PLoS ONE: Høj Glucose Fremmer kræft i bugspytkirtlen Cell Proliferation via induktion af EGF Expression og transaktivering af EGFR

Abstrakt

Flere linjer af beviser tyder på, at en stor del af bugspytkirtlen kræftpatienter lider enten hyperglykæmi eller diabetes, som begge er kendetegnet ved højt blodsukkerniveau. Men den biologiske mekanisme bag dette fænomen er stort set ukendt. I den foreliggende undersøgelse, vi demonstreret, at den proliferative evne af to humane pancreas cancer cellelinjer, BxPC-3 og Panc-1, blev opreguleret ved høj glucose i en koncentrationsafhængig måde. Endvidere fremmende virkning med høje glucoseniveauer på EGF transkription og sekretion, men ikke dets receptorer i disse PC cellelinier blev detekteret ved anvendelse af en EGF-neutraliserende antistof og RT-PCR. Desuden er EGFR transaktivering induceret af høje glucoseniveauer i koncentrations- og tidsafhængig opførsel i PC celler i nærvær af EGF-neutraliserende antistof. Disse resultater viser, at høje glucose fremmer pancreascancer celleproliferation via induktion af EGF ekspression og transaktivering af EGFR. Vores resultater kan give ny indsigt i sammenhængen mellem højt glukose niveau og PC i form af den molekylære mekanisme og afslører en ny terapeutisk strategi til PC patienter, der samtidig lider af enten diabetes eller hyperglykæmi

Henvisning:. Han L, ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma G, et al. (2011) Høj Glucose Fremmer kræft i bugspytkirtlen Cell Proliferation via induktion af EGF Expression og Transaktivering af EGFR. PLoS ONE 6 (11): e27074. doi: 10,1371 /journal.pone.0027074

Redaktør: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina

Modtaget: Juli 7, 2011; Accepteret: 9 oktober 2011; Udgivet: November 8, 2011

Copyright: © 2011 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Natural Scientific Foundation of China (No.81172360 (til QM), No.30900705 (til JL)), et 13115 større projekt Shaanxi provinsen 2010ZDKG-49 (til QM), ND EPSCoR (til EW ), og pilotprojektet Grant (til EW) fra Centers for Biomedical Research Excellence (COBRE) give NIH P20 RR020151 fra National center for Research Resources (NCRR). NCRR er en del af National Institutes of Health (NIH). Indholdet i denne rapport er udelukkende forfatternes ansvar og afspejler ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NIH eller NCRR. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Diabetes mellitus og therioma er velkendte sygdomme, der uhyre påvirke menneskers sundhed i hele verden. Epidemiologiske undersøgelser viser, at patienter med diabetes er på et betydeligt højere risiko for at udvikle mange typer af kræft, især kræft i bugspytkirtel, bryst, lever, spiserør og koloner [1]. Bugspytkirtlen er involveret i både diabetes mellitus og kræft i bugspytkirtlen. Diabetes er typisk opdelt i to store undertyper, type 1 og type 2; af disse, type 2 diabetes deler mange risikofaktorer med cancer. En nylig undersøgelse har vist, at ca. 80% af patienter med kræft i bugspytkirtlen (PC) lider enten hyperglykæmi eller diabetes, som begge kan detekteres i præsymptomatisk fase af PC [2]. Cancerpatienter med diabetes er overvejende type 2 i naturen [3]. Så vidt vi ved, har kun få undersøgelser til dato undersøgt sammenhængen mellem kræft og type 1 diabetes. Desuden er der ikke enighed hidtil vedrørende en årsagssammenhæng mellem diabetes mellitus og PC fordi karakteren af ​​foreningen menes at være kompliceret. I betragtning af diabetes er forbundet med en øget risiko for PC, er det en kendsgerning, at et stort antal PC patienter lider af forhøjede glucoseniveauer. Når blodsukkeret hos patienter med PC er velkontrolleret, kan patientoverlevelse tid forlænges, hvilket antyder, at høj glucose direkte kan fremme PC progression [4]. Vores seneste undersøgelse viste, at høje glucose niveauer fremmet celledeling gennem regulering af ekspressionen af ​​glia cellelinje neurotrofisk faktor (GDNF) og RET i PC celler [5]. I en anden undersøgelse påviste vi, at hyperglykæmi, en fælles forstyrrende element forbundet med PC, kan bidrage til perineural invasion [6]. Men mekanismen bag denne proces er stadig ikke helt forstået.

epidermal vækstfaktor (EGF) er en lav molekylvægt (Mr = 6.045) polypeptid, der producerer hyperproliferation af epidermale væv, når de indgives til dyr [7]. I PC, er en bred vifte af vækstfaktorer udtrykt på et højt niveau. Overekspression af EGF og /eller TGF-α og EGFR i de fleste PC celler spiller en afgørende rolle i PC cellevækst [8]. Samtidig forekomst af EGFR og dens ligand, EGF, er forbundet med forbedret tumor aggressivitet og kortere overlevelsestid [9]. De biologiske funktioner af kræftceller er bemærkelsesværdigt undertrykt, når specifikke blokkere hæmmer EGFR fosforylering. pathway EGF-EGFR er for nylig blevet opdaget som en vigtig terapeutisk mål i lungekræft. Der er imidlertid ingen undersøgelse om hvorvidt glucosekoncentrationer påvirke ekspressionen af ​​EGF og EGFR i PC.

Ud over sin rolle i binding EGF, EGFR serverer en central rolle som en central transducer af heterologe signalsystemer som resultat af dens transaktivering [10]. Den transaktivering af EGFR af forskellige stimuli, såsom G-protein-koblede receptorer, cytokiner eller cellulært stress, tilvejebringer en mekanisme til EGFR at integrere disse ekstracellulære signaler og fungerer som en relæstation til det transkriptionelle maskineri. Høj glucose er for nylig blevet vist at transaktivere EGFR i nyresygdom [11]. Spørgsmålet, om transaktivering af EGFR forekommer i PC er ikke klart.

For at undersøge hvor højt glucose fremmer proliferation af PC celler undersøgte vi celleproliferation og ekspressionen af ​​både EGF og EGFR som reaktion på stigende glucosekoncentrationer i PC celler. Gennem screening, to forskellige differentiering PC celler BxPC-3 (høj differentiering) og Panc-1 (lav differentiering) var valgt i undersøgelsen. Derudover undersøgte vi mulighederne for EGFR transaktivering i PC, der deltager i udbredelsen af ​​PC celler.

Materialer og Metoder

Cell kultur

Menneskelig PC celler BxPC-3 og Panc-1 blev erhvervet fra American Tissue Type Collection ([ATCC], USA). Begge cellelinier blev dyrket i Dulbeccos modificerede Eagles medium (DMEM) (Life Technologies, USA) suppleret med 10% varmeinaktiveret føtalt bovint serum (FBS) og inkuberet ved 37 ° C i en fugtig atmosfære af 5% CO

2 i luft. Celler blev eksponeret for medium med glucosekoncentrationer varierer fra 5.5 til 50 mM i 12 timer, 24 timer eller 48 timer for at undersøge virkningen af ​​glucosekoncentration.

Celleproliferationsassay

BxPC-3 og Panc-1-celler blev podet i 96-brønds vævskulturplader med en densitet på 5.000-10.000 celler pr brønd 24 timer før serumudsultning. Efter serumudsultning i 24 timer blev celler dyrket i DMEM med koncentrationer af glucose i niveauet 5,5 til 50 mM ved 37 ° C. Efter 12 timer, 24 timer eller 48 timer blev mediet fjernet, og MTT-reagens (3- (4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyltetrazoliumbromid) blev tilsat til hver brønd. Efter inkubering ved 37 ° C i 4 timer blev 150 pi DMSO til cellerne. Optiske densiteter (OD) ved 490 nm blev målt under anvendelse af en mikropladelæser (BIO-TEC Inc, VA). Den spredning sats blev defineret som OD (celler plade) /OD (blank plade).

Immunofluorescens

Cellerne blev fikseret med 4% paraformaldehyd og derefter udsat for 3% H

2O

2 i 10 min for at blokere endogen peroxidase. Celler blev inkuberet i immunt blokeringsserum i 15 minutter for at blokere ikke-specifikke immunglobulin-binding sites og derefter inkuberet med kanin-anti-EGF-polyklonalt antistof (Sigma-Aldrich Inc.) natten over ved 4 ° C. Efter vask med PBS 3 gange blev cellerne inkuberet med fluoresceinisothiocyanat (FITC) -konjugeret gede-anti-armensk hamster IgG (Jackson Immuno Research) i 1 time ved stuetemperatur i et mørkekammer. Efter vask med PBS i 5 minutter og serum-frit DMEM i yderligere 5 min blev cellerne monteret i fluoromount-G (Southern Biotech). Som en negativ kontrol blev det primære antistof er substitueret med antistoffortyndingsmiddel.

Transskription-polymerasekædereaktion (RT-PCR)

Totalt RNA fra PC celler blev ekstraheret under anvendelse af en Fastgen200 Kit RNA-isolering systemet (Fastgen, Shanghai, Kina) ifølge fabrikantens protokol. Totalt RNA blev revers-transkriberet til cDNA under anvendelse af Fermentas RevertAid ™ Kit (MBI Fermentas, Canada). EGF PCR blev udført ved hjælp af en cyklus på 94 ° C i 3 minutter, efterfulgt af 35 cykler ved 94 ° C i 30 s, 60 ° C i 30 s og 72 ° C i 35 s. EGFR og β-actin blev amplificeret som følger: efter denaturering ved 94 ° C i 3 minutter, 35 cykler på 94 ° C i 30 s, 58 ° C i 30 s og 72 ° C i 35 s blev anvendt. Prøver blev kørt tredobbelt, og eksperimentet blev gentaget tre gange. Genekspression blev kvantificeret ved normalisering til p-actin. Primersekvenserne var som følger:

β-actin-F: 5′-ATCGTGCGTGACATTAAGGAGAAG-3 ‘

β-actin-R:. 5′-AGGAAGAAGGCTGGAAGAGTG-3′.

EGFR-F: 5′-GGTGGCTGGTTATGTCCTCATTG-3 ‘.

EGFR-R: 5′-AGTTTCTGGCAGTTCTCCTCTCC-3′

EGF-F:. 5′-TGTCTGCGTGGTGGTGCTTG-3 ‘ .

EGF-R:. 5′-CTGCGACTCCTCACATCTCTGC-3 ‘

Western blotting

Proteiner blev adskilt på 10% SDS-PAGE-geler og overført til polyvinyliden difluorid membraner. Membranerne blev blokeret med 10% skummetmælk i 2 timer ved stuetemperatur og derefter inkuberet med kanin-anti-humane antistoffer mod EGF eller EGFR (Sigma-Aldrich Inc.) eller p-EGFR (Cell Signaling) natten over ved 4 ° C. Efter vask 3 gange, blev blottene inkuberet med et gede anti-kanin peroxidase-konjugeret sekundært antistof i 1 time ved stuetemperatur. Specifik binding blev detekteret med forøget kemiluminescens-systemet (Sigma-Aldrich Inc.).

Statistisk analyse

Statistisk analyse blev udført under anvendelse af SPSS-software (version16.0, SPSS Inc. Chicago, USA) . Alle data er repræsenteret som middelværdi ± standardafvigelse (SD). Multiple gruppe sammenligninger blev opnået ved envejs variansanalyse (ANOVA) efterfulgt af Bonferroni post hoc test.

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle forsøg blev gentaget uafhængigt mindst tre gange.

Resultater

Høj glukose fremmer spredning af PC celler

For at undersøge indflydelsen af ​​blodsukkerniveauet på cellevækst, celler blev inkuberet i en serie af gradvist stigende glucosekoncentrationer i 12 timer, 24 timer og 48 timer. I BxPC-3-celler og Panc-1-celler, blev celleproliferationen steg på en dosisafhængig måde ved glucosekoncentrationer på 5,5 mM (som en kontrol), 25 mM og 50 mM, 12 timer, 24 timer, 48 timer henholdsvis (

s Restaurant 0,05). (.. figur 1A og figur 1B)

Celler blev eksponeret for medium med glucosekoncentrationer varierer fra 5.5 til 50 mM til 12, 24, eller 48 timer. MTT assay blev analyseret for opformeringsrater (5,5 mm som en kontrol). (A, B) viser opformeringsrater svarende til forskellige glucosekoncentrationer i BxPC-3 og Panc-1-celler. (C, D) viser opformeringsrater svarende til forskellige glucosekoncentrationer i BxPC-3 og Panc-1-celler behandlet med EGF-neutraliserende antistof (

* p

0,05 sammenlignet med gruppe i 5,5 mM glucose;

# p

0,05 sammenlignet med gruppe i 25 mM glucose; n = 8 pr gruppe). (E, F) viser sammenligningen af ​​proliferationshastigheder før og efter behandling med EGF-neutraliserende antistof med de forskellige glucosekoncentrationer i BxPC-3 og Panc-1-celler til tiden på 24 timer (

* p Salg 0,05 sammenlignet med gruppen af ​​uden EGF-neutraliserende antistof)

Vi bestemmes celledeling efter behandling med EGF-neutraliserende antistof [12].. Som vist i figur 1C og 1D, øget cellevækst af BxPC-3 og Panc-1-celler behandlet med EGF-neutraliserende antistof blev observeret som reaktion på glucosekoncentrationer i området fra 5,5 mM til 50 mM (

s Restaurant 0,05). Ændringerne mellem 5,5 og 25 mM var især signifikant (fig. 3A og 3B). Imidlertid er ekspressionen af ​​EGFR-mRNA opretholdt et stabilt niveau uanset glucosekoncentrationen eller tidspunkt (

s Restaurant 0,05 sammenlignet med gruppe i 5,5 mM glucose;

# p

0,05 sammenlignet med gruppe i 25 mM glucose; n = 8 pr gruppe). Ændringen var særlig markant mellem 5,5 og 25 mM glucose. ekspressionen af ​​EGFR-mRNA opretholdt imidlertid en stabil forblev uændret (

s Restaurant (C, D) viser EGF proteinekspression i BxPC-3 og Panc-1-celler.

protein ekspressionsniveauer af EGF og EGFR i BxPC-3 og Panc-1-celler blev bestemt ved Western blotting (. figur 3), og resultaterne var i overensstemmelse med de af RT-PCR-forsøg (

s

0,05) (fig 3C og 3D.). Det er velkendt, at EGF, en essentiel vækstfaktor, udøver en kritisk mitogen virkning i både ikke-maligne og maligne celler [13]. Derfor baseret på vores observation, vi ræsonnere, at virkningsmekanismen, hvorved høj glukose udøver sin virkning i PC celler kunne via opregulering af EGF udtryk.

Transaktiveringsdomænet af EGFR induceret af høj glukose

aktive tilstand af EGFR blev vurderet ved graden af ​​phosphorylering af EGFR. Ud over EGF aktiverende EGFR, andre faktorer, såsom HB-EGF, Ang II, og aldosteron, er kendt for at transaktivere EGFR [14], [15], [16]. I denne undersøgelse, vi bestemt, at høj glukose er også blandt de faktorer, som kan inducere transaktiveringen af ​​EGFR. Helt at ophæve virkningen af ​​EGF blev celler behandlet med 1 ug /ml EGF-neutraliserende antistof før glucose behandling. Når BxPC-3 og Panc-1-celler blev dyrket i medium indeholdende 25 mM glucose, phosphoryleringen niveau af EGFR gradvist, på en tidsafhængig måde (10 min, 30 min, 60 min, 6 h, 12 h, 24 h ) (

s

. 0,05) (figur 4). Som kontrol blev detekteret phosphoryleringsniveauerne i cellerne i nærvær af 5,5 mM glucose. Niveauet af EGFR phosphorylering ved 5,5 mM glucose blev lavere sammenlignet med den 25 mM glucose tilstand på en tidsafhængig måde (10 min, 30 min, og 60 min) (fig. 4A og 4B).

EGF- neutraliserende antistof (1 pg /ml) blev tilsat til cellerne før høj glucose behandling. Dataene for p-EGFR% er afledt af forholdet mellem p-EGFR og EGFR. Forskellene i phosphoryleringsniveauerne var tydelig mellem 5,5 mM og 25 mM glucose. Phosphoryleringsniveauet som svar på 25 mM glucose steg hurtigt i BxPC-3 og Panc-1-celler (fig. 4). Phosphoryleringsniveauet som reaktion på 5,5 mM glucose-koncentrationen var næsten upåviselig (10 min, 30 min, og 60 min); det gjorde stigning langsomt, men det var svag, i BxPC-3 og Panc-1 celler (Fig. 4A og 4B).

Diskussion

I denne undersøgelse, vi viste, at spredning af BxPC-3 og Panc-1-celler blev påvirket af forskellige koncentrationer af glukose i en koncentrationsafhængig måde. Vi demonstrerede også indflydelsen af ​​glucoseniveauer på EGF og dets receptorer i humane PC cellelinier. Endvidere fandt vi, at høje koncentrationer af glucose inducerede en signifikant stigning i EGF transkription og sekretion, men ikke ændre ekspressionen af ​​EGFR. Desuden har vi observeret, at høje glucose-induceret EGFR transaktivering i en koncentrations- og tidsafhængig måde i BxPC-3 og Panc-1-celler i nærvær af EGF-neutraliserende antistof.

PC er blandt de mest dødelige af cancertyper; ca. 75% af patienterne dør inden for 1 år diagnose, og kun 5% eller mindre overlever i 5 år [17]. På grund af denne dårlig prognose, identifikation af modificerbare risikofaktorer for PC er afgørende. På nuværende tidspunkt er det bevist, diabetes og hyperglykæmi kan være involveret i udviklingen af ​​kræft i bugspytkirtlen. Selvom mangeårige diabetes er en accepteret risikofaktor for PC, viste en nylig rapport, at diabetes kan være forårsaget af pc, og at pc’en er en diabetogen [2] tilstand. I øjeblikket har den underliggende kausalitet mellem diabetes mellitus og PC ikke nået til enighed. I vores undersøgelse, kan glucosekoncentrationen være en vigtig årsagssammenhæng mellem diabetes mellitus og pc’en som hyperglykæmi findes i tumormikromiljøet [1], [18], har vi undersøgt indflydelsen af ​​høj glucose på celleproliferation og undersøgt den potentielle mekanisme.

Vores data viser, at høj glukose (25, 50 mM) i væsentlig grad kan øge udbredelsen af ​​PC celler sammenlignet med lav glukose (5,5 mM). Den stimulerende virkning på celleproliferation i PC kan være via accelererende cellecyklusprogression, som forekommer i rotte vaskulære glatte muskelceller og humane brystcancerceller [19], [20]. Denne høje glucose-induceret EGF-ekspression antyder at der er en vej for celleproliferation som respons på glucose stimulation. Men når celler blev forbehandlet med EGF-neutraliserende antistof, stigningen i proliferation i reaktion på glucose stadig forekom (fig. 1C og 1D). Disse data indikerer, at høj glucose kan fremme celleproliferation via veje bortset fra EGF. Når man sammenligner de proliferationshastigheder af celler med eller uden EGF-neutraliserende antistof behandling blev et mindre fald i celleproliferation fundet i tilstedeværelsen af ​​et EGF-neutraliserende antistof ved 5,5 og 25 mM glucose. Signifikante forskelle var tydelige ved 50 mM glucose (fig. 1E og 1F). EGF kan derfor spille en delvis rolle, i stedet for en eneste rolle i effekten af ​​lav (5,5 mM) eller høj glucose (25 mM) på celleproliferation. Hertil kommer, når celler blev dyrket i høj glucose (50 mM), kan EGF spille en vigtigere rolle i stimuleringen af ​​celleproliferation end ved lavere koncentrationer glucose.

EGF inducerer hyperproliferation af epidermale væv og forbedrer tumorfremmende handlinger som spredning og metastaser i udviklingen af ​​kræft. Derfor EGF og EGFR har været på forkant med signalering forskning og har været mål i udviklingen af ​​lægemidler [9]. EGF og EGFR er bredt udtrykt i maligne cancere, herunder PC celler. I denne undersøgelse, vi fastslået, at virkningerne af høj glukose på celleproliferation skete via reguleringen af ​​EGF og EGFR mRNA og protein niveauer i PC. Vi observerede, at en konsekvens af høj glucose var forøget ekspression af EGF (fig. 3), som er meget følsomme over for glucosekoncentration. I modsætning til dets ligand, blev EGFR næppe påvirket af høj glucose. Vores resultater impliceret EGF som en potentiel faktor i effekten af ​​høje glukose på celledeling, men det er usandsynligt, at have spillet en eneste rolle i denne begivenhed, fordi andre celle faktorer, såsom GDNF og RET [5], og selv ukendte betingelser /faktorer, kan give positive virkninger i afhængighed af høj glucose. Den klare sammenhæng mellem diabetes mellitus og PC, da der stadig behov for yderligere undersøgelse.

Warburg effekt, som beskriver, at kræftceller foretrækker glykolyse i oxidativ fosforylering at generere ATP, er, at kræftceller har en højere stofskifte ved optagelse mere glucose sammenlignet med normale celler [21]. Ændringerne for glucose forbrug og biosyntetiske aktivitet af aminosyrer, lipider og nucleotider er metaboliske ændringer for at opretholde celleproliferation i cancerceller [22]. Oxidativ stress spiller en afgørende rolle i forbindelsen mellem Warburg effekten og cancerceller [23]. Desuden fandt nogle forskere, at frakobling af Warburg effekten af ​​kræft kan reducere cancercelleproliferation [21]. Så Warburg virkning i kræftceller måske give delvis forståeligt netværk mellem glucose og PC.

EGFR transaktivering via G-protein-koblet receptor (GPCR) -agonister, såsom Ang II, aldosteron [14], [15], p-adrenerge receptorer [16], og thrombin [24], er også blevet særligt godt undersøgt. Høje glucoseniveauer er for nylig blevet vist at transaktivere EGFR i benigne sygdomme [11]. Transaktivering af EGFR ved høj glucose blev observeret i PC celler i vores undersøgelse. Glucose koncentration kan være en vigtig årsagssammenhæng mellem diabetes mellitus og PC. Vi anvendte en EGF-neutraliserende antistof til at inhibere virkningen af ​​EGF på EGFR aktivering. Resultaterne viste, at phosphorylering niveau af EGFR blev markant forøget, og selv fandt sted tidligere, når celler blev udsat for høje koncentrationer af glucose (fig. 4). I den foreliggende undersøgelse, viste vi transaktiveringen af ​​EGFR af høje glukose i PC celler, men vi havde ikke undersøge den indre mekanisme af transaktivering. En tidlig undersøgelse viste, at GPCR’er kan stimulere metalloproteinaser, som inducerede spaltning af EGF-lignende ligand forstadier, der fører til phosphorylering af EGFR [25]. Det er også blevet foreslået, at EGFR-signalering spiller centrale roller i kræft patogenese og progression [26]. Derfor væksten og overlevelsen af ​​cancerceller synes at være påført et net af receptorer /ligander af EGF-familien. Vi ræsonnere, at EGFR transaktivering kan være den vigtigste vej til at fremkalde celleproliferation som respons på høj glukose. Transaktivering af EGFR er en vigtig del af udviklingen af ​​kræft, selv om processen er kompleks og endnu ikke fuldt forstået. Det er sandsynligt, at EGFR er en central komponent i celle signaltransduktion, og det inducerer aktivering af ras /raf /MEK /MAPK-vejen [27], [28], [29] og PI3K [30]. Hvor høj glukose påvirker den relative signalvej af EGFR er stadig ikke fuldt forstået, og yderligere undersøgelse er nødvendig.

For nylig Ke-Ping Xu et al. rapporterede, at høj glucose Hæmmede EGFR-phosphatidylinositol 3-kinase /Akt pathway, hvilket resulterer i forsinket hornhindeepitel sårheling [31]. I deres studier, høj glukose reducerede phosphorylering af EGFR sandsynligvis gennem reaktive ilt arter (ROS). Dette resultat synes at være i modstrid med vores. Forholdet mellem høj glucose og sygdomme er temmelig kompliceret. Høj glukose har forskellige handlinger i uens målorganer. For eksempel, høj glucose inducerer cellevækst eller hyperplasi i pancreascancer [5], brystcancer [19] og mesangialceller [11], [32], men reducerer cellevækst i hornhinden [31] og prostatacancer [33]. Desuden mekanismen for højt glucoseindhold på phosphorylering af EGFR er uklar og kompliceret. For diabetisk keratopati, ROS er en betydelig og bemærkelsesværdig faktor i løbet af høj glukose forringe phosphorylering af EGFR desuden antioxidanter og EGFR-ligander mangel er ikke neglectful faktorer [31]. I mellemtiden kan heparinbindende EGF-lignende vækstfaktor (HB-EGF), som mangler i hornhinden, spiller en vigtig rolle i phosphorylering af EGFR ved høj glucose [31], [32].

Konklusion

Vores resultater tyder på en ny vej til at udforske hvordan høje niveauer af glukose kan bidrage til PC progression. Denne undersøgelse kan repræsentere et paradigmeskift i forholdet mellem diabetes og PC. Vores undersøgelse viste, at EGF kan spille en delvis rolle i stedet for en eneste rolle i påvirkning af højt glucoseindhold på celleproliferation. Endvidere viste vi, at høj glukose transaktiverer EGFR i PC celler. Dette resultat oplyser PC patienter betydningen af ​​at opretholde en stabil blodsukker og beder udforske de underliggende mekanismer for de forværrede effekter af høj glukose i de to besværlige sygdomme.

Tak

Vi ønsker at udvide vores takket være Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) for hendes tankevækkende læsning af manuskriptet.