PLoS ONE: Ikke-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia og behandling af venøs tromboemboli hos kræftpatienter: En Semi Systematisk Review og Meta-analyse af sikkerhed og effekt Outcomes

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge den relative effekt og sikkerhed af ikke-vitamin K orale antikoagulantia (NOACs) til behandling af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter.

Metoder

En systematisk søgning af de PubMed, EMBASE, og ClinicalTrials.gov databaser identificeret alle multicenter, randomiseret fase III forsøg med den første brug af NOAC mod en vitamin K-antagonist (VKA) sammen med subkutan heparin eller lavmolekylært heparin (opkomling) til behandling af VTE. Resultater af interesse var tilbagevendende VTE (dyb venetrombose eller lungeemboli), og klinisk relevant blødning.

Resultater

Fire randomiserede, kontrollerede fase III-studier blev inkluderet, med i alt 19,060 patienter randomiseret til enten NOAC eller VKA. For patienter med aktiv cancer (N = 759), analysen på effektresultater viste en tendens til fordel for NOAC (OR 0,56, 95% CI 0,28-1,13). Lignende analyser på de sikkerhedsmæssige resultater sammenligner NOAC til VKA og enoxaparin viste en tendens til fordel for NOAC (OR 0,88, 95% CI 0,57-1,35).

Konklusion

punkt estimater af effekten størrelse antyder en vigtig anslået gavnlig effekt af NOAC i behandlingen af ​​VTE i kræft, med hensyn til effekt og sikkerhed, men givet det lille antal patienter med kræft i de randomiserede forsøg blev statistisk signifikans ikke opnået.

Henvisning: Larsen TB, Nielsen PB, Skjøth F, Rasmussen LH, Lip GYH (2014) Ikke-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia og behandling af venøs tromboemboli hos kræftpatienter: En Semi Systematisk Review og Meta-analyse af sikkerhed og virkning Resultater. PLoS ONE 9 (12): e114445. doi: 10,1371 /journal.pone.0114445

Redaktør: Yoshihiro Fukumoto, Kurume University School of Medicine, Japan

Modtaget: Juli 8, 2014 Accepteret: November 8, 2014; Udgivet: December 5, 2014

Copyright: © 2014 Larsen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Det Obelske Familiefond støttede denne undersøgelse. Sponsor havde ingen rolle i undersøgelsen design; i indsamling, analyse og fortolkning af data; i skrivning af denne rapport; eller i beslutningen om at indsende papir til offentliggørelse. De tilsvarende Forfatterne havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og havde det endelige ansvar for beslutningen om at indsende til offentliggørelse

Konkurrerende interesser:. GYHL har fungeret som konsulent for Bayer, Astellas, Merck, AstraZeneca, Sanofi , BMS /Pfizer og Boehringer Ingelheim, og har været på højttaleren Kontorerne for Bayer, BMS /Pfizer, Boehringer Ingelheim, og Sanofi. TBL har fungeret som en efterforsker for Janssen Scientific Affairs, LLC, og Boehringer Ingelheim. TBL og LHR har været på højttaleren Kontorerne for Bayer, BMS /Pfizer, Roche Diagnostics, Boehringer Ingelheim, og Takeda Pharma. De andre forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Venøs tromboemboli (VTE), herunder dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) , er et stort sundhedspleje bekymring, der resulterer i en betydelig langsigtet sygelighed og dødelighed og påvirker mere end 1,6 millioner mennesker hvert år i hele USA og den Europæiske Union [1] -. Patienter med symptomatisk VTE har en høj og vedvarende risiko for tilbagevendende begivenheder, herunder ikke-dødelige og fatal PE [4]. Det anslås, en kumulativ incidens af tilbagevendende VTE fra 17,5 procent efter 2 års opfølgning stigende til mere end 30 procent efter 8 år [5], [6].

Foreningen af ​​VTE med kræft er velkendt og er blevet beskrevet i store kohorter [7], [8]. Cancer kombineret med VTE er forbundet med en dårlig resultat i form af tilbagevendende trombose og overlevelse [9] – [11]. Trods vitamin K-antagonist (VKA) terapi, kræftpatienter har dobbelt så mange tilbagefald og 3 gange så mange blødende tilfælde som patienter uden kræft på trods af omhyggelig behandling kontrol med hyppige INR-målinger [12]. Andre udfordringer er den øgede komorbiditet, multi farmakologisk behandling med potentielle interaktioner og den deraf svært ved at styre INR, hvilket resulterer i dårlig kvalitet antikoagulation kontrol, som afspejles af reduceret tid i terapeutiske område, der har betydning for effekten og sikkerheden af ​​de VKAs [13 ], [14]. Hos cancerpatienter kan INRS også påvirkes af kvalme, for eksempel i forbindelse med kemoterapi. Desuden invasive procedurer som led i undersøgelse og behandling af kræft, såsom kemoterapi, øge risikoen for komplikationer og kan forårsage trombocytopeni og andre alvorlige bivirkninger. Dette kan føre til behov for forsinket eller reduceret dosering i VKA behandling med implikation af effektiviteten af ​​anti-trombotisk behandling.

Standard behandling for VTE har været administration af heparin eller lavmolekylær heparin (LMWH), overlappet og efterfulgt af en vitamin K-antagonist [15]. Denne standard regime er effektiv, men kompliceret, især hos patienter med cancer, som udfordres af intensiv kirurgisk og medicinsk behandling og ved at have perioder af deres sygdom karakteriseret ved at ændre appetit og fødeindtagelse. For at overvinde nogle af disse udfordringer, den første store multicenter, randomiseret, blev åbent klinisk forsøg udført for at undersøge, om LMWH (dalteparin) var mere effektiv og sikrere end oral antikoagulationsbehandling at forebygge tilbagevendende VTE hos patienter med cancer, som har akut VTE [ ,,,0],16]. Denne undersøgelse viste, at dalteparin var mere effektivt end en oral antikoagulant til at reducere risikoen for tilbagevendende thromboembolisme uden at øge risikoen for blødning. Ikke-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOACs, tidligere kaldet nye eller nye orale antikoagulantia [17]), rettet mod faktor Xa eller thrombin overvinde nogle begrænsninger standardbehandling, herunder behovet for injektion og for regelmæssig dosisjustering på baggrund af laboratoriemonitorering [18] – [22]. De kliniske afprøvninger, som undersøgte effekten af ​​NOAC s blev ikke rettet mod patienter med VTE og kræft, selv om disse patienter ikke blev udelukket i de fleste af studierne.

Behandling med en NOAC ville være et attraktivt alternativ til enten standard VKA behandling eller injektion behandling, men det er uvist, om denne behandling er effektiv og sikker. Formålet med denne meta-analyse er at undersøge NOAC som et alternativ til standard behandling med VKA og LMWH hos patienter med VTE og kræft.

Metoder

De anvendte metoder i denne undersøgelse er i overensstemmelse med dem, der foreslås i Preferred Reporting Produkter til Systemisk anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) erklæring [23].

Study valg

Vi søgte Medline og EMBASE fra Jan 1 2009 til april 2 2014 og gennemførte en semi-systematisk gennemgang. MeSH termer som “venøs tromboemboli” og “warfarin” og ( “dabigatran” eller “rivaroxaban” eller “apixaban” eller “edoxaban” eller “oral faktor Xa-hæmmer” eller “oral thrombininhibitor”) blev anvendt. Vi gjorde også en søgning på ClinicalTrials.gov at identificere relevante igangværende kliniske studier. Befolkningen, indgreb, sammenligning, resultater og studiedesign (Picos) [24] af støtteberettigede forsøg for meta-analyse blev specificeres således: patienter med akut symptomatisk VTE som indikation for behandling var berettiget til inklusion. Intervention af interesse var primær antikoagulerende behandling af patienter med NOAC og sammenlignet med behandling med VKA. Endvidere bør forsøgene indberette både effekt og sikkerhed resultater i henhold til kræft historie status. Vi inkluderede kun fase III, randomiserede, kontrollerede forsøg i denne undersøgelse. Resultater af interesse inkluderet tilbagevendende VTE og klinisk relevant blødning, se online støtte informaion for detaljer. På trods af risikoen for bias, blev åbne og blindede studier tilladt, da VKA kræver overvågning for dosisjustering, hvilket gør blændende en udfordring. Søg strygere og Picos findes i tabel S1 i File S1.

Vurdering af undersøgelsen berettigelse og inklusion

Alle titler og abstracts identificeret igennem den indledende søgning i digital litteratur blev gennemgået uafhængigt af to korrekturlæsere (TBL, PBN), og eventuelle uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og /eller henvisning til en tredje korrekturlæser (GYL) efter behov. Artikler naturligvis irrelevante på baggrund af titel og abstrakt blev udelukket. De resterende artikler blev vurderet på grundlag af de inklusionskriterier er anført ovenfor. Når der var mere end én unik artikel for en given undersøgelse blev artiklerne grupperet sammen for gennemgang formål. Systematiske anmeldelser og metaanalyser, der opfylder inklusionskriterierne blev ikke revideret, men blev brugt til at identificere eventuelle andre potentielt relevante artikler.

Den metodiske kvalitet af de inkluderede studier blev evalueret i overensstemmelse med Cochrane samarbejdet risiko for partiskhed værktøj [25] på grundlag af randomisering proces, tildeling fortielse (tilstrækkelig, uklare, utilstrækkelig eller ikke brugt), graden af ​​blændende, især om resultatet bedømmere og patient frafaldsprocent.

Dataudtræk

oplysninger om studiedesign (herunder interventions- /komparatorer) og karakteren af ​​undersøgelsens deltagere blev ekstraheret: studiedesign, stikprøvestørrelse, kriterier patient inklusion og eksklusion, patientkarakteristika (f.eks betyde /median alder, køn, opfølgning tid, afbrydelse priser, og co-morbiditet); primære og sekundære resultatmål, længden af ​​opfølgning, statistiske metoder, der anvendes, effektstørrelser og usikkerhed, og tid i terapeutiske område (TTR) for dem, der modtager VKA behandling. Den vigtigste effektparameter var et sammensat endepunkt tilbagevendende VTE og den vigtigste sikkerhed resultatet blev klinisk relevant blødning defineres som både mindre og større klinisk relevante blødninger.

Vi forsøgte at kun omfatte data fra intention-to-treat analyse af hver undersøgelse for effektudfaldet for at bevare bias reduktion fra RCT undersøgelsens design; den undersøgelse per-protokol blev foretrukket for sikkerheden resultatet analyse. I tilfælde af dobbelt indberetning af de samme patientpopulationer, blev data fra de vigtigste publikation udvindes. Hvis undergruppe analyser blev rapporteret i yderligere artikler, blev disse oplysninger medtaget og suppleret med oplysninger fra andre publikationer om nødvendigt.

Statistisk analyse og syntese

Vores primære fokus var at undersøge, om patienterne kunne drage fordel af NOAC forhold til VKA behandling, med hensyn til effekt og sikkerhed resultat.

oddsene (eller), og 95% konfidensintervaller (CI) i lag baseret på baseline status for kræft blev estimeret ved hjælp af DerSimonian og Laird tilfældig -effects modeller til at redegøre for indenfor-og mellem studie variationer [26]. Undersøgelse resultater var baseret på indberettede antal hændelser og befolkningens størrelse. Antallet af hændelser blev vægtet med den inverse opfølgende tid til at tage højde for mulige varierende tid på opfølgning mellem undersøgelser forudsat konstant fare hastighed. Følsomhedsanalyse uden vægtning blev udført. Undersøgelse heterogenitet blev vurderet af I

2 statistik. En P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. STATA-version 12.1 (Stata Corporation, College Station, TX) blev anvendt til statistiske analyser og grafiske præsentationer.

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

Den elektroniske søgning identificeret 203 poster uden dubletter (se figur 1). Baseret på screening af titel og abstract 179 af 203 (88%) optegnelser blev fjernet, og 24 fuldtekst papirer blev hentet og vurderet for støtteberettigelse. Af disse 9 papirer opfyldte kriterierne Picos inklusion. Af de 5 [18] – [22] RCT vi identificeret 4 studier, der havde tilstrækkelige data til at udføre undergruppe analyser baseret på kræft status (ingen sub-gruppe data fra Forstærk studiet undersøger apixaban [22]). De inkluderede studier undersøgte effekten og sikkerheden af ​​NOACs i enten DVT eller PE. For sikkerhed, alle fire studier fulgte definitionen af ​​større blødninger i kliniske undersøgelser af anti-hæmostatiske lægemidler i ikke-kirurgiske patienter [27]. En oversigt over udvalgte undersøgelsens karakteristika er angivet i tabel 1.

RCT: Randomiseret kontrolleret forsøg. VTE: Venøs tromboemboli. PE:. Lungeemboli

Forsøgene omfattede i alt 19,060 patienter, heraf 4% (N = 759, 405 og 354 i NOAC og VKA gruppe, henholdsvis) havde aktiv kræft ved inklusion. Arrangementer og satser på 12 måneders opfølgning for hvert forsøg med kræft status er rapporteret i tabel 2. RE-COVER undersøgelse [18] ikke rapportere større blødning og tilbagevendende VTE blev rapporteret ved 6 måneder opfølgning.

Resultater fra meta-analyse

Randomisering til NOACs viste en ikke-signifikant tendens til højere effektivitet for patienter, som havde aktiv kræft ved inklusion i forhold til VKA (OR 0,56, 95% CI 0,28, 1,13) , se figur 2. analysen viste lignende ikke-signifikant resultat begunstige NOACs for VKA til de overordnede sikkerhedsmæssige udfald (OR 0,88, 95% (0,57, 1,35). Angivelse af mellem-studie heterogenitet blev kun set for effektivitet i no-kræft undergruppe (i

2 statistik = 25,7%). Test for samspillet mellem kræft vs ikke-kræft gruppe var ikke ikke-signifikant (p = 0,65), uanset at de to populationer (trods begge inkluderet i forsøgene) var klinisk forskellige i både baseline karakteristika og for at imødegå mønstre til antitrombotisk terapi Tragt plots og prøver for lille prøve skævhed leveres i Figur S1 i File S1

CI:.. konfidensinterval. NOAC:. Ikke-vitamin K oral antikoagulation

Kvalitetsvurdering

Kvalitetsvurdering blev foretaget med Cochrane værktøjet som en guide til risiko skævhed vurdering [25] (i tabel S2 i fil S1). Nogle aspekter af studiedesign og analyser kan bidrage til bias.

Einstein-DVT [19] og Einstein-PE [20] (rivaroxaban), der anvendes per-protokol analyse for endpoints, men hensigten-til- behandle analyse blev tilvejebragt på det primære effektmål.

RE-COVER undersøgelse [18] anvendte en modificeret intention-to-treat analyse, hvor patienterne i interventionsgruppen-arm, der ikke modtog dabigatran blev udelukket fra alle analyse; sikkerhed blev analyseret i per-protokol kohorte. Endvidere som anført i protokollen, alle patienter, der tidligt stoppet (uønsket hændelse eller ikke-klæbende), der modtager behandling med dabigatran var beregnet til at blive fulgt i 6 måneder, men dette blev ikke altid opfyldt.

I Edoxaban Hokusai-VTE Study [21] det primære effektparameter blev analyseret ved en modificeret intention-to-treat-metoden, som omfattede patienter, som gennemgik randomisering og fik mindst én dosis af edoxaban. Den periode, der anvendes til denne analyse var den tid, hvor patienterne modtog undersøgelsens lægemiddel eller inden for 3 dage efter den sidste dosis af edoxaban blev stoppet eller afbrydes.

Diskussion

Denne meta-analyse er den første undersøgelse til systematisk at inddrage resultater fra tre NOACs studeret i de centrale fase III kliniske forsøg til behandling af patienter med akut VTE og kræft. Vores resultater, baseret på 759 patienter med cancer og akut VTE, viste, at tilbagevendende VTE og blødninger blev reduceret i patienter, der fik NOACs som akut behandling for VTE. Men i betragtning af det lille antal patienter med kræft i de randomiserede forsøg blev statistisk signifikans ikke opnået på trods af punkt skøn tyder en vigtig anslået gavnlige effekt af NOACs i behandlingen af ​​VTE i kræft, for både effektivitet og sikkerhed.

Flere open-label, randomiserede kontrollerede forsøg har fremlagt dokumentation for forbedret effekt og sikkerhed af LMWH vs. VKA i forebyggelsen af ​​recidiverende VTE hos patienter med cancer-associeret VTE [28] – [31]. Den største af disse forsøg var Clot retssagen (Randomiseret Sammenligning af Low-Molekylær-Weight Heparin versus oral antikoagulationsbehandling til forebyggelse af tilbagevendende venøs tromboemboli hos patienter med kræft), omfattede 672 patienter med 6-måneders opfølgning [28]. En efterfølgende metaanalyse har bekræftet bemærkninger om effekt og sikkerhed, rapportering en relativ risikoreduktion på tilbagevendende VTE på mere end halvtreds procent, men med ingen signifikant reduktion i døden [32].

Behandling af patienter med VTE og kræft er en udfordring på grund af de mange forhold, der påvirker både patienten og de forskellige behandlingsmetoder, der ofte følger med sygdommen, såsom kirurgi og farmakologisk behandling. Dette kræver lægemidler med en kort halveringstid og nem administration, som i høj grad opfyldt af NOACs. Men selv hvis NOACs vil blive testet hos cancerpatienter, det vil sandsynligvis ikke løse alle udfordringer i disse patienter. Interaktioner mellem kemoterapeutiske stoffer og immunosuppressiv er med NOACs er stadig muligt, baseret på kendte metaboliske pathway aktiviteter. Lægemidler, som hæmmer P-glycoprotein transport eller CYP3A4 (fx cyclosporin og tamoxifen) kan øge NOAC niveauer, og lægemidler, der inducerer P-glycoprotein transport eller CYP3A4 pathway kan sænke NOAC niveauer (fx dexamethason, doxorubicin, og vinblastin). Kræftpatienter behandlet for systemisk svampeinfektion kunne være en anden udfordring, som de svampedræbende azoler kunne øge virkningen af ​​nogle NOACs (azolerne er stærke P-glycoprotein transport-hæmmere).

Begrænsninger

Den nuværende meta-analyse forudsætter, at alle NOACs er de samme (hvilket de ikke er) og arbejde på grundlag af en klasseeffekt eller er stort set tilsvarende; og at de randomiserede forsøg er homogene, hvilket igen er de ikke. Desuden design af undersøgelserne var ikke ens, med forskellige opfølgende gange, og anden tid i terapeutiske område. Men de inkluderede studier, var ens, ikke kun på baseline karakteristika (tabel 1), men også på resultaterne indberettet, og blev alle testet mod warfarin. I ingen af ​​undersøgelserne blev specifikke definitioner af kræft billede. Det er stadig uvist, om den type eller placering af kræft ville ændre effekten fra NOACs, og det er ikke klart, om bias identificeret i undersøgelserne kunne påvirke resultaterne. Faktisk den relative effekt og sikkerhed af NOACs var generelt konsekvent, selv om Einstein-PE begunstiget standardbehandling i forhold til en NOAC (rivaroxaban) hos patienter med aktiv cancer. Vi understreger, at forsigtighed er påkrævet ved fortolkning af resultater fra undergruppe analyser opnået fra studier ikke designet (eller drevet) til gennemførte undergruppe analyser.

Som konklusion, punkt estimater af effekten størrelse antyder en anslået gavnlige effekt af NOACs i behandling af VTE i kræft, med hensyn til effekt og sikkerhed – men givet det lille antal patienter med kræft i de randomiserede forsøg blev statistisk signifikans ikke opnået. Den relative effekt og sikkerhed af NOACs var konsistent på tværs fleste undersøgelser. Vores resultater kræver større undersøgelser om NOACs som en behandlingsmulighed for patienter med VTE og kræft.

Støtte Information

File S1.

Støtte tabeller og figurer. Tabel S1. Søg strategi. Tabel S2. Risiko for bias. Figur S1. Funnel plots

doi:. 10,1371 /journal.pone.0114445.s001

(DOCX)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0114445.s002

(DOC)