PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​methylentetrahydrofolat dehydrogenase 1 Polymorfier med kræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Undersøgelser undersøge sammenhængen mellem single-nukleotid polymorfier (SNPs) i methylentetrahydrofolat dehydrogenase 1 (MTHFD1) og kræftrisiko rapport modstridende resultater. For at udlede en mere præcis vurdering af forholdet mellem MTHFD1 polymorfier og kræftrisiko, blev den nuværende meta-analyse.

Metodologi /vigtigste resultater

En omfattende søgning blev udført for at bestemme alle de støtteberettigede undersøgelser om MTHFD1 polymorfier og kræftrisiko. Kombinerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​associering mellem De MTHFD1 polymorfier og kræftrisiko. Vi undersøgt ved metaanalyse virkningerne af 2 polymorfier i MTHFD1: G1958A (17 undersøgelser, 12348 tilfælde, 44132 kontroller) og G401A (20 undersøgelser, 8446 tilfælde, 14020 kontroller). De overordnede resultater viste ingen større indflydelse disse 2 polymorfier på kræftrisiko. For G1958A, blev en nedsat risiko for kræft fundet i akut lymfoblastær leukæmi (ALL) /asiater (den dominerende: OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94, P = 0,01; allel: OR = 0,80, 95% CI = 0.65- 0,99, P = 0,04) og andre kræftformer (recessiv: OR = 0,80, 95% CI = 0,66-0,96, P = 0,02). For G401A, viste data, at MTHFD1 G401A polymorfi var forbundet med en nedsat tyktarmskræft risiko under dominerende model (OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99, P = 0,04).

Konklusioner

resultaterne antyder, at MTHFD1 G1958A polymorfi kan være forbundet med en nedsat risiko for ALL og andre kræftformer. I mellemtiden kan den MTHFD1 G401A spille en beskyttende rolle i udviklingen af ​​tyktarmskræft. Storstilet og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at validere den påviste risiko i denne metaanalyse

Henvisning:. Zhang H, Ma H, Li L, Zhang Z, Xu Y (2013) Foreningen af ​​methylentetrahydrofolat dehydrogenase 1 Polymorfier med kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e69366. doi: 10,1371 /journal.pone.0069366

Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 24 marts 2013; Accepteret: 7 juni 2013; Publiceret: 19 jul 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (NO: 81.172.451), Tianjin Major Anti-Cancer Project (12ZCDZSY17200), og Science Foundation of Tianjin Medical University. (NO: 2009GSI18). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er fortsat et stort problem for folkesundheden i verden. Komplekset ætiologi af denne sygdom er endnu ikke fuldstændigt belyst. Identifikation risikofaktorer for kræft er kritisk vigtigt at udvikle potentielle indgreb, og at udvide vores forståelse af biologi af denne sygdom. Kræft er en sygdom, der skyldes komplekse vekselvirkninger mellem miljømæssige og genetiske faktorer [1] – [3]. Et stigende antal kræfttilfælde indebærer også et smitstof. Infektion med bakterien Helicobacter pylori disponerer til gastrisk cancer. Hepatitis B virus og hepatitis C-virus er forbundet med leverkræft, og Epstein-Barr virus er forbundet med lymfom og nasopharyngeal cancer. Human papillomavirus er en væsentlig årsag til hals-, anal, penis, og oropharyngeal cancer. Det er velkendt, at antallet af infektion kræftformer anslås til næsten 2 millioner tilfælde om året, der tegner sig for næsten 20% af al kræft sagen. Genetiske faktorer, herunder sekvensændringer og organisation afvigelser i det cellulære genom, der spænder fra enkelt-nucleotidsubstitutioner til brutto kromosomale ændringer, kunne modulere flere vigtige biologiske aktiviteter og kræft modtagelighed. Single nucleotide (SNP’er) er den mest almindelige kilde til human genetisk variation, og de kan bidrage til et individs modtagelighed for cancer. I et forsøg på at klarlægge den nøjagtige mekanisme, hvormed genetisk variation påvirker et individs modtagelighed for cancer, har mange omfattende studier udført på verdensplan.

Folat er et vandopløseligt B-vitamin er involveret i én-carbon-metabolisme, der spiller en afgørende rolle i syntesen, reparation, og methylering af DNA [4] – [6]. Tre vigtigste molekylære mekanismer, der knytter folatmangel til tumordannelse er blevet foreslået. Folatmangel kan formindske den globale DNA-methylering, som er forbundet med genetisk ustabilitet og tumordannelse. Det andet potentielle tumorigene pathway af folatmangel forøges uracil fejlinkorporering under DNA-replikation. Den tredje potentiel tumorigen vej af folatmangel er enzymatisk cytosin deaminering på steder af DNA methylering. Folatmetabolismen giver en-carbon-enheder, der er nødvendige for syntesen af ​​nukleinsyrebaser og muliggør omdannelse af methionin til S-adenosylmethionin (SAM), via dets evne til at methylere homocystein. SAM er den universelle methylgruppe donor i de fleste biokemiske reaktioner, herunder DNA methylering [7], [8]. Hvis folat tilgængelighed kontinuerligt er begrænset, kan en ukontrolleret reparation cyklus forårsage hyppige pauser i DNA-molekyler og kromosomskader [9]. Alle disse ordninger bidrager til genetisk ustabilitet og kan lette carcinogenese, hvilket fører til den hypotese, at ubalancer i folatmetabolismen kan påvirke kræftrisikoen.

MTHFD1 er NADP-afhængige tri-funktionelle enzym fungerer som 5,10- methylentetrahydrofolat dehydrogenase; 5,10-methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase; og 10-formylotetrahydrofolate syntetase [10]. MTHFD1, i tre sekventielle reaktioner, giver en-carbon derivater af tetrahydrofolat som er substrater for biosyntese af thymidylat, purinenucleotides, og methionin [10], [11]. Methionin dannes duringmethylation af homocystein ved methionin syntase, som bruger methyl-tetrahydrofolat som methyl donor [12]. Methionin-adenosyltransferase, under anvendelse methionin og ATP, inducerer dannelse af SAM [13]. Flere polymorfier i MTHFD1 genet er blevet rapporteret, herunder to almindelige SNP’er: G1958A (R653Q, rs2236225) og G401A (R134K, rs1950902). Den MTHFD1 G1958A polymorfi er beliggende inden for de 10-formyltetrahydrofolat-syntetase domæne og kan modulere biosyntesen af ​​thymidylat, purinnukleotider, og methionin bevirke DNA-methylering [11], [14], [15], [16]. Den G401A SNP ændrer en arginin til en lysin i dehydrogenase /cyclohydrolase domæne MTHFD1 og kan påvirke disse aktiviteter. Imidlertid har ingen undersøgelser undersøgt de funktionelle konsekvenser af denne SNP.

En række molekylære epidemiologiske undersøgelser har fokuseret på sammenhængen mellem MTHFD1 polymorfier og kræft modtagelighed. Disse undersøgelser har vist, at MTHFD1 polymorfier forekommer i forskellige typer af kræft, men resultaterne er ikke entydige, delvist på grund af den mulige lille effekt af polymorfi på kræftrisiko og den relativt lille stikprøve i hver af offentliggjorte undersøgelser. For at løse problemet med utilstrækkelig statistisk styrke og kontroversielle resultater, er det nødvendigt at foretage en systematisk gennemgang og meta-analyse, herunder undergruppe analyse fra alle kvalificerede undersøgelser for at vurdere sammenhængen af ​​MTHFD1 polymorfier med kræftrisiko.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

Vi søgte efter artikler med udtrykket “methylenetetrahydrofolat dehydrogenase 1” eller “MTHFD1”, “polymorfi” eller “variation” og “kræft” eller “karcinom” eller “neoplasma” eller “malignance” i PubMed, Cochrane Library og Embase elektroniske databaser, og alle støtteberettigede undersøgelser blev offentliggjort op til 20 februar 2013. Vi vurderede alle de hentede publikationer til at fastholde de mest støtteberettigede undersøgelser. Forfattere blev kontaktet direkte om vigtige data ikke er rapporteret i originale artikler. Af de studier med de samme eller overlappende data fra de samme efterforskere, valgte vi de seneste dem med de fleste fag. Vi evaluerede alle tilknyttede publikationer til at hente de mest støtteberettigede litteratur. De referencelister af anmeldelser og hentede artikler var hånd søgte samtidig. Vi inkluderede ikke abstracts eller upublicerede rapporter. Når overlappende data af samme patientgruppe blev inkluderet i mere end én publikation, var kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse anvendt i denne meta-analyse.

inklusion og eksklusion kriterier

Følgende inklusion kriterier blev anvendt til at vælge litteratur for meta-analyse: (1) oplysninger om den evaluerende af MTHFD1 polymorfier og kræft modtagelighed; (2) kun case-kontrol studier de blev betragtet; (3) kontrol var uden kræft; og (4) tilstrækkelige genotype data blev præsenteret til at beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). Desuden blev følgende udelukkelseskriterier også anvendt: (1) gentagne eller overlappende undersøgelser; (2) indberettet brugbare data (3) dyreforsøg; (4) kontrol befolkningen, herunder maligne tumor patienter; og (5) Undersøgelsen omfattede kun en sag befolkning.

Data Extraction

To efterforskere revideret og ekstraheres oplysninger fra alle støtteberettigede publikationer uafhængigt i henhold til kriterier for inklusions- og eksklusionskriterier, der er anført ovenfor. Der blev opnået enighed ved drøftelser mellem de to korrekturlæsere, når der var en konflikt. Følgende data blev udtrukket: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, etnicitet af de emner, kræft type, og genotype distribution i kræfttilfælde og kontroller. Forskellige nedkørsler blev kategoriseret som asiatiske og kaukasiske. Hvis etnicitet ikke blev rapporteret, overvejede vi at etnicitet af kilden befolkningen i land, hvor forsøget blev udført. For case-kontrol-undersøgelser blev ekstraheret data separat for hver gruppe når det er muligt.

Statistisk analyse

Alle statistiske tests udført i denne undersøgelse var to-sidede og p-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante , medmindre andet er angivet. Statistiske analyser blev udført med anmeldelse Administrer, version 5.0 og Stata 10.0. Vi vurderede afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for kontrolgruppen i hver undersøgelse hjælp af en online HWE regnemaskine (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

styrken af ​​sammenhængen mellem MTHFD1 G1958A polymorfi og kræftrisiko blev målt ved yderste periferi, mens en følelse af præcision af estimatet blev givet af 95% CLS. Vi undersøgte MTHFD1 G1958A genotyper bruger additiv (AA vs GG), recessive (AA vs GA + GG), dominerende (AA + AG vs GG), og allele (A vs G) modeller. For G401A polymorfi, vi evaluerede de samme virkninger. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-test og P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Undergruppe analyse blev udført ved hjælp af stratificering efter kræft type og etnicitet, hhv.

Hvis en kræft typen indeholdt mindre end to uafhængige individuelle undersøgelser, blev det kategoriseret i “andre kræftformer” gruppe. Testning for heterogenitet blandt undersøgelser blev udført af Q-test. En P≥0.10 for Q-testen indikerede en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser. Enten en random-effects model eller faste effekter model blev brugt til at beregne poolede effekt skøn i nærvær eller fravær af heterogenitet [17], [18], hhv. Derudover gennemførte vi følsomhedsanalyser ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og 95% CI. En asymmetrisk plot indikerer en mulig publikationsbias. Symmetrien af ​​tragten plot blev yderligere evalueret af Egger s lineær regression test. P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant i publikationsbias

Resultater

Karakteristik af Studies

Processen med udvælgelse af studier til optagelse i metaanalysen er opsummeret i figur. S1. Databasen søgning identificeret 63 potentielt relevante citater, heraf 47 blev bedømt til at være af potentiel interesse på grundlag af titlen. På grundlag af det abstrakte, blev 39 studier revideret i deres helhed. Under udtræk af data, blev 17 artikler ekskluderet, fordi de ikke giver tilstrækkelige data til eller beregning, evaluere andre polymorfier af MTHFD1 og kræft, var oversigtsartikler eller deres indhold er forbundet med kræft prognose og terapi, efterlader 22 artikler [19] – [40]. Desuden af ​​undersøgelserne med overlappende data [19] – [21], valgte vi dem med det største antal emner [21]. 1 publikation givet mere end en enkelt undersøgelse [39]. Endelig puljen af ​​støtteberettigede undersøgelser omfattede 37 undersøgelser [21] – [40], hvoraf 17 med 12348 tilfælde og 44132 kontroller var for G1958A polymorfi og 20 med 8446 tilfælde og 14020 kontroller for G401A polymorfi. For de 37 case-kontrol-studier blev baseline karakteristika for de patienter og kontrolpersoner opsummeret, HWE især blev vurderet. 37 uafhængige undersøgelser bestod af 2 asiater og 35 kaukasiere. Genotypen distributioner blandt kontrol af alle undersøgelser var enige med HWE for alle undtagen en undersøgelse [32]. Tabel S1 viser de vigtigste karakteristika ved disse datasæt om disse to polymorfier.

Meta-analyse

De vigtigste resultater af meta-analyse af sammenhængen mellem MTHFD1 polymorfier og kræftrisiko er vist i tabel 1. Vi analyserede først foreningen i den samlede population. Så for at opnå den nøjagtige konsekvens af forholdet mellem MTHFD1 polymorfier og kræft modtagelighed blev stratificerede analyser fra etnicitet og cancertype udføres. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

Kvantitative data Synthesis

G1958A.

17 uafhængige undersøgelser med i alt 12348 sager og 44132 kontroller blev inkluderet i metaanalysen for G1958A polymorfi. Q-test af heterogenitet var ikke signifikant, og vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller i både samlet og undergruppe analyser. I samlede befolkning analyser, har vi ikke finde nogen associationer mellem G1958A polymorfi og kræft modtagelighed i enhver genetisk model. I undergruppe analyse af kræft type, blev ikke signifikant sammenhæng med risiko kræft demonstreret i den samlede population med hoved- og halscancer (larynx cancer inkluderet), kolorektal cancer, og prostatakræft. Vi kan konstatere, at befolkningen i undergruppe af ALL er alle asiater. For akut lymfoblastær leukæmi, faldt betydeligt blev observeret risiko i dominerende model (OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94, P = 0,01), og allele model (OR = 0,80, 95% CI = 0,65 til 0,99, P = 0,04 ). Med hensyn til andre kræftformer, resultaterne viste, at G1958A signifikant var forbundet med en nedsat andre kræftformer risiko under recessiv model (OR = 0,80, 95% CI = 0,66-0,96, P = 0,02). G1958A polymorfi var signifikant forbundet med nedsat akut lymfoblastær leukæmi risiko under dominerende model (OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94, P = 0,01), og allele kontrast (OR = 0,80, 95% CI = 0,65-0,99, P = 0,04) i asiater.

G401A.

Der er 20 studier (8446 tilfælde og 14020 kontroller) analyserer forholdet mellem G401A polymorfi og risikoen for kræft. I samlede befolkning, Q test af heterogenitet var ikke signifikant, og vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller undtagen i dominerende model og allel model. Efter subgruppeanalyser ved kræft type, blev signifikant heterogenitet fjernes effektivt i tyktarmskræft. Vi har ikke afsløre sammenhængen mellem G401A polymorfi og kræftrisiko i den samlede analyse. I undergruppe analyser stratificeret efter kræft type, foreslog de data, som G401A var forbundet med en nedsat tyktarmskræft risiko under dominerende model (OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99, P = 0,04).

Analyse Følsomhed

for at sammenligne forskellen og evaluere følsomheden af ​​metaanalyser, gennemførte vi følsomhedsanalyse for at vurdere stabiliteten af ​​meta-analyse. En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse blev slettet hver gang blev udført analysen at afspejle indflydelsen af ​​de enkelte datasæt på puljede yderste periferi. De tilsvarende poolede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret (data ikke vist). Derfor resultaterne af følsomhedsanalysen tyder på, at oplysningerne i denne metaanalyse er relativt stabil og troværdig.

Offentliggørelse Bias

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved visuel inspektion af tragt plots, hvor standarden fejl af log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR). En asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang til måling af tragt plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR. Som et resultat blev publikationsbias identificeret i visse sammenligninger (G1958A: AA + AG vs GG). De detaljerede data blev vist i tabel 1.

Diskussion

SNP er den mest almindelige form for menneskelig genetisk variation, og kan bidrage til individets modtagelighed for kræft. Men den underliggende molekylære mekanisme er ukendt. Genetiske polymorfier i folat-vejen er blevet undersøgt i en lang række sygdomme, såsom neuralrørsdefekter [41], pancreascancer [42], og medfødte hjertefejl [43]. I de senere år er der blevet udført mange undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem MTHFD1 polymorfier og kræftrisikoen hos mennesker over forskellige lande [21] – [40]. Imidlertid har disse undersøgelser optrådt i litteraturen enten støtter eller bevirke, at signifikant sammenhæng. Nogle gennemgåede studier er begrænset af deres stikprøvestørrelse og efterfølgende lider af for lav effekt til at opdage effekter, der måtte findes. Men pool yderste periferi genereret fra langt større population kan øge den statistiske effekt. Meta-analyse har stor magt til at belyse genetiske faktorer i kræft. For bedre forståelse af sammenhængen mellem denne polymorfi og kræftrisiko, en samlet analyse med en stor prøve, undergruppe analyse udført, og heterogenitet udforsket er nødvendig.

Resultaterne viser, at MTHFD1 G1958A og G401A ikke er risikofaktorer for at udvikle kræft i de overordnede undersøgelse befolkninger. Den potentielle forklaring er, at effekten af ​​en enkelt polymorfisme kan have en begrænset effekt på kræft modtagelighed. Dette er i overensstemmelse med den hypotese, at cancer er en multifaktoriel sygdom, der resulterer af komplekse vekselvirkninger mellem miljømæssige og genetiske faktorer. Ikke desto mindre, i betragtning af at disse 2 polymorfier kan spille forskellige roller i forskellige kræft modtagelighed blandt forskellige etniske undergrupper og hyppigheden af ​​disse to polymorfier polymorfi kan være forskellig blandt forskellige etniske grupper, vi yderligere gennemført undergruppe analyse af etnicitet og kræftform i aktuelle metaanalyse .

i denne meta-analyse, når stratificering af etnicitet fandt vi, at sammenhængen mellem MTHFD1 G1958A polymorfi en nedsat risiko for kræft var signifikant kun asiater, ikke i den kaukasiske befolkning. Selvom årsagerne til denne forskel er fortsat kontroversielle, er der flere undersøgelser, der viser, at det afhænger af en kombination af forskelle i polymorfi distributioner med nongenetic faktorer. Derfor kan forskellen på denne polymorfi af MTHFD1 i kaukasiere og asiater skyldes interaktioner med miljømæssige og sociale faktorer. På den anden side, stikprøvestørrelsen og antallet af studier i asiatiske gruppe var ikke tilstrækkelige til at vurdere foreningen. Andre faktorer såsom selektionsbias og forskellige matchende kriterier kan også spille en rolle. Desuden overvejer flertrins karakter kræft, kan genetiske faktorer spiller en rolle på kun bestemte stadier, som kan variere mellem befolkninger. Derfor er mere omfattende undersøgelser og kombineret analyse berettiget til yderligere at bekræfte effekten af ​​etniske forskel i denne polymorfi på kræftrisiko. For G1958A, i den lagdelte analyse ved cancer type, vores resultater viste, at ingen signifikante associationer blev fundet i enhver genetisk model blandt studier af kolorektal cancer, hoved- og halscancer, og prostatacancer. For akut lymfoblastær leukæmi, faldt betydeligt blev observeret risiko i dominerende model, og allel model. Med hensyn til andre kræftformer, resultaterne viste, at MTHFD1 G1958A signifikant var forbundet med en nedsat andre kræftformer risiko under recessiv model. For G401A blev MTHFD1 G401A polymorfi forbundet med en nedsat tyktarmskræft risiko under dominerende model. En faktor, der kan bidrage til uoverensstemmelsen mellem forskellige undersøgelser er, at disse 2 polymorfier kan spille en anden rolle i forskellige kræft sites. Men selv på det samme kræft sted, i betragtning af den mulige lille effekt størrelsen af ​​disse 2 polymorfier til kræftrisiko og den relativt lille stikprøve i nogle undersøgelser, vil uoverensstemmelsen blive synlige, da nogle af disse undersøgelser kan underdimensioneret til at detektere en lille, men virkelige forening. For akut lymfoblastær leukæmi, var der kun to undersøgelser, der indgår i analysen med begrænsede stikprøvestørrelser derfor resultaterne skal tolkes med forsigtighed. I betragtning af de begrænsede undersøgelser og befolkningstal for “andre kræftformer” indgår i metaanalysen, kan det øge risikoen for falsk negative resultater. Det er velkendt, at der er individuel modtagelighed for den samme slags cancer selv med den samme miljømæssige eksponering. Vært faktorer, herunder polymorfier af gener involveret i carcinogenese, kan have tegnet sig for denne forskel. Forskellen kan skyldes en differentieret effekt af udvælgelseskriterier i forskellige kræftformer, som blev dikteret af stikprøvens størrelse i vores metaanalyse, samt vægten af ​​hver undersøgelse. Andre faktorer, såsom matchede kriterier kan også have givet en effekt. Ovennævnte forskelle kan bidrage til de inkonsistente resultater. Derfor er det meget vigtigt at bestemme de ensrettede udvælgelseskriterier og til at vælge større prøve befolkningsundersøgelser.

Heterogenitet er et potentielt problem, der kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne. Derudover kan heterogenitet indvirkning på resultaterne af metaanalyser. For G401A, blev tydelig heterogenitet mellem studier observeret i overordnede sammenligninger og også i visse undergruppe analyser. I samlet analyse, eksisterede signifikant mellem-studie heterogenitet allel model sammenligning og dominerende model sammenligning. Efter subgruppeanalyser ved kræft type, blev den heterogenitet fjernet i tyktarmskræft. Men eksisterede i allele og dominerende modeller, betydelig heterogenitet når stratificeret efter kræft type. Der er nogle faktorer, som kunne have bidraget mod heterogenitet. For det første kan det skyldes, at forskellige genetiske baggrunde og miljø eksisterede blandt forskellige individer. For det andet en mulighed involverer forskelle i den matchende status. Vi kan dog ikke bekræfte denne mulighed, fordi ingen detaljerede oplysninger blev givet. For det tredje, vi har forsøgt at afgøre, om heterogenitet også kan forklares med andre variabler såsom rygning status, drikke status og miljømæssige faktorer, der indgår i de forskellige undersøgelser, men er ude af stand til at give et pålideligt svar på dette spørgsmål, fordi vi ikke havde adgang til individuelle data niveau for disse variabler.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør anerkendes. For det første blev der kun undersøgelser offentliggjort i denne metaanalyse, og ikke er væsentlige eller negative resultater kan være upubliceret [44] – [46]. Derfor kan nogle uundgåelige offentliggørelse skævheder findes i resultaterne. For det andet blev kontrollen ikke ensartet defineret. Sunde populationer såvel som ikke-cancerpatienter blev medtaget. Nogle personer i kontrolgruppen er tilbøjelige til at udvikle kræft i de efterfølgende år, selvom de havde ingen kliniske symptomer på tidspunktet for undersøgelsen. Så selektionsbias kan forekomme, og de kan ikke være repræsentative for den almindelige befolkning. For det tredje blev vores resultat baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse justeret af andre faktorer som alder, rygning status, drikke status og miljømæssige faktorer. Manglende information om dataanalyse kan forårsage alvorlige confounding bias. For det fjerde blev metaanalysen begrænset af et relativt lille antal af tilgængelige undersøgelser. Det er vanskeligt at udføre undergruppe analyse for hver type af cancer. For det femte i undergruppen analyser af etnicitet og kræft type, stikprøvestørrelse på undersøgelser blandt asiater og blandt flere kræftformer er lille og begrænset, og den statistiske styrke var så lav, at der skal udvises forsigtighed i fortolkningen af ​​disse resultater. For det sjette, blev sammenhængen mellem G401A polymorfier og ovariecancer udelukkende baseret på resultaterne af Kelemen et al undersøgelse, som tidligere er blevet offentliggjort, blev der ikke fundet yderligere oplysninger til tidligere offentliggjort undersøgelse. Desuden mangler de oprindelige data fra de gennemgåede studier begrænset vores yderligere evaluering af potentielle interaktioner, fordi samspillet mellem gen-gen, gen-miljø og endda forskellige polymorfe locis af det samme gen kan modulere kræftrisikoen. er behov for yderligere undersøgelser af haplotypisk effekt af et gen og studiet af flere polymorfier i forskellige gener.

Konklusioner

Vores meta-analyse tyder på, at MTHFD1 G1958A polymorfi kan være forbundet med en nedsat en nedsat risiko for ALL og andre kræftformer. I mellemtiden kan den MTHFD1 G401A spille en beskyttende rolle i udviklingen af ​​tyktarmskræft. Mere veldesignede epidemiologiske undersøgelser af specifikke etnicitet og cancertyper, som ikke var godt dækket af eksisterende undersøgelser, vil være nødvendigt at validere resultaterne identificeret i den aktuelle meta-analyse. Desuden yderligere at evaluere effekten af ​​gen-gen og gen-miljø interaktioner på MTHFD1 polymorfier og kræftrisiko er nødvendige.

Støtte oplysninger

figur S1. .

Flowdiagram for evalueringsprocessen og resultaterne af inklusion og eksklusion

doi: 10,1371 /journal.pone.0069366.s001

(DOC)

tabel S1.

Vigtigste karakteristika for undersøgelser, som indgår i denne metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0069366.s002

(DOC)