PLoS ONE: Multi-Målrettet Antiangiogenisk tyrosinkinasehæmmere i Advanced Ikke-småcellet lungekræft: Meta-Analyser af 20 lodtrækningsforsøg og Undergruppe Analyser

Abstrakt

Baggrund

Multi-målrettede antiangiogene tyrosinkinasehæmmere (MATKIs) er blevet undersøgt i mange randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC ). Vi søger at opsummere de mest up-to-date beviser og udføre en rettidig metaanalyse.

Metoder

Elektroniske databaser blev søgt efter støtteberettigede studier. Vi definerede den eksperimentelle arm som Matki-holdig gruppe og kontrolgruppen som Matki-fri gruppe. De udtrukne data om objektive responsrater (ORR), sygdomsbekæmpelse satser (DCR), blev progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) samlet. Undergruppe og følsomhedsanalyser blev udført.

Resultater

Tyve fase II /III RCT, der er involveret i alt 10834 deltagere blev inkluderet. Samlet set blev Matki-holdig gruppe forbundet med betydelig overlegen ORR (OR 1,29, 95% CI 1,08-1,55,

P

= 0,006) og forlænget PFS (HR 0,83, 0,78-0,90,

P

= 0,005) sammenlignet med Matki-fri gruppe. Men ingen signifikante forbedringer i DCR (OR 1,08, 1,00 til 1,17,

P

= 0,054) eller OS (HR 0,97, 0,93-1,01, P = 0,106) blev observeret. Undergruppe analyser viste, at fordelene overvejende blev præsenteret i samlede resultater af undersøgelser indskrive tidligere behandlede patienter, undersøgelser, der ikke begrænser at tilmelde ikke-skællede NSCLC, og undersøgelser med anvendelse MATKIs i kombination med kontrolregimer som eksperimentelle behandlinger.

konklusioner

Dette up-to-date meta-analyse viste, at MATKIs gjorde stigning ORR og forlænge PFS, uden nogen væsentlig forbedring i DCR og OS. Fordelene ved MATKIs var mest fremtrædende hos patienter, der fik en Matki i kombination med standard behandlinger og til patienter, som tidligere havde oplevet kemoterapi. Vi foreslår yderligere diskussion om, hvilke inklusionskriterier for fremtidige undersøgelser af MATKIs om histologi

Henvisning:. Liang W, Wu X, Hong S, Zhang Y, Kang S, Fang W, et al. (2014) Multi-Målrettet Antiangiogenisk tyrosinkinasehæmmere i Advanced Ikke-småcellet lungekræft: Meta-Analyser af 20 lodtrækningsforsøg og Undergruppe Analyser. PLoS ONE 9 (10): e109757. doi: 10,1371 /journal.pone.0109757

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: 17. april, 2014 Accepteret: September 8, 2014; Udgivet: 16 Okt 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er tilgængelige fra PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af National High Technology Research and Development Program Kina Molekylær klassifikation og individualiseret diagnosticering og behandling af lungekræft (tilskud numre: 2012AA02A502) og den rolle, overvågning cirkulerende tumorceller og lægemiddel-resistens-associerede molekylære i det terapeutiske forudsigelse, evaluering og mekanisme af narkotikarelaterede modstand i EGFR mutant avanceret NSCLC patienter, der fik EGFR- TKI (tilskud numre: Wu Jieping Funds 320.6750.1316). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relateret dødelighed på verdensplan, med omkring 85% patienter diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [1]. Lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC udgør 80% af patienterne; for disse patienter standard pleje er systemisk kemoterapi [2]. Uanset fremkomsten af ​​nye midler, men kemoterapi giver kun marginal fordel i total overlevelse [3].

En anden behandlingsmulighed er at hæmme angiogenese, en kompliceret proces, der er reguleret af cellulære signaler, flere receptor-medieret signalering netværk, og en række pro- og antiangiogene faktorer [4], [5]. Antiangiogenisk terapi er designet til at minimere erhvervelse af næringsstoffer og ilt diffusion at sulte tumorer. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) er en central mediator af angiogenese, som er blevet godt undersøgt. I øjeblikket er den eneste antiangiogenisk middel godkendt til patienter med NSCLC er bevacizumab, et anti-VEGF monoklonalt antistof [6]. Men mange andre antiangiogene midler er under klinisk udvikling.

VEGF-receptor (VEGFR) spiller også en vigtig rolle i de pathways vedrørende angiogenese. Multi-målrettet antiangiogene tyrosinkinaseinhibitorer (MATKIs) er hidtil ukendte midler, der er målrettet VEGFR-afhængig tumor angiogenese og samtidigt inhiberer nogle andre vigtige veje, såsom blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), fibroblastvækstfaktor (FGF), epidermal vækstfaktor og deres associerede receptorer. Tidligere undersøgelser viste, at disse små molekyler inhibitorer er activitive i en lang række cancertyper [7]. MATKIs kunne udfylde en unik niche for kræftmedicin, især i de vestlige lande, hvor en relativt lille population er egnet til at modtage målrettede behandlinger, der direkte kendte genændringer [8]. For nylig er disse lignende MATKIs vist lovende fordele i behandlingen af ​​fremskreden NSCLC [9]. En tidligere metaanalyse foreslog, at et regime af kemoterapi i kombination med MATKIs har specifikke fordele i forhold til kemoterapi alene i form af PFS og ORR, men ikke i OS [10]. Men det indebar kun seks randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og tre agenter. Siden da /III RCT er rapporteret masser af hidtil ukendte resultater fra fase II. Således har vi forsøgt at udføre en rettidig metaanalyse at opsummere alle de beviser, herunder de opdaterede rapporter. Desuden de rigelige data tillod os at udføre nogle undergruppe analyser.

Metoder

søgestrategi

PubMed, EMBASE, Cochrane Library samt ASCO og ESMO databaser fra Jan 2005 for Jan 2014 blev søgt efter støtteberettigede forsøg. Søgetermer var kombinationen af ​​”ikke-småcellet lungecancer” med nogen af ​​følgende: “bredspektret angiogenese tyrosinkinaseinhibitorer” eller “sorafenib”, “sunitinib”, “cediranib”, “Vandetanib”, “motesanib”, ” nintedanib “,” pazopanib “eller” axitinib “. De referencelister for de inkluderede studier og seneste anmeldelser blev kontrolleret manuelt som et supplement. Intet sprog begrænsning blev anvendt

Kriterier for berettigelse

For at en undersøgelse, der skal indgå i denne analyse, bør følgende kriterier være opfyldt:. 1) fase II eller III RCT; 2) undersøgelser, der sammenlignede mindst én Matki-regime til Matki-fri regimer som enhver linje behandlinger i patienter med fremskreden NSCLC; 3) Undersøgelser rapporterer mindst en respons eller overlevelse endepunkter. I tilfælde af overlappende rapporter, vi kun medtaget de seneste resultater. Forsøg vil blive udelukket, hvis de ikke var i overensstemmelse med de støtteberettigede kriterier

endepunkter

De store endepunkter for dette meta-analyse var samlet overlevelse (OS;. Defineret som tidspunktet for randomisering til dødstidspunktet), progressionsfri overlevelse (PFS, defineret som tidspunktet for randomisering til tidspunktet for sygdomsprogression eller død), objektiv responsrate (ORR, procent af patienter, hvis bedste respons var komplet respons eller delvis respons henhold til RECIST 1.1 kriterier) og sygdomskontrolrate (DCR, procentdelen af ​​patienter, hvis bedste respons var komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier), samt bivirkninger (AES).

Quality Assessment og data Ekstraktion

kvaliteten af ​​hvert støtteberettiget undersøgelse blev vurderet i henhold til den JADAD score [11]. Baseline kliniske karakteristika, samlede antal indskrevne patienter, antal patienter, som viste komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom, hazard ratio (HR) for median OS og PFS blev udvundet af to efterforskere uafhængigt. Uoverensstemmelser blev drøftet af de to efterforskere til at nå til enighed. I tilfælde af manglende data, vi kontaktede de primære efterforskere gennem e-mails.

Statistisk analyse

Vi definerede den eksperimentelle arm som Matki-holdig gruppe og kontrolgruppen som Matki-fri gruppe. Puljede hazard ratio (timer) for overlevelse udfald (PFS og OS) og samlet odds ratio (periferi) for dikotome data (ORR, DCR og toksiciteter) med 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet ved anvendelse af Inverse Variance algoritme og Mantel-Haenszel algoritme. Heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet med en skov plot og inkonsekvens statistik (I

2). En I

2 af 25%, 50% og 75% blev anset cutoff af mild, moderat og svær statistisk heterogenitet hhv. En random-effects model blev anvendt i tilfælde af, at der findes potentielle heterogenitet; blev dog begge fast-effekt og tilfældige effekter model testet. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA 11.0 (StataA Corp, College Station, TX). Undergruppe analyse blev udført i overensstemmelse med den linje af behandlingen (1

st-line vs. 2

nd- /3

rd-line /vedligeholdelse), involveret histologiske type (selektive befolkning vs. selektiv befolkning for ikke -squamous karcinom), sammenligningen mønster (Matki + standardbehandling /standard behandling vs. Matki /standard behandling) hhv. Interaktion tests blev udført for at vurdere de inter-undergruppe forskelle. Følsomhed analyser blev udført. Grafiske tragt parceller blev genereret til visuelt inspicere for offentliggørelse bias. De statistiske metoder til påvisning af tragt plot asymmetri var rang korrelation test af Begg og Mazumdar og regression asymmetri test af Egger [12], [13]. For alle analyser, P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Valg og funktioner i Inkluderet Studies

Seks agenter (Vandetanib, sunitinib, cediranib, sorafenib, motesanib og. nintedanib) kunne analyseres mens forsøgsdata for de andre agenter forbliver umodne. Efter screening, 20 fase II /III RCT (7 til Vandetanib, 2 for sunitinib, 3 for cediranib, 5 for sorafenib, 2 for motesanib, og 1 til nintedanib) med i alt 10834 deltagere [14] – [33]. Figur 1 viste rutediagrammet i undersøgelsen markering. Definitionerne af alle undersøgte endepunkter var konsekvent blandt inkluderede studier. Blandt alle undersøgelser, 10 forsøg indskrive patienter, som tidligere har fået kemoterapi, mens den anden 10 omfattede kemo-naive patienter. Desuden begrænsede fem undersøgelser de støtteberettigede histologiske type ikke-pladecarcinom [18], [20], [31] – [33]. 2007 undersøgelse fra Heymach et al. [24] indeholdt to dosisgrupper (100 mg /d og 300 mg /d) og undersøgelse i 2008 af Heymach et al. [27] indeholdt to eksperimentelle regimer, blev de derfor opdelt i to separate arme for alle analyser. Tilsvarende blev Blumenschein undersøgelse [32] opdelt i to arme: motesanib 125 mg arm og motesanib 75 mg arm hhv. Tabel 1 opsummeres karakteristika både de inkluderede agenter og undersøgelser.

Meta-analyse af Matki-regimer versus Matki-fri Regimener

I forhold til MATKI- fri gruppe, blev Matki-holdige gruppe med tilknytning til signifikant bedre ORR (OR 1,29, 95% CI 1,08-1,55,

P

= 0,006;. figur 2A) og længere PFS (HR 0,83, 95% CI 0,78 til 0,90,

P

= 0,005;. figur 2C). Men nogen væsentlig forbedring i DCR (OR 1,08, 95% CI 1,00-1,17,

P

= 0,054;. Figur 2B) og OS (HR 0,97, 95% CI 0,93-1,01, P = 0,106; Fig . 2D) blev observeret. Figur 2 illustrerer alle resultater af de overordnede metaanalyser

A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.

Undergruppe Analyser, Følsomhed Analyser og publikationsbias

Når stratificering patienter i henhold til kemoterapi historie, vi observeret, at større fordele af MATKIs i ORR og DCR blev præsenteret hos patienter der undlod den tidligere kemoterapi end dem uden nogen forudgående kemoterapi vedrørende alle udfald (2

nd- /3

rd-line /vedligeholdelse vs. 1

st-line: ORR, OR 1,547 vs. 1,116, P

interaktion = 0,08, DCR, OR 1,183 vs. 0,956, P

interaktion = 0,003, PFS, HR 0,817 vs. 0,848, P

interaktion = 0,60, OS, HR 0,965 vs. 0,97, P

interaktion = 0,92) (større eller indikeret bedre ORR eller DCR, mens mindre HR angivet bedre PFS eller OS). Med hensyn til histologi, de puljede resultater af undersøgelser, der omfatter tumorer i alle histologiske typer (ikke begrænset til ikke-skællede NSCLC) viste en positiv udvikling i forhold til undersøgelser selektivt indskrevet ikke-pladecarcinom især i ORR og PFS (selektive befolkning vs. selektiv befolkning: ORR, OR 1,375 vs. 1,140, ​​P

interaktion = 0,33, DCR, OR 1,077 vs. 1,081, P

interaktion = 0,97, PFS, HR 0,811 vs. 0,899, P

interaktion = 0,21 , OS, HR 0,965 vs. 0,966, P

interaktion = 0,98). Vi fandt, at de undersøgelser, hvis eksperimentelle arme undersøgte regimer at tilføje MATKIs til regimer i kontrolgruppen var forbundet med større fordele på PFS (HR 0,798 vs. 0,998, P

interaktion = 0,03). Desuden betydning DCR forbedring (OR 1.095, 95% CI 1,016 til 1.180 for,

P

= 0,018) og OS fordele (HR 0,951, 95% konfidensinterval 0,907 til 0,998, P = 0,042) viste sig at være statistisk signifikant, som afveg fra de samlede resultater og resultaterne af andre undergrupper. Omvendt vi tilsidesat nogen fordel af undersøgelser, der sammenligner effekten af ​​Matki til standard regimer i kontrolgrupperne. Alle resultater af undergruppen analyser (herunder test af interaktion) er illustreret i figur 3 og blev opsummeret i tabel S1

A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.

Vi har udført en følsomhedsanalyse ved hjælp af en fast-effekter model (tabel S1). Vi gennemførte også en følsomhedsanalyse for at undersøge de samlede resultater efter udelukke en undersøgelse af Lee et al. [30], fordi det sammenlignet vindetanib med placebo som adskilte sig væsentligt fra alle andre indgår forsøg. Konklusionerne om alle resultater blev ikke ændret i følsomhedsanalyser. Med hensyn til publikationsbias blev ingen signifikant skævhed observeret i analyser af alle endpoints gennem både Begg test og Egger test (P 0,05).

Diskussioner

De angiogenese veje, som spiller en afgørende rolle i næring af både tumorer og metastatiske læsioner, er blevet rettet som en behandlingsmulighed. Bevacizumab, et monoklonalt antistof der binder til VEGF, er den eneste antiangiogene godkendt lægemiddel til behandling af NSCLC, da det viste samlede overlevelse forbedring, når det kombineres med kemoterapi [6]. En alternativ fremgangsmåde er at lukke VEGFR funktioner. Derfor er adskillige multi-målrettet tyrosinkinaseinhibitorer (MATKIs), der er målrettet VEGFR samt andre vigtige veje vedrørende angiogenese og tumor proliferation under udvikling. I nogle faste tumorer, såsom nyrecellecarcinom og hepatocellulært carcinom, havde MAKTIs reducere tumorbelastning og forlænge den samlede overlevelse [7]. Flere af disse midler er blevet evalueret i en række kliniske fase II /III-forsøg for NSCLC patienter. En tidligere metaanalyse foreslog, at regimer af kemoterapi plus MATKIs var overlegen i forhold til kemoterapi alene i form af PFS og ORR, men ikke i OS [10]. Men denne meta-analyse er involveret kun seks RCT og tre agenter (sorafenib, sunitinib, og cediranib). Der har været mere end ti nye undersøgelser offentliggjort bagefter. Således har vi troet det nødvendigt at opdatere resultaterne ved hjælp af nye beviser og udforske nogle nye oplysninger.

Ifølge de aktuelle resultater, regimer indeholdende sorafenib, sunitinib, cediranib, Vandetanib, motesanib eller nintedanib havde betydelige forbedringer for ORR og PFS resultater, når der sammenlignes med et regime, der er fri for disse midler. I modsætning hertil fordele i DCR og OS var ikke statistisk signifikante. Da ORR er en del af DCR, vi spekuleret på, at den underliggende årsag til en forskel i associerede fordele mellem ORR og DCR var, at MATKIs undladt at levere yderligere fordele hos patienter, der præsenterede primære modstand mod standardbehandlinger (kemoterapi eller TKI’er). Denne hypotese blev styrket af vores resultater i undergruppen analyser: MATKIs undladt at opnå nogen forbedring ved brug af alene. De aktuelle resultater kan forklares ved en bredt accepteret hypotese om, at anti-angiogene midler forbigående kan normalisere unormal struktur og funktion af tumor fartøjer for at gøre det mere effektivt for drug delivery [34]. Derfor MATKIs kunne “redde” dem, der rent faktisk reagerer på kemoterapi men lidt fra tilgængelighed narkotika; dette endelig oversat til væsentligt forbedret samlet ORR; Men patienter, der var ikke-responsiv forblev den samme status, derfor var der ingen signifikant stigning i DCR. En anden hypotese er afledt af disse resultater var, at regulere VEGFR pathway kan spille en større rolle end hæmning af andre mål (EGFR, PDGFR, etc.) i brugen af ​​MATKIs når ingen valg for specifikke patienter blev gennemført. Det indebar, at MATKIs måske nødt til at arbejde i kombination med andre anti-proliferative midler.

Med hensyn til overlevelse resultater, forbedring i PFS i MATKIs undladt at oversætte til overordnede overlevelse fordele. I perspektivet af forsøgsdesign, kan dette tilskrives de forstyrrende effekter fra skævhed af de efterfølgende behandlinger. Denne spekulation blev støttet af den nuværende undergruppeanalyser som viste, at forsøg studere vedligeholdelse /2

nd-line /3

Indstillinger rd-line har større størrelser af fordele sammenlignet med dem, der studerer den 1

st-line indstillinger. Dette beviser fremhævet fordelene ved at bruge MATKIs og understregede behovet for at balancere post-forsøg behandlinger i de fremtidige studier.

Da øget risiko for hæmoptyse i pladecellekræft blev dokumenteret i de tidlige forsøg bevacizumab er kun indiceret til ikke-pladecellekræft NSCLC [35]. Ligeledes en del af forsøg med MATKIs ekskluderede patienter med pladecellecarcinom. Gennem undergruppe analyser, observerede vi, at disse forsøg ikke afslørede fordele Matki-holdige regimer end Matki-fri regimer. Imidlertid blev signifikante forskelle præsenteret, når pooling de undersøgelser, der rekrutterede alle histologiske typer (herunder planocellulært karcinom). Det mindste antydet, at ikke-pladecellekræft NSCLC måske ikke den målrettede subpopulation, der gavner mest fra MATKIs. En eksplorativ analyse viste en øget samlet forekomst af blødning baseret på to undersøgelser, herunder alle histologiske typer, mens forekomsten var ens mellem de grupper baseret på de to andre undersøgelser, herunder eneste ikke-pladecellekræft NSCLC (data ikke vist). Selvom vores resultater ikke giver direkte beviser, de foreslog, at patienter med planocellulært karcinom kan drage større fordel af Matki men kan være forbundet med øget risiko for blødning sammenlignet med ikke-planocellulært NSCLC. nogle af de seneste rapporter argumenterede dog, at risikoen for blødning blandt skællede NSCLC ved brug antiangiogene midler var acceptabel [36]. Derfor inklusionskriterierne, i form af histologi, kræver yderligere drøftelser for fremtidige undersøgelser af MATKIs. Selvfølgelig bør foreslås direkte sammenligning af histologi associeret blødning risiko for at afklare dette spørgsmål.

Dette er den mest up-to-date omfattende analyse at sammenligne Matki-holdige til Matki-fri regimer, hvilket bekræfter den sande effekten af ​​MATKIs. Alligevel er der flere begrænsninger. For det første kan den meta-analyse lider væsentlig klinisk heterogenitet. Der var forskellige kemoterapeutiske regimer og mønstre, der er involveret, men vi var i stand til at vurdere den respektive effekten af ​​forskellige MATKIs eller indstillinger behandling, da de nuværende data ikke var tilstrækkelige til at drage nogen fast konklusion for hver delmængde. For det andet blev kun seks agenter endelig medtaget i analysen, fordi undersøgelser af andre agenter var stadig i gang (https://clinicaltrials.gov). For det tredje, vi var ude af stand til at foretage denne analyse baseret på individuelle patientdata, der absolut kunne give mere pålidelige oplysninger, især i undergruppe analyser. For at være sikker på, er yderligere undersøgelser berettiget til at fuldføre oplysninger.

Som konklusion, kure bestående af multi-målrettede antiangiogene TKI’er var bedre end dem uden disse midler i form af ORR og PFS hos patienter med fremskreden NSCLC. Der blev imidlertid ikke signifikante fordele i DCR eller OS observeret. Desuden analyser undergruppe givet os nogle hints til at forbedre fremtidige undersøgelser og kliniske anvendelse af MATKIs.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Oversigt over Undergruppe Analyser Resultater

doi:. 10,1371 /journal.pone.0109757.s001

(DOC)

Tjekliste S1. .

PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0109757.s002

(PDF)

Flowchart S1.

PRISMA flowdiagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0109757.s003

(PDF)