,50 /0,67 for alleler med en risiko /beskyttende virkning. En forening med FPRP værdi under 0,2 blev erklæret bemærkelsesværdig. Meta-regressionsanalyse blev udført for at undersøge de vigtigste kilder til heterogenitet på tværs af studierne i den aktuelle undersøgelse

STATA (version 11.0, Stata Corporation, College Station, TX). Og SAS-software (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC) blev anvendt til statistiske analyser. Alle

P

værdier var tosidet, og

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant fund

Resultater

Karakteristik af undersøgelsen

i alt 39 publikationer undersøger sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser og blærekræft risiko blev identificeret fra MEDLINE og EMBASE, og to ekstra udgivelser fra CBM (fig. 1). Indledende screening førte til fjernelsen af ​​20 artikler til manglende opfyldelse kvalifikationskrav. Som følge heraf blev 21 studier, der opfyldte kriterierne for rå inklusionslegemer valgt til yderligere analyse [12-32]. Blandt dem var to [28,29] udelukket, en blev overlappede med en undersøgelse for nylig [24] blev offentliggjort, og den anden duplikeret brugen af ​​emner, der blev rapporteret i en undersøgelse med meget større stikprøve [25]. Yderligere tre undersøgelser blev udelukket fra vores endelige analyse på grund af rapportering tilfælde kun undersøgelser [30-32]. I det sidste blev en undersøgelse også udelukket for afvigelsen fra HWE (

P

0,001) i kontrollen [23]. I sidste ende blev 15 publikationer med i alt 4298 blære kræfttilfælde og 4275 kontroller inkluderet i den endelige meta-analyse (tabel 1). I de inkluderede undersøgelser, stikprøvestørrelser varierede 61-1128 for blære kræfttilfælde og 100-1123 for kontrollen. Der var otte undersøgelser på kaukasiere, seks undersøgelser af asiater, og kun én undersøgelse på afrikanere. På sigt af studiedesign, fem undersøgelser befolkning-baseret, og ti var hospital-baseret. Desuden otte undersøgelser gav oplysninger genotype for nogensinde rygere og aldrig rygere, henholdsvis (S1 tabel). Genotypebestemmelse metoder, der anvendes i de inkluderede studier PCR-RFLP (11 studier), TaqMan (to undersøgelser) og massespektrometri (to undersøgelser).

Meta-analyseresultater

som vist i tabel 2 og fig. 2, når alle de støtteberettigede studier blev poolet sammen, analyser gav signifikante sammenhænge mellem variant af interesse og risikoen for blærekræft. Bærere af variant Ser allel i codon 187 af

NQO1

udviste signifikant øget risiko for blærekræft, når sammenlignet med ikke-bærere (homozygot model: OR = 1,43, 95% CI = 1,08-1,90; recessiv model: OR = 1,33, 95% CI = 1,03-1,72; dominerende model: OR = 1,19, 95% CI = 1,04-1,37, og allel sammenligner: OR = 1,18, 95% CI = 1,06-1,33). Stratificering analyse af etnicitet afslørede en statistisk signifikant sammenhæng med blærekræft risiko blandt asiater (homozygot model: OR = 1,82, 95% CI = 1,39-2,38; recessiv model: OR = 1,52, 95% CI = 1,20-1,93; dominerende model: OR = 1,40, 95% CI = 1,05-1,88, og allel sammenligner: OR = 1,35, 95% CI = 1,15-1,58), men ikke blandt kaukasisk. Når stratificeret efter kilden til kontrol, var en øget risiko for blærekræft også foreslået for variant alleler af

NQO1

Pro187Ser polymorfi på hospitalet-baserede undergruppe (homozygot model: OR = 1,46, 95% CI = 1.09- 1,94; recessiv model: OR = 1,32, 95% CI = 1,02-1,69; dominerende model: OR = 1,28, 95% CI = 1,05-1,56, og allel sammenligner: OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43), mens ingen virkning blev observeret i populationen-baserede undergruppe. Når undersøgelser blev stratificeret efter de genotypebestemmelsesmetoder, vi observerede en øget blærekræft risiko blandt undersøgelser med anvendelse af PCR-RFLP-metoden (homozygot: OR = 1,61, 95% CI = 1,20-2,18; heterozygot: OR = 1,23, 95% CI = 1.01- 1.49; recessive: OR = 1,46, 95% CI = 1,09-1,95; dominerende: OR = 1,30, 95% CI = 1,09-1,55, og allel sammenligner: OR = 1,27, 95% CI = 1,12-1,44). Vi fandt også, at der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem øget risiko og SNP af interesse (homozygot: OR = 1,69, 95% CI = 1,25-2,27; recessive: OR = 1,46, 95% CI = 1,10-1,95, og allel sammenligne : OR = 1,25, 95% CI = 1,04-1,51) blandt studier med MAF 0,30. Derudover fandt vi, at risikoen for blærekræft i forbindelse med

NQO1

Pro187Ser polymorfi blev udtalt og statistisk signifikant blandt aldrig rygere (homozygot model: OR = 2,30, 95% CI = 1,14-4,65; heterozygot model: OR = 2,26, 95% CI = 1,43-3,56; dominerende model: OR = 1,59, 95% CI = 1,14-2,21, og allel sammenligner: OR = 1,72, blev 95% CI = 1,27-2,33), men ingen sammenhæng detekteres, når rygerne var overvejes.

for hver undersøgelse, skønnene over OR og dets 95% CI plottes med en kasse og en vandret linje. Diamond indikerer poolede yderste periferi og dens 95% kreditinstitutter.

De FPRP værdier for alle statistisk signifikant resultat er vist i tabel 3. I en tidligere sandsynlighed på 0,1 og OR på 1,5, det FPRP analyse viste, at den signifikant association var bemærkelsesværdigt for alle fag (homozygot: FPRP = 0,098, dominant: FPRP = 0,119, og allel sammenligning: FPRP = 0,034), asiater (homozygot: FPRP = 0,001, recessiv: FPRP = 0,016, dominant: FPRP = 0,173, og allel sammenligning: FPRP = 0,002), HB designede studier (homozygot: FPRP = 0,092, dominant: FPRP = 0,112, og allel sammenligning: FPRP = 0,035), undersøgelser med anvendelse af PCR-RFLP metode til genotypebestemmelse (homozygot: FPRP = 0,029, recessiv: FPRP = 0,097, dominant: FPRP = 0,188, og allel sammenligning: FPRP = 0,002) og undersøgelser med MAF 0,30 (homozygot: FPRP = 0,035, recessiv: FPRP = 0,101, og allel sammenligning: FPRP = 0,126). Ligeledes forening blandt aldrig rygere var også fortjener opmærksomhed (heterozygot: FPRP = 0,059, dominant: FPRP = 0,068, og allel sammenligning: FPRP = 0,032). Relativt større FPRP værdier blev fundet for andre bemærkelsesværdige fund mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko kan skyldes de begrænsede stikprøvestørrelser, der har behov for yderligere validering i undersøgelserne med stor stikprøve.

heterogenitet og følsomhedsanalyser

Moderat heterogeniteter blev fundet for de undersøgelser, der vurderer sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko (homozygot model:

P

= 0,009, jeg

2 = 52,8%; heterozygot model:

P

= 0,034, jeg

2 = 44,1%; recessiv model:

P

= 0,015, jeg

2 = 49,8%; dominerende model:

P

= 0,016, jeg

2 = 49,4%, og allel sammenligner:

P

= 0,008, jeg

2 = 53,3%) . Derfor blev tilfældige effekter model valgt, fordi det genererer større kreditinstitutter. Desuden mens blev udført orloven-én-out følsomhedsanalyse, ingen af ​​en enkelt undersøgelse ændret de samlede yderste periferi kvalitativt (data ikke vist).

Med det formål at finde kilden til heterogenitet, vi også udført meta -regression af etnicitet, kilde til kontrol, genotypebestemmelsesmetoder og MAF. Som det fremgår af tabel 4, fandt vi, at kilden til kontroller kan bidraget til heterogenitet i den aktuelle metaanalyse til en vis grad, selv om

P

værdier var ikke statistisk signifikant (heterozygot model:

P

= 0,067; recessiv model:

P

= 0,096). I modsætning hertil andre kovariater var ikke forventes at forårsage heterogenitet på tværs af studierne som angivet med

P

værdier: etnicitet (homozygot model:

P

= 0,866; heterozygot model:

P

= 0,109; dominerende model:

P

= 0,969; recessiv model:

P

= 0,160 og allel sammenligner model:

P

= 0,284), genotype metode (homozygot model:

P

= 0,842; heterozygot model:

P

= 0,097; dominerende model:

P

= 0,988; recessiv model:

P

= 0,107 og allel sammenligne model:

P

= 0,172), og MAF (homozygot model:

P

= 0,970; heterozygot model:

P

= 0,084; dominerende model:

P

= 0,830; recessiv model:.

P

= 0,160 og allel sammenligner model:

P

= 0,289)

Offentliggørelse skævhed

Vi udførte både Begg-og Egger tests for at vurdere publikationsbias for de inkluderede studier i sidste meta-analyse (fig. 3). Formerne af tragten plots virkede symmetrisk, hvilket indikerer ingen signifikant statistisk bevis for offentliggørelsen bias for sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko (data ikke vist).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening.

diskussion

i den nuværende opdateret metaanalyse af 15 studier med i alt 4298 tilfælde og 4275 kontroller, fandt vi, at

NQO1

Pro187Ser polymorfi var forbundet med øget blærekræft modtagelighed. Yderligere stratificerede analyser viste, at denne forening var mere fremherskende blandt asiater, hospitals-baserede undersøgelser, undersøgelser indfører PCR-RFLP metode til genotypning, undersøgelser med MAF 0,30, samt aldrig rygere. Noteworthily blev disse resultater bekræftes yderligere af FPRP analyse.

Så vidt vi ved, er blevet udført flere metaanalyser at undersøge den rolle,

NQO1

Pro187Ser polymorfi i risiko for blærekræft [41- 45]. I en metaanalyse af otte undersøgelser, herunder 1410 tilfælde og 1485 kontroller [41], Chao et al. observerede øget blærekræft risiko med homozygot sjælden Ser /Ser genotype for hvide. Efter at have samlet sammen 12 studier med 3041 tilfælde og 3128 kontroller [42], Gao et al. fundet signifikant association kun under allel sammenligning, men ikke andre genetiske modeller. Undersøgelsen foretaget af Zhang et al. [43], herunder ni publikationer med 2661 tilfælde og 2738 kontroller, observerede ingen sammenhæng under alle genetik modeller. Tilsvarende Gong et al. heller ikke opdage enhver sammenslutning, mens analysere 11 studier med 2937 tilfælde og 3008 kontroller [44]. En meta-analyse af Lajin et al. [45], der vedrører alle former for kræft, observeret en signifikant øget samlet kræftrisiko med variant Ser /Ser genotype, sammenlignet med homozygot vildtype (Pro /Pro). Når stratificeret efter kræft type, den samme undersøgelse viste en signifikant øget risiko for blære under alle fem genetik modeller, der involverer 10 undersøgelser omfattede 1814 blære kræfttilfælde og 1905 kontroller. I en meta-analyse, som Mandal et al. [27], 12 studier med i alt 2286 tilfælde og 2294 kontroller blev inkluderet, fandt de Pro187Ser polymorfi var forbundet med blærekræft risiko under alle genetiske modeller. De kontroversielle resultater i enkelte undersøgelser og endda metaanalyser opfordrede os til at revurdere foreningen med inddragelse af de nyeste undersøgelser. Nogle af de tidligere signifikante fund blev ikke kopieret i vores meta-analyse. For eksempel, i modsætning Chao et al. [41], vi ikke oplever en betydelig øget risiko blandt kaukasiere. Vi også ikke replikere sammenhængen mellem Pro187Ser og blærekræft risiko i heterozygot model rapporteret af Lajin et al. og Mandal et al. [27,45]. Men vi validere nogle resultater fra tidligere publikation, dvs. polymorfi var signifikant associeret med blærekræft risiko under allel sammenligning model [42,45], og foreningen var signifikant blandt den asiatiske gruppe [42]. Endnu vigtigere blev nogle nye fund opdaget i den aktuelle meta-analyse foruden. For eksempel, observerede vi signifikant øget risiko for at udvikle blærekræft blandt aldrig rygere, der gennemførte variant alleler af

NQO1

Pro187Ser polymorfi.

For at udelukke muligheden for, at resultaterne kan være falsk positiv på grund af den begrænsede stikprøvestørrelse blev FPRP analyse udført i det aktuelle metaanalyse. Foreningerne hos alle patienter, asiater, studier med hospital-baseret design, PCR-RFLP genotypebestemmelse metode, MAF 0,30, og aldrig rygere blev valideret. Det er velkendt, at associationsstudier udelukkende afhængig af en

P Drømmeholdet værdi kan engang føre til falske positive resultater. For at løse dette problem, er der indført FPRP analyse, hvor den observerede

P Drømmeholdet værdi kombineret med både forudgående sandsynlighed og den statistiske effekt af test for at validere betydningen af ​​en konstatering [38]. Således er det vigtigt at udføre FPRP analyse for yderligere at validere de positive resultater og beregnede statistisk styrke i en meta-analyse [46]. Teoretisk set ville FPRP analyse med en mindre forudgående sandsynlighed være mere tilbøjelige til at bestemme en rigtig positivt fund, ikke desto mindre, i så fald kan vi savner nogle reelle positive resultater på grund af den begrænsede stikprøvestørrelse og svag effekt af udvalgte SNP’er. Derfor, i den aktuelle undersøgelse, valgte vi forudgående sandsynlighed på 0,1, som var passende at påvise relativt svag effekt af SNP’er.

NQO1 er en obligat to-elektron-reduktase, som kan reducere reaktive quinoner til hydroquinoner. Derudover NQO1 viser også superoxid fjernelsesaktivitet samt beskyttende virkning mod procarcinogenic benzener, så det har været betragtet som en vigtig forsvar af vært mod kræft [47,48]. NQO1 spiller en vigtig rolle i at beskytte celler mod kemisk induceret oxidativ stress, cytotoksicitet, mutagenicitet og carcinogenicitet [14]. Det er også impliceret i bioaktivering af visse miljømæssige procarcinogens (fx nitroaromatiske forbindelser og heterocykliske aminer), der er til stede i tobaksrøg og visse forarbejdede fødevarer [49,50]. Mange molekylære epidemiologiske studier har undersøgt sammenhængen mellem

NQO1

Pro187Ser polymorfi og blærekræft risiko, men de konklusioner, var kontroversiel. Nogle undersøgelser rapporteret, at Ser /Ser genotype Pro187Ser polymorfi var signifikant forbundet med øget blærekræft risiko, når Pro /Pro genotype blev anvendt som referencegruppe [12,21,24], mens andre undlod at bekræfte denne konklusion. Nogle undersøgelser også fundet Pro187Ser polymorfi var forbundet med risiko blærekræft under den dominerende model [21,22,26], eller under recessive model [12,18,24]. Alt i alt har Pro187Ser polymorfi er vist signifikant at associere med en øget risiko blærekræft. Foreningen blev også observeret blandt asiater fag, hospitals-baserede undersøgelser, og aldrig rygere. Disse væsentlige resultater kan tilskrives en meget større stikprøve i den aktuelle undersøgelse end tidligere metaanalyser. I den aktuelle undersøgelse, fandt vi, at

NQO1

Pro187Ser polymorfi viste sig at associere med blærekræft i hospitalsbaserede undergrupper, men ikke populationsbaserede undergrupper. Da hospitalet-baserede fag er normalt mindre repræsentative og mere tilbøjelige til at fordomme end populationsbaserede studier, bør disse resultater fortolkes med forsigtighed. Vi fandt også aldrig rygere huser varianten genotypen var forbundet med øget risiko blærekræft. Den væsentligste årsag kan tilskrives genetisk modtagelighed. Med andre ord, lav penetrans polymorfi, som

NQO1

Pro187Ser, almindeligvis kun har en svag effekt på risiko blærekræft. Derfor kan effekten af ​​denne SNP blandt rygere afløses af meget stærkere virkninger af rygning. Andre årsager til denne positive association blandt aldrig rygere kunne være den reducerede prøve størrelser i undergrupperne, og det faktum, at de aldrig rygerne også kan blive udsat for passiv rygning og andre risikofaktorer. Desuden analyser følsomhed vist, at successivt udelukke en undersøgelse på et tidspunkt ikke førte til tydelig ændring i de poolede yderste periferi, som styrker resultaterne af denne meta-analyse. Meta-regression foreslog, at kilden af ​​kontrol, men ikke andre kovariater delvist kan forklare den heterogenitet i den aktuelle metaanalyse. Hertil kommer, at fraværet af publikationsbias støtter yderligere gyldigheden af ​​vores fund.

Selvom vi har medtaget de nyeste undersøgelser, bør nogle begrænsninger anerkendes, mens fortolkningen af ​​resultaterne. Først på grund af manglende originale data, var vores konklusioner baseret på justerede estimater af yderste periferi uden justering for alder, køn,

Schistosoma hematobium

infektion status og andre risikofaktorer (f.eks ryge og drikke status), der kan føre nogle confounding bias. For det andet blev de kontroller ikke ensartet defineret; nogle undersøgelser bruges raske forsøgspersoner som kontrolgruppe, mens andre brugte kræft-fri patienter som referencegruppe. For det tredje, stikprøvestørrelse for hver case-kontrol undersøgelse var relativt lille, med de fleste undersøgelser, herunder mindre end 500 tilfælde, med undtagelse af to [20,25]. Derfor poolede data ikke var tilstrækkelige nok til at udføre en omfattende analyse, især for undergruppe analyse af kræft type og rygning status. For det fjerde var der kun én undersøgelse foretaget i afrikanske befolkning [25], og fem studier i asiatiske patienter. Yderligere undersøgelser med stor stikprøvestørrelse er presserende behov kontrollere vores fund, især dem med hensyn til asiater. For det fjerde blev fundet en vis grad af heterogenitet i generel sammenligning under alle genetiske modeller. Heterogenitet er et potentielt problem ved fortolkning af resultaterne af alle metaanalyser [51]. Meta-analyse er en statistisk teknik til at integrere resultaterne fra uafhængige sammenlignelige undersøgelser om samme emne. En meta-analyse er nødvendig, hvis hver enkelt undersøgelse er for lille eller for begrænset i omfang til at give afgørende resultater på et givent emne. Men da hver undersøgelse blev gennemført uafhængigt, kan inter-undersøgelse variation være uundgåelig, herunder kilden til kontrol, ethnicity, genotypebestemmelse metode, etc. Som et resultat, der kombinerer resultaterne tværs sådanne undersøgelser kan lide af mellem-studie heterogenitet. For at overvinde denne hindring i at integrere forskellige undersøgelser, DerSimonian et al. indført random-effects model i 1986, som kan tåle variationer på tværs af studierne og bruge en objektiv metode til vægtning, der kan generaliseres ved at inkludere studie egenskaber i analysen [35]. I denne undersøgelse blev random-effects model valgt på grund af heterogenitet. I undergruppen analyse fandt vi, at heterogeniteten ikke kan skyldes hver af faktorer enkeltvis, men fra kombinerede ressourcer. For eksempel med hensyn til etnicitet, kaukasiere udstillet heterogenitet under homozygote og recessive modeller, men ikke andre modeller, mens asiaterne viste heterogenitet kun under heterozygot og dominerende modeller. Endelig almindelige genetiske analyse udfordringer var kun rettet til en vis grad, herunder retning af effekten af ​​alleler, MAF cutoffs til almindelige og sjældne varianter, tekniske udfordringer kvalitetskontrol, og dertil knyttede foranstaltninger, når tager data fra lab-genereret output til genetisk statistisk analyse.

som konklusion, det nuværende meta-analyse viser, at

NQO1

Pro187Ser polymorfi kan give vært forøget genetisk modtagelighed for risikoen for blærekræft. Imidlertid er store og veldesignede undersøgelser berettiget til at validere vores resultater.

Støtte Information

S1 data. Originale data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0116500.s001

(XLS)

S1 PRISMA Tjekliste. . PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0116500.s002

(DOC)

S1 Table. Hyppigheden distribution af

NQO1

Pro187Ser for blærekræft ved at ryge status

doi:. 10,1371 /journal.pone.0116500.s003

(DOC)