PLoS ONE: Hypoksisk Tumor kinase Signaling medieret af STAT5A i Udvikling af kastrationsresistent prostatakræft

abstrakt

I denne undersøgelse har vi den hypotese, at androgen-deprivation terapi (ADT) i prostatacancer, selv om det oprindeligt effektiv, inducerer ændringer i tumoren kinome, som efterfølgende fremmer udvikling af kastrationsresistent (CR) sygdom. I erkendelse af sammenhængen mellem tumor hypoxi og dårlig prognose i prostatakræft, vi yderligere hypotese, at sådanne ændringer kan være påvirket af hypoxi. Microarrays med 144 kinase peptidsubstrater blev anvendt til at analysere CWR22 prostata carcinoma xenograft prøver fra ADT-naive, androgen-berøvet (AD), langsigtet AD (ADL), og CR sygdomstilstande stadier. Virkningen af ​​hypoksi blev vurderet ved at matche de xenograft kinase aktivitet profiler med dem, der erhverves fra hypoxiske og normoksiske prostata karcinom cellekulturer, mens den kliniske relevans blev evalueret ved at analysere prostatektomi tumor prøver fra patienter med lokalt fremskreden sygdom, enten i ADT-naive eller tidlig CR sygdomstilstande stadier. Ved at bruge denne hidtil ukendte peptidsubstrat microarray metode afslørede vi høj kinase aktivitet medieret af signal transducer og aktivator af transkription 5A (STAT5A) i CR prostatacancer. Desuden har vi afdækket høj STAT5A-aktivitet allerede i regression ADL xenotransplantater blev før fornyet CR vækst dokumenteret. Endelig eftersom øget STAT5A kinaseaktivitet også blev detekteret efter eksponere prostata carcinoma celler for hypoxi, foreslår vi langsigtet ADT at inducere tumor hypoxi og stimulere STAT5A kinaseaktivitet, der efterfølges af fornyet CR tumorvækst. Derfor er undersøgelsen opdaget STAT5A som kandidat til at blive yderligere undersøgt for dens potentiale som markør for fremskreden prostatacancer, og som mulig terapeutisk target protein

Henvisning:. Røe K, Bratland Å, Vlatkovic L, Ragnum HB, Saelen MG, Olsen DR, et al. (2013) Hypoksisk Tumor kinase Signaling medieret af STAT5A i Udvikling af kastrationsresistent prostatakræft. PLoS ONE 8 (5): e63723. doi: 10,1371 /journal.pone.0063723

Redaktør: Jean-Marc A. Lobaccaro, Clermont Université, Frankrig

Modtaget: 27. juni, 2012; Accepteret 11. april 2013; Udgivet: 10 maj, 2013