PLoS ONE: Høje niveauer af genomisk afvigelser i Serøse ovariecancer er forbundet med bedre Survival

Abstrakt

genomisk instabilitet og kopi nummer ændringer i kræft er generelt forbundet med dårlig prognose; imidlertid har nyere undersøgelser antydet, at ekstreme niveauer af genomiske aberrationer kan være gavnligt for overlevelse resultat for patienter med specifikke tumortyper. Vi undersøgte omfanget af genomisk ustabilitet i overvejende high-grade serøse ovariecancere (SOC) under anvendelse af to uafhængige datasæt, genereres i Norge (n = 74) og Australien (n = 70), henholdsvis. Genomisk instabilitet blev kvantificeret af Total Aberration Index (TAI), et mål for overflod og genomisk størrelse kopi nummer ændringer i en tumor. I den norske kohorte, patienter med TAI over medianen afslørede signifikant forlænget samlet overlevelse (p 0,001) og progressionsfri overlevelse (p 0,05). I den australske kohorte, patienter med ovennævnte median TAI viste forlænget samlet overlevelse (p 0,05) og moderat, men ikke signifikant, forlænget progressionsfri overlevelse. Resultaterne blev bekræftet ved univariate og multivariate Cox regressionsanalyser med TAI som en kontinuerlig variabel. Vores resultater giver yderligere beviser for en sammenhæng mellem højt niveau af genomisk ustabilitet og forlængede overlevelsen af ​​high-grade SOC patienter kan muligvis så forstyrret genom integritet føre til øget følsomhed over for kemoterapeutiske stoffer

Henvisning:. Baumbusch LO, Helland Å, Wang Y, Liestøl K, Schaner ME, Holm R, et al. (2013) Høje niveauer af genomisk afvigelser i Serøse ovariecancer er forbundet med bedre overlevelse. PLoS ONE 8 (1): e54356. doi: 10,1371 /journal.pone.0054356

Redaktør: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center på San Antonio, USA

Modtaget: Juli 9, 2012; Accepteret: 11. december 2012; Udgivet: 23 Jan 2013

Copyright: © 2013 Baumbusch et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette projekt blev støttet af tilskud fra det norske Forskningsråd, National Cancer Institute Norge og Howard Hughes Medical Institute. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Endvidere forfatterne takker SMD og Stanford Functional Genomics Facility til datalagring support. Den australske kræft i æggestokkene Study blev støttet af den amerikanske hær Medical Research og Materiel Kommando under DAMD17-01-1-0729, The Cancer Råd Victoria, Queensland Cancer Fund, The Cancer Råd New South Wales, The Cancer Råd South Australia, The Cancer Foundation af Western Australia, The Cancer Råd Tasmanien og National Health og Medical Research Council of Australia (NHMRC, ID400413, ID40028). Den AOCS BRCA genotypebestemmelse undersøgelse blev støttet af æggestokkene Cancer Research Program af det amerikanske Department of Defense (W81XWH-08-1-0684 og W81XWH-08-1-0685), Cancer Australien og National Breast Cancer Foundation (509.303) og Peter MacCallum Cancer Centre Foundation. Den Gynækologisk Onkologi Biobank på Westmead er medlem bred af Australasian Biospecimens Network-Onkologi, som er finansieret af NHMRC (ID310670, ID628903). YW var forskningsstipendiat af Det norske Forskningsråd. MES blev delvist understøttet af en Scholar Award fra Marsha Rivkin Center for kræft i æggestokkene Forskning

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Serøse ovariecancer (SOC) er meget aggressive, men ofte chemosensitive tumorer, karakteriseret ved betydelige morfologiske heterogenitet, hyppige genomiske aberration og genomisk instabilitet (se anmeldelser af [1] – [3]). De fleste patienter er diagnosticeret på et fremskredent stadium af sygdommen [4], og næsten halvdelen af ​​alle kvinder (46%) diagnosticeret med SOC dø inden for fem år (https://seer.cancer.gov). Kliniske og patologiske klassifikation metoder, herunder tumorklassificering og omfanget af kirurgiske debulking, stadig ikke fuldstændig forudsige sygdomsprogression og patient resultat.

mikroarray-baseret gen-ekspression profilering af tumorer er blevet anvendt til at skelne mellem patienter med godt eller ugunstig prognose og kategorisere veje for nye behandlingsstrategier i epitelial ovariekræft [5] – [12]. Tidligere undersøgelser har identificeret genomiske regioner af hyppige kopital forandring og kortlagt potentielle driver gener højkvalitets serøs, klar celle, og mucinøse ovarietumorer [13] – [16]. Endvidere forstærkede gener, herunder

RAB25

CCNE1

, har været forbundet med kliniske parametre, herunder histologi, stadie af sygdommen, resultatet eller terapi respons [17] – [22]. Selv om der er sket visse fremskridt, forudsigelse af kliniske resultater for patienter med SOC forbliver upræcist og udfordrende.

Genomisk instabilitet er kendetegnende for maligne tumorer, der forårsager forstyrret integritet af genomet, numeriske ændringer, og strukturelle ændringer. Af forskellige cancertyper større genomisk ustabilitet har været forbundet med dårlig prognose, hvilket antyder, at genomisk ustabilitet kan give vækstfordel af cancerceller [23] – [25]. Imidlertid kan virkningerne af uorganiseret genomisk organisation, herunder fejl i reguleringen af ​​mitoser, kromosomal segregering og spindel forsamling, også have en ugunstig indvirkning på den overordnede levedygtighed og fitness af kræftceller [26], [27]. Derfor kan der være en kritisk niveau, hvor de uheldige virkninger af genomisk ustabilitet på patientens overlevelse opvejes af de skadelige virkninger på kræft celle levedygtighed. Denne hypotese understøttes af nylige undersøgelser på overlevelse i bryst-, ovarie- og andre cancere, hvilket indikerer en gavnlig virkning af ekstrem genomisk ustabilitet [28], [29]. Men i de fleste af disse undersøgelser genomisk ustabilitet er kun blevet anslået, indirekte på grundlag af genekspression baserede signaturer.

Kapaciteten til at reparere genomisk skader er afgørende for celler til at reagere på DNA-beskadigende midler. Allel ubalance eller mutationer i vigtige checkpoint proteiner resulterer i hæmmet DNA-reparation og foreslår dermed øget følsomhed over for DNA-ødelæggende kemoterapeutiske stoffer [30]. Således kan omfanget af kopiantal variation være en indikator for malignitet på den ene side og følsomhed over for terapi på den anden. Men for at måle direkte DNA reparation kapacitet cellelinier eller kliniske prøver er vanskelig at udføre, da den nuværende genetiske assays stadig mangler høj specificitet [31].

I denne undersøgelse har vi anvendt en numerisk mål for genomisk ustabilitet, som vi kaldte den samlede aberration Index (TAI), at vurdere niveauet af genomiske afvigelser i SOC. Baseret på high-throughput DNA-kopi nummer data, vi undersøgte sammenhængen mellem overlevelse og graden af ​​genomisk instabilitet inden for to uafhængige datasæt af overvejende høj kvalitet SOC patienter.

Materialer og metoder

Etik erklæring

undersøgelsen herunder patienter i den norske kohorten blev godkendt af de regionale udvalg for medicin og sundhed Etik (REC) board (referencenummer: S-01127). Undtagelse fra skriftligt informeret samtykke blev givet fra REC myndigheder baseret på patienter, der afdøde og alle anvendte materialer var resterende materiale efter diagnosen. Undersøgelsen herunder patienter i den australske kohorten blev godkendt af det menneskelige forskningspotentiale etiske komitéer på Peter MacCallum Cancer Centre, Queensland Institute of Medical Research, University of Melbourne og alle deltagende hospitaler. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere i denne undersøgelse.

Patient befolkning og klinisk-patologisk data

Den norske kohorte, diagnosticeres og behandles på Institut for Gynækologisk Onkologi ved Oslo Universitetssygehus Den norske Radiumhospital i perioden fra maj 1992 til februar 2003 bestod af 74 patienter diagnosticeret med SOC på rutinemæssige patologi rapporter. Alle patienter gennemgik primær kirurgi, efterfulgt af adjuverende platinbaseret kemoterapi. Et resumé af de klinisk-patologiske karakteristika er vist i tabel 1 og detaljerede oplysninger findes i tabel S1 (se også [32]). Progressionsfri overlevelse (PFS) blev defineret som det tidsinterval, der gik mellem diagnose og progression, baseret på den første bekræftede tegn på sygdom tilbagefald ifølge Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) definitioner. Samlet overlevelse blev defineret som det tidsinterval, der forløber mellem diagnose og død uanset årsag [32]. Følsomhed over for platinbaseret kemoterapi blev defineret som ingen tilbagefald inden for seks måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Den anden kohorte, der oprindeligt analyseret i Australien [33], bestod af 70 patienter diagnosticeret med SOC fra 1988-2005, herunder 56 tilfælde fra Australien (fra den australske kræft i æggestokkene Study (AOCS) og Gynækologisk Onkologi Biobank på Westmead) og 14 tilfælde fra Japan. Alle patienter fik først-line platinbaseret kemoterapi. Et resumé af de klinisk-patologiske krav, er vist i tabel 1, og yderligere oplysninger findes i tabel S2 (yderligere genetisk information kan gives fra AOCS Group på anmodning). Til denne kohorte blev PFS defineret som tidsintervallet mellem datoen for diagnose og den første bekræftede tegn på sygdomsprogression baseret på GCIG definitioner. Samlet overlevelse blev defineret som tidsintervallet mellem datoen for histologisk diagnose og datoen for død uanset årsag [34]. Kemoterapi respons blev stratificeret baseret på progressionsfri interval; mindre end seks måneder til sygdomsprogression blev valgt som et slutpunkt for at definere resistente tilfælde på grund af sin kliniske relevans identificere platin modstand [33].

DNA ekstraktion og kopi nummer profilering

Hæmatoxylin og eosin farvede snit fra frosne væv blev anvendt til at evaluere den procentdel af tumorceller i vævsprøver. Procentdelen af ​​tumorceller i prøverne i den norske kohorte varierede fra 20% til 90% med en median på 70%. I den norske kohorte blev genomisk DNA ekstraheret fra 10-15 serielle frosne vævssnit (hver 50 um tyk) under anvendelse af proteinase K-fordøjelse og fenol /chloroform i en ABI DNA ekstraktor (Nucleic Acid Extractor 340A, Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA ) efter standardprotokoller. Kopiér nummer profiler af alle prøver blev opnået med Stanford 42k cDNA aCGH platform (www.microarray.org/sfgf/jsp/home.jsp, for detaljer se materialer og fremgangsmåder S1). Data lagres i databasen GEO under accessionsnummer GSE35783.

Hæmatoxylin og eosin-farvede snit fra frosne væv blev også anvendt til at evaluere den procentdel af tumorceller i vævsprøver fra den australske kohorte. Genomisk DNA prøver blev ekstraheret fra hele tumorvæv for prøver med mindst 80% neoplastiske celler. For prøver med mindre end 80% samlet tumorceller nål dissektion af serielle tumorsektioner blev gjort for at berige for epitel fraktioner før DNA-ekstraktion. I den australske kohorte blev DNA ekstraheret under anvendelse DNeasy (Qiagen, Hilden, Tyskland) ifølge producentens protokol. Affymetrix 50 k

XbaI

enkelt (SNP) (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) blev kortlægning arrays anvendes for at opnå kopi nummer profiler (for detaljer se Materialer og metoder S1 og [33]). Data gemt i databasen GEO med tiltrædelsen nummer GSE13813

Segmentering og estimering af kopi nummer data

Til segment kopitallet data stykkevis konstant Fitting (PCF) algoritme [35]. – [37] blev påført log2-transformeret kopi talværdier for hver prøve. For et givet antal breakpoints, identificerer PCF den mindste kvadraters optimal segmentering af data. Antallet af breakpoints, og dermed forspændingen-varians trade-off, styres af en straf parameter (i denne undersøgelse). Det mindste antal af prober i et segment blev sat til 3. For hvert segment en tilsvarende (log2-transformeret) segment gennemsnit blev opnået som den forstås de log2-transformerede kopital værdier for proberne i segmentet.

vurdering af genomisk instabilitet

graden af ​​genomisk ustabilitet i en tumor blev kvantificeret ved den samlede aberration niveau, anvendelse af en lignende fremgangsmåde som tidligere [38] beskrevne. Lad betegne segmentering opnået med PCF for en bestemt prøve, hvor er indekserne for de sonder, der tilhører den i’te segment. Lad udpege segmentlængden (i nukleotider) og de tilsvarende segment gennemsnit. Den samlede Aberration Index (TAI) defineres da

Således TAI er dybest set en vægtet sum af segmentets gennemsnit og repræsenterer den absolutte afvigelse fra den normale kopi nummer tilstand, gennemsnit af alle genomiske placeringer (til illustration se Figur S1 og for eksempler se figur 1).

(a.) eksempler fra norsk og (b.) fra den australske kohorte. De log2-transformerede kopiantal af kromosomerne 1 til 23 er illustreret. Medianen var 0,135 for den norske og 0,242 for den australske kohorte.

Survival analyse

Kaplan-Meier estimatoren og log-rank test blev anvendt til at opnå overlevelseskurver og sammenligne overlevelsesrater for patienter med TAI under og over medianen. At undersøge forholdet mellem overlevelse og TAI som en kontinuerlig variabel, blev Cox proportional hazard modeller udstyret med TAI som prædiktor. Analyser blev udført separat på norsk og australske kohorte.

Alle beregninger blev udført ved hjælp af den statistiske system R (v 2.12.2).

Mutation test

Omfattende germ- line test for den australske kohorte blev afsluttet i et certificeret diagnostisk patologi laboratorium ved hjælp sekventering og multiplex ligation-afhængige sonde forstærkning [39].

Resultater

Hyppigheden af ​​afvigelser

analyse af kopi nummer data i serøse ovariecancer afslørede, at afvigelser i de norske og australske kohorter var stort set overensstemmende (figur 2 og figur 3), med de hyppigste gevinster forekommer på kromosom arme 1q, 3q, 8Q og 20Q, og de fleste hyppige tab forekommer på kromosom arme 4q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, og hele X-kromosomet (figur 2). I den australske kohorte blev yderligere kopi nummer gevinster observeret på en p og tab på 17 p og 22q (figur 2b). De aberration mønstre er også i overensstemmelse med dem, der med høj opløsning arrays eller sekventering data rapporteret andetsteds [7], [40].

Hyppigheden af ​​kopi nummer ændringer i serøse ovariecancer af to uafhængige kohorter fra Norge og Australien er illustreret. Regioner med kopi nummer gevinster er markeret med rødt og regionerne med kopi nummer tab markeret med grøn hhv. (A) Hyppigheden af ​​kopital ændringer i 74 serøse ovarietumorer af den norske kohorte blev bestemt ved hjælp af 42K cDNA arrays. Adskillige højfrekvente toppe er synlige, herunder gevinster på regioner på kromosom arme 1q, 3q, 8Q og 20Q, og tab på kromosom arme 4q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, og hele X kromosom. (B) Hyppigheden af ​​aberrationer af 70 ovarietumor prøver af den australske kohorte, som målt ved 50 k SNP Affymetrix arrays. Alle højfrekvente toppe af den norske kohorten er også identificeret i den australske kohorte, selv om nogle ekstra toppe vises i den australske data, f.eks gevinster i en p og tab på kromosom arme 17 p og 22q. De to datasæt viser høj konsistens i aberration mønster, trods forskelle i populationer og analyse platforme (se også figur 3).

I alt 2923 genomisk loci afstand 1Mb fra hinanden var defineret, og den anslåede gennemsnitlige log kopital blev fundet ved hver loci og i hver af de to studier kohorter. Den resulterende sæt af 2923 par af gennemsnit er vist i figuren, hvilket tyder på en betydelig sammenhæng mellem de to studier kohorter.

Survival analyse

Figur 4 viser analysen af ​​progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse hos patienter med TAI større eller mindre end medianen for den norske kohorte (median = 0,135) og australske kohorte (median = 0,242), hhv. I den norske kohorte, havde gruppen med TAI over medianen markant øget progressionsfri overlevelse (p = 0,024) og samlet overlevelse (p 0,001). I den australske kohorte, havde patienter med TAI over medianen markant øget samlet overlevelse (p = 0,030), mens progressionsfri overlevelse var moderat, men ikke-signifikant, forlænget. Disse resultater blev bekræftet ved univariate Cox-analyse, ved anvendelse af TAI som en kontinuerlig variabel (tabel 2). I multivariat Cox-analyse, som også omfattede variablerne alder, scene, og lønklasse Men TAI var den eneste signifikante variabel for både den norske og australske kohorter, hvilket tyder på, at TAI er en uafhængig prædiktor for klinisk udfald (data ikke vist).

Kaplan-Meier overlevelseskurver illustrerer progressionsfri overlevelse (PFS ) og samlet overlevelse (OS) tid (i måneder) for serøs æggestokkene kræftformer patienter med Total Aberration Index (TAI) over og under medianen i den norske kohorte (ovenfor) og den australske kohorte (nedenfor). Testresultater er baseret på log-rank test. Bemærk, at høj TAI indebærer en betydelig overlevelse fordel, både med hensyn til progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse i den norske kohorte, såvel som for samlet overlevelse i den australske kohorte.

genomisk instabilitet i forhold til klinisk-patologiske karakteristika og mutation status

Den klinisk-patologiske karakteristika alder, stadie, grad, kemoterapi respons (stratificeret baseret på progressionsfri interval), og progression blev analyseret i forhold til forskelle i genomisk ustabilitet (tabel 1). Patienter i den norske kohorte med TAI over medianen viste en signifikant (p = 0,043) højere følsomhed over for kemoterapi sammenlignet med patienter med TAI under medianen. Ingen andre klinisk-patologiske kriterier var signifikant forskellige i de høje eller lave TAI grupper i den norske kohorte. I den australske kohorte, ingen af ​​de undersøgte klinisk-patologiske karakteristika resulteret i væsentlige forskelle med hensyn til forskelle i genomisk instabilitet.

Da en kimlinie mutation i enten

BRCA1

eller

BRCA2

i SOC patienter er forbundet med favorabel klinisk resultat [39], [41], [42], og at disse gener er involveret i genom integritet, vi testede, om TAI var en surrogatmarkør for carrier status. For de 35 patienter i den australske kohorte med tilgængelige

BRCA1

BRCA2

mutation status kønscellelinie luftfartsselskabet status ikke var signifikant associeret med omfanget af genomisk instabilitet (ved hjælp af Fishers eksakte test). Gennemsnitlig TAI var 0,28 (SD = 0,06) for patienter med kimcellelinje mutation i

BRCA1

(n = 6), 0,27 (0,05) for patienter med mutation i

BRCA2

(n = 2), 0,22 (0,03) for patienter med uklassificerede varianter af BRCA gener (n = 3), og 0,25 (0,05) for patienter med vildtype

BRCA

gener (n = 24).

diskussion

Vi undersøgte sammenhængen mellem af overvejende høj kvalitet SOC genomisk ustabilitet og overlevelse i to uafhængige studier kohorter fra Norge og Australien og fandt, at patienter med højt niveau af genomisk ustabilitet, som målt ved TAI, havde en gunstigere resultat . Resultaterne blev bekræftet ved univariate og multivariat Cox-analyse blev TAI var inkluderet som en kontinuert variabel. De aberration mønstre i de to kohorter, bestemt af to forskellige gen-centrerede platforme, var meget overensstemmende og i overensstemmelse med dem, rapporteret af andre [14], [15], [20] og med data fra The Cancer Genome Atlas-projektet [7] .

Kun få publikationer har undersøgt forholdet mellem komplekse rearrangementer og overlevelse i kræft i æggestokkene. En tidligere undersøgelse, primært fokuseret på brystkræft, men også overvejer ovarietumorer, givet nogle beviser for, at høje niveauer af omlægning i tumorer kan føre til en bedre klinisk resultat [28]. Men i denne undersøgelse genomisk instabilitet var baseret på den gennemsnitlige udtryk for 70 gener, der korrelerede med “total funktionel aneuploidi”.

præsenterede Undersøgelsen er baseret på en analyse af høj opløsning DNA kopital data og anvendelse af en robust og let fortolkelige mål for genomisk instabilitet (TAI). TAI vurderer afvigelsen af ​​det anslåede antal kopier kurve fra nul-linjen (Figur S1), og dermed repræsenterer en numerisk mål for overflod og genomisk størrelse kopi nummer ændringer i en tumor. Low-grade ovarietumorer normalt bære nogle genomiske afvigelser [43]; dog kan et lille antal korte aberrationer i vitale gener være afgørende for at iværksætte tumorudvikling og progression. Sådanne korte aberrationer har ringe indvirkning på TAI gøre indekset mindre egnet til at studere indledende trin i tumorudvikling, men snarere til kvantificering af udbredt genomisk desorganisering, der kan opstå på et senere stadium af tumorudvikling. I den nuværende arbejde, overvejer vi fremskreden kræft i æggestokkene med henblik på at undersøge betydningen af ​​at brede afvigelser på overlevelse og til dette formål TAI fremstår som en passende måde at opnå numeriske kvantificeringer skal anvendes i statistisk analyse.

Genomisk ustabilitet medfører forstyrret mitose, adskillelse og spindel samling (se anmeldelser af [44] – [46]). I kræft i æggestokkene, som i andre typer kræft, genomisk ustabilitet og kopi nummer ændringer har været forbundet med dårlig prognose. Imidlertid har nyere publikationer erklæret, at høje niveauer af genomisk ustabilitet kan være gavnligt for overlevelse og prognose af patienter i visse tumortyper [28] – [30]. Endvidere hæve frekvensen af ​​genomisk ustabilitet er blevet foreslået som en strategi til at dræbe kræftceller [26].

Det er således muligt, at den oprindelige vækstfordel af cancerceller, baseret på det transformerende effekt af genomisk ustabilitet, bliver en netto ulempe for kræftcellerne, når velorganiseret reguleringssystem er ødelagte. Muligheden for DNA-reparation kan nedsættes, hvilket medfører en øget følsomhed over for DNA-beskadigende midler, herunder kemoterapeutiske lægemidler, såsom cisplatin (se gennemgang af [47]). Men de fleste patienter, der normalt behandles med adjuvans kemoterapi gør det vanskeligt at afgøre, om den observerede associering af genomisk ustabilitet til patientoverlevelse er et resultat af iboende mindre fit cancerceller eller manglende evne af tumorcellerne til at reparere DNA-skader forårsaget af kemoterapeutiske lægemidler. Det er således en interessant observation, at i den norske kohorten patienter med en høj grad af genomisk instabilitet viste en signifikant bedre respons på platinbaseret kemoterapi.

SOC patienter med germline mutationer i

BRCA1

og

BRCA2

er mere følsomme over for kemoterapi og har forbedret overlevelse [39], [41], [42]. Desuden en endnu højere brøkdel af æggestokkene kræftpatienter har somatiske afvigelser i

BRCA

gener eller

BRCA

-pathway, karakteriserer fænotype kaldes

BRCA

-ness [ ,,,0],48]. Et antal patienter (n = 35) i den australske kohorte blev analyseret for germlinie

BRCA

-mutations. blev ikke observeret nogen signifikant forskel i TAI-indekset mellem

BRCA

-mutated prøver og andre, en konstatering, der er i overensstemmelse med TCGA analyse af BRCA1 /2 mutation og ploidi i en stor serie af SOC [39] , [41], [42]. Kimcellelinje status kan kun repræsenteret i en brøkdel af den samlede homolog rekombination dysfunktion observeret i hele kohorte, derfor gør det vanskeligt at forbinde homolog rekombination mangel med omfanget af genomisk aberration i tumorer [7].

Præcis afgrænsning af de negative og positive virkninger af genomisk ustabilitet på kræftceller er potentielt stor betydning for tumor klassificering, overlevelse forudsigelse, og individualiseret terapi [49]. Men mekanismerne i genomisk instabilitet omdanne de første fordelagtige virkninger på kræft celle overlevelse i ufordelagtige resultat er stadig ukendt, ligeledes, hvordan disse mekanismer har potentiel indflydelse på narkotika effektivitet. Yderligere undersøgelser, herunder andre typer kræft, er nødvendige for at validere og forfine de præsenterede resultater før kan bestemmes den biologiske og kliniske betydning af genomisk instabilitet.

Støtte Information

Materialer og metoder S1.

Kopier nummer profilering.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s001

(PDF)

Figur S1.

Model af alt Aberration Index algoritme.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s002

(PDF)

tabel S1.

Yderligere kliniske data for den norske kohorte.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s003

(XLSX)

tabel S2.

Yderligere kliniske data for den australske kohorte.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s004

(XLSX)

abstrakt S1.

Abstract på tysk.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s005

(PDF)

abstrakt S2.

Abstrakt i norsk.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s006

(PDF)

Tak

Vi vil gerne takke Hilde Johnsen, Vu Phuong, og Ellen Hellesylt til teknisk support. Endvidere vi gerne udtrykke tak til Jahn M. Nesland for værdiansættelse af tumorceller procent i den norske kohorte.

Forfatterne takker den australske kræft i æggestokkene Study (AOCS) Gruppe, herunder bidrag fra AOC sygeplejersker , forskningsassistenter og de patienter, der deltog i AOCS (den fulde AOCS Group er noteret på https://www.aocstudy.org).