PLoS ONE: Forekomst og Risiko for forlænget QTc-interval blandt kræftpatienter behandlet med Vandetanib: en systematisk gennemgang og metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Vandetanib er en multikinasehæmmer, der er under vurdering til behandling af forskellige kræftformer. Forlænget QTc-interval er en af ​​de værste skadelige virkninger af dette stof, men den rapporterede forekomst varierer betydeligt blandt kliniske forsøg. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at opnå en bedre forståelse i risikoen for forlænget QTc-interval blandt kræftpatienter administreret Vandetanib.

Metode og vigtigste resultater

Støtteberettigede undersøgelser var fase II og III prospektive kliniske forsøg, der involverede kræftpatienter, der blev ordineret Vandetanib 300 mg /d, og der omfattede data om forlænget QTc-interval. Den samlede forekomst og risiko for forlænget QTc-interval blev beregnet ved hjælp af tilfældige effekter eller faste-effects modeller, afhængigt af heterogenitet af de inkluderede studier. Ni forsøg med 2.188 patienter blev inkluderet til metaanalysen. Den samlede forekomst af alle kvalitet og high-grade forlænget QTc-interval var 16,4% (95% CI, 8,1-30,4%) og 3,7% (8,1-30,4%) henholdsvis blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter, og 18,0% ( 10,7-28,6%) og 12,0% (4,5-28,0%), henholdsvis blandt thyreoidea kræftpatienter. Patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, som havde længere behandlingsvarighed havde også en højere forekomst af high-grade begivenheder, med en relativ risiko på 3,24 (1,57-6,71), end patienter, som havde kræft i ikke-skjoldbruskkirtlen. Vandetanib var forbundet med en signifikant øget risiko for alle-grade forlænget QTc-interval med overordnede Peto odds ratio på 7,26 (4,36 til 12,09) og 5,70 (3,09 til 10,53) blandt patienter med kræft ikke-skjoldbruskkirtlen og thyreoideacancer, sammenlignet med kontroller.

konklusioner /betydning

Behandling med Vandetanib er forbundet med en betydelig stigning i den samlede forekomst og risiko for forlænget QTc-interval. Forskellige kræftformer og behandlingsvarighed kan påvirke risikoen for at udvikle high-grade forlænget QTc-interval

Henvisning:. Zang J, Wu S, Tang L, Xu X, Bai J, Ding C, et al. (2012) Forekomst og risikoen for forlænget QTc-interval blandt kræftpatienter behandlet med Vandetanib: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 7 (2): e30353. doi: 10,1371 /journal.pone.0030353

Redaktør: Giuseppe Biondi-Zoccai Universitet Modena og Reggio Emilia, Italien

Modtaget: Juli 3, 2011; Accepteret: December 14, 2011; Publiceret: 17 feb 2012

Copyright: © 2012 Zang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af to tilskud fra National Nature Science Foundation of China (30872186, 81072388), en bevilling fra de førende talenter Science i Shanghai 2010 (022), et tilskud sponsoreret af Program for Shanghai Emne Chief Scientist (09XD1405500), og en “Strategisk prioritet Research Program” af det kinesiske Academy of Sciences, Stem Cell og regenerativ medicin Research (XDA01040104). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Vandetanib er en multikinasehæmmer, der i øjeblikket er under vurdering til behandling af en række solide tumorer. Det henvender centrale signalveje i cancer ved at inhibere vaskulær endotelvækstfaktor receptor (VEGFR) -afhængig tumorangiogenese, og epidermal vækstfaktor receptor (EGFR), og omlejres under transfektion (RET) -afhængig tumorcelleproliferation og overlevelse [1], [ ,,,0],2].

kliniske fordele ved administration af Vandetanib enkeltstof blev observeret i et klinisk fase II forsøg, og holdbare objektivt, partielt respons og sygdomsbekæmpelse blev observeret blandt patienter med fremskreden eller metastatisk arvelig kræft i medullært skjoldbruskkirtlen (MTC) [3]. En fase III randomiseret kontrolleret studie (ZETA) viste også en reduktion i risikoen for sygdomsprogression blandt MTC patienter behandlet med Vandetanib 54% sammenlignet med placebo [4]. I april 2011 den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendt Vandetanib som orphan drug, der kunne bruges til at behandle MTC uegnet til kirurgisk resektion eller metastatisk MTC [5].

blev også observeret Effekten af ​​Vandetanib i behandlingen af ​​patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), når administreret samtidig med docetaxel [6]. Sammenlignet med gefitinib, Vandetanib viste også signifikant forlængelse af progressionsfri overlevelse (PFS) [7]. Et åbent fase II studie (ZACTHYF), der vurderede fordelen ved Vandetanib for patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk papillær eller follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen viste også væsentligt forbedret PFS sammenlignet med placebo (11,0 måneder

vs.

5,8 måneder) [8]. Antallet af forsøg evaluere fordelen ved Vandetanib til behandling af kolorektal cancer [9], prostatacancer [10], hepatocellulært carcinom [11], og mange andre kræftformer har for nylig steget.

Men som med mange andre terapeutiske lægemidler, er Vandetanib forbundet med betydelige bivirkninger. Diarré, kvalme, udslæt, og hypertension er de mest almindeligt rapporterede bivirkninger, når patienter ordineret Vandetanib behandling. Forlænget QTc-interval er en stor negativ effekt, er blevet bemærket i forsøg; det er forbundet med en høj risiko for ventrikulære arytmier (fx torsade de pointes [TdP], synkope, og pludselig død) [12], [13]. Således er det vigtigt, at læger såvel som patienter, der fik Vandetanib terapi genkende og styre de risici for forlænget QTc-interval.

Ikke desto mindre forekomsten af ​​forlænget QTc-interval varierer på tværs kliniske forsøg, og varierer fra 5,1% til 44,4 % [14], [15]; den samlede risiko for forlænget QTc-interval hos patienter sammenlignet med i kontrollen er uklar på grund af de begrænsede stikprøvestørrelser i hvert forsøg. Derfor søgte vi fuldt ud undersøge forekomsten og relative risiko for forlænget QTc-interval hos patienter administreret Vandetanib.

Metoder

Søg strategi

Vi søgte Pubmed (data fra 1966 til april 2011), Embase (data fra 1980 til april 2011) og Cochrane Library elektroniske databaser. Nøgleord indgår i søgningen var “Vandetanib ‘,’ ZD6474 ‘,’ kræft ‘og’ QTc«. Søgningen blev begrænset til kliniske forsøg og artikler publiceret på engelsk. Sager om de årlige møder i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (fra 2001 til april 2011) blev ransaget manuelt med de samme søgeord. Derudover søgte vi klinisk forsøg registrering webstedet (https://www.ClinicalTrials.gov) for at få oplysninger om de registrerede lodtrækningsforsøg (RCT). Vi har også gennemgået de referencelister i de oprindelige og oversigtsartikler at identificere relevante studier.

Undersøgelse udvælgelse og dataindsamling

To korrekturlæsere (JJZ og SQW) uafhængigt vurderet, hvorvidt de artikler og abstracts identificeret ved søgningen, og uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. Da den daglige dosis af Vandetanib godkendt af FDA er 300 mg /d [5], vi vurderede risikoen for forlænget QTc-interval med Vandetanib ved denne dosis for at sikre klinisk betydning. På grund af de dosering variationer og begrænsede stikprøvestørrelser i fase I forsøg, vi udelukkede disse forsøg fra analysen. Kun fase II og III kliniske forsøg, hvor kun Vandetanib blev administreret i den definerede dosis blev inkluderet. Vi analyserede undersøgelser, der opfyldte følgende kriterier: prospektive kliniske forsøg hos patienter med cancer; deltagere tildelt behandling med kun Vandetanib ved en dosering på 300 mg /d; og tilgængeligheden af ​​sikkerhedsdata relateret til forlænget QTc-interval.

Dataudtræk blev afsluttet uafhængigt af 3 korrekturlæsere (YC, EMK, og LY), der bruges standardiserede data-indsamling former. For hver undersøgelse, der opfyldte kriterierne, vi udvundet følgende oplysninger: første forfatterens navn; udgivelsesår; behandlingsarme; antallet af indskrevne patienter; antal patienter i behandlings- og kontrolgrupper (hvis de findes); og negative resultater af interesse (forlænget QTc-interval).

Kliniske endepunkter

forlænget QTc-interval blev registreret i henhold til version 2 fælles terminologi Criteria (CTC) eller version 3 af fælles terminologi Kriterier for Adverse Events (CTCAE) [16]. Den øvre grænseværdi for QT /QTc interval forlængelse var 0,48 s i version 2 CTC og 0,45 s i version 3 af CTCAE. Forsøg, der brugte version 2 kriterier til at identificere forlænget QTc-interval kan gå glip af nogle begivenheder siden patienter, hvis QTc interval varierede fra 0,45 s til 0,48 s blev ikke registreret. Men hvis vi kun medtaget de prøvelser, der brugte de nye kriterier, oplysninger ville have været savnet. Derfor har vi kategoriseret kriterierne som følger: grad 1, QTc-intervallet 0.45-0.47 s eller asymptomatisk, der ikke kræver behandling; klasse 2, QTc-intervallet 0.47-0.50 s, ≥0.06 s over baseline eller symptomatisk, men ikke kræver behandling; grad 3, QTc-intervallet 0,50 s eller symptomatisk og kræver behandling; og grad 4, QTc-intervallet 0,5 s med livstruende symptomer (fx arytmi, kongestiv hjerteinsufficiens, hypotension, shock, synkope, TdP). Vi medtaget alle forekomster af QTc-interval forlængelse af grad 1 eller derover i vores analyse.

Statistisk analyse

Vi brugte version 2 af den samlede Meta Analyse program for alle statistiske analyser. Dataene i antallet af patienter med alle grader og høje karakterer (grad 3 og 4) af forlænget QTc-interval og antallet af patienter, der fik Vandetanib blev udvundet fra de negative begivenheder resultater. For hver undersøgelse, vi udledt andelen og 95% konfidensinterval (CI) af patienter med forlænget QTc-interval. For undersøgelser med en kontrolgruppe på samme retssag, vi også beregnet og sammenlignet den relative risiko (RR) for forlænget QTc-interval.

Fordi skjoldbruskkirtlen funktionelle lidelser kan føre til arytmi, som kan forlænge QTc-intervallet [17 ], og fordi patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen har en længere behandlingsvarighed, som også kan øge risikoen for at udvikle forlænget QTc-interval sammenlignet med patienter med kræft i ikke-skjoldbruskkirtlen, vi samles resultater til at skabe uafhængige ikke-kræft i skjoldbruskkirtlen og kræft i skjoldbruskkirtlen grupper. Kvaliteten Undersøgelsen blev vurderet ved hjælp af 5-punkts skala Jadad score [18]. Et forsøg med en score på 3 eller derover blev betragtet som høj kvalitet.

For metaanalysen, vi brugte både faste-effekter og tilfældige-effects modeller. I hvert meta-analyse, den χ

2 og jeg

2 værdier blev først beregnet til at vurdere heterogenitet af de inkluderede studier [19]; p 0,10 for χ

2 test, og jeg

2 25% blev fortolket ensbetydende lavt niveau heterogenitet. Når der ikke var nogen statistisk signifikant heterogenitet, blev en poolet effekt beregnes ved hjælp af en fast-effekter model; ellers blev en random-effects model benyttes. For at beregne den poolede forekomst, blev en omvendt varians statistisk metode. For at beregne den poolede RR, hvis begivenheden lå over 1%, vi brugte Mantel-Haenszel statistisk metode; ellers blev Peto odds ratio (OR), der anvendes til at kombinere RRS når begivenheder var sjældne. I denne forbindelse skøn over odds og risici er næsten identiske, og begge resultater kan tolkes som forhold mellem sandsynligheder [20]. Funnel plots [21] og Egger test [22] blev også anvendt til at vurdere sandsynligheden for publikationsbias. En to-tailed p 0,05 blev anset for statistisk signifikant

rolle finansieringskilde

De sponsorer af undersøgelsen ikke havde nogen rolle i undersøgelsen design, dataindsamling, dataanalyse, data fortolkning. eller i skrivning af rapporten. Den tilsvarende Forfatteren havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og havde det endelige ansvar for beslutningen om at indsende undersøgelsen til offentliggørelse.

Resultater

Flow af inkluderede studier

i alt 182 potentielt relevante studier med Vandetanib blev identificeret af søgestrategi, 173, som er udelukket af de grunde, der er vist i figur 1. Ni forsøg mødte inklusionskriterierne; 7 blev udgivet artikler, og resten var møde abstracts. I alt 2.188 patienter var tilgængelige for meta-analyse. Seks forsøg var RCT med en styrearm, og tre var single-arm forsøg.

Undersøgelse egenskaber

Tabel 1 viser karakteristika for de enkelte forsøg. De typer af kræft inkluderet småcellet lungecancer (SCLC) [23], avanceret NSCLC [7], [14], [15], [24], kræft i skjoldbruskkirtlen [4], [8], og brystkræft [25 ]. Forekomsten inkluderede alle patienterne i de 9 forsøg. Median behandlingsvarighed varierede fra 1,8 til 24,0 måneder og median progressionsfri overlevelse varierede fra 1,6 til 27,9 måneder. Til beregning af RRS blev 6 RCTs samlet; 1.134 patienter blev tildelt til stoffet gruppen (Vandetanib, 300 mg /d) og 976 blev tildelt kontrol- eller placebo arme. Jadad skala blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier. Samlet set fem forsøg havde en Jadad score på 5, en scorede 4, en scorede tre og to scorede 2. Formel kritisk vurdering af de 9 forsøg viste, at kvaliteten var høj i 7 forsøg (Jadad score≥3) og lav i to forsøg (tabel 1). En af de forsøg med et Jadad score på to var single-væbnet forsøg, og en anden var en fase 2 kohorteundersøgelse.

Kvantitative data syntese

Data vedrørende forekomsten af alt-grade forlænget QTc-interval blandt 873 patienter i den ikke-kræft i skjoldbruskkirtlen gruppe, der blev indskrevet i 6 forsøg var tilgængelige for analyse. Forekomsten varierede fra 5.1 til 44,4%; den laveste forekomst blev bemærket i et fase III erlotinib-kontrolleret randomiseret forsøg blandt patienter med NSCLC, og blev observeret den højeste forekomst i et fase II-single-arm studie blandt patienter med brystkræft. Metaanalysen viste heterogenitet af de inkluderede studier (I

2 = 91,4%, p 0,001). Vi udforskede potentiel kilde til heterogenitet ved at analysere randomiseret, kontrolleret og ikke-randomiserede forsøg separat. Resultaterne viste, at eksisterede heterogenitet i RCT [7], [14], [23], [24], men ikke i de ikke-randomiserede undersøgelser [15], [25]. Der var imidlertid ingen tvingende grund til at udelukke disse forsøg. Analyse ved hjælp af en random-effects model afslørede en samlet forekomst på 16,4% (95% CI, 8,1-30,4%) blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter ordineret Vandetanib. Forudsigelsen interval blev beregnet til 0,063 til 0,427 (figur 2A).

Oplysninger vedrørende høj kvalitet forlænget QTc-interval hos patienter i den ikke-kræft i skjoldbruskkirtlen gruppe blev tilgængelige for 250 patienter i fem forsøg. Forekomsten varierede fra 0,6% til 5,6%, med den laveste forekomst i en fase II gefitinib-kontrolleret randomiseret forsøg blandt patienter med NSCLC, og den højeste i en fase II enkelt-arm studie blandt patienter med brystkræft. Den samlede forekomst af høj kvalitet forlænget QTc-interval blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter var 3,7% (95% CI, 1,7-7,8%; p for heterogenitet = 0,442, jeg

2 = 0,0%), som bestemt ved hjælp af en fast -effects model (figur 2B).

Vi analyseret yderligere forekomsten af ​​forlænget QTc-interval hos patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen. Den samlede forekomst af alle kvalitet og high-grade forlænget QTc-interval var 18,0% (95% CI, 10,7-28,6%; p for heterogenitet = 0,058, jeg

2 = 72,2%) og 12,0% (4,5-28,0; p for heterogenitet = 0,026, jeg

2 = 79,7%), henholdsvis (figur 3), som bestemt ved en tilfældig-effekter model.

en forskel blev fundet i forekomsten af ​​vandetanib- tilhørende høj kvalitet forlænget QTc-interval (RR, 3,24; 95% CI, 1,57-6,71) mellem patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, og dem med en ikke-skjoldbruskkirtel malignitet. Der var ingen forskel i forekomsten af ​​alt-grade forlænget QTc-interval (RR, 1,10, 0,67-1,87) mellem patienter med de to typer af kræft.

meta-analyse af RR for forlænget QTc-interval med Vandetanib sammenlignet med kontroller blev udført for RCTs bestående af patienter med både ikke-skjoldbruskkirtlen og kræft i skjoldbruskkirtlen. Fire og 3 RCTs blev medtaget i analysen af ​​alle kvalitet og high-grade forlænget QTc-interval, henholdsvis blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter. Af de 4 RCTs indgår i analysen af ​​alle-grade begivenheder, en retssag anvendte placebo som kontrol [23], en anden brugt placebo plus paclitaxel og carboplatin [24], en anden retssag brugt gefitinib [7], og den endelige retssag anvendte erlotinib [14]. I alle forsøg var forekomsten af ​​forlænget QTc-interval var lav i kontrolgrupperne (0/53, 0/52, 0/85, og 1/614, henholdsvis). Da begivenheden sats i kontrolgruppen af ​​hvert forsøg var lavere end 1%, vi brugte Peto et-trins yderste periferi. Den overordnede Peto OR var 7,26 for Vandetanib versus kontrol for alle-grade forlænget QTc-interval blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter (95% CI, 4,36-12,09; p for heterogenitet = 0,970, jeg

2 = 0,0%), som beregnet ved hjælp af en fast-effekter model (figur 4A). Tre RCTs blev analyseret for høj kvalitet hændelser [7], [23], [24]. Men hændelser i både behandlings- og kontrolgrupper var nul, i 2 forsøg [7], [24]. Således blev kun 1 forsøg [23] indgår i meta-analysen. Den overordnede Peto OR var 5,78 for Vandetanib versus kontrol for høj kvalitet forlænget QTc-interval blandt ikke-thyreoidea kræftpatienter (0.77-43.27) (figur 4B). Således blev Vandetanib associeret med en signifikant øget risiko for alle-grade forlænget QTc-interval hos patienter med kræft ikke-skjoldbruskkirtlen sammenlignet med dem, der ikke blev tildelt Vandetanib.

To RCTs [4], [8 ] blev inkluderet i analysen af ​​alle-grade forlænget QTc-interval blandt patienter kræft i skjoldbruskkirtlen, og en [8] blev udelukket fra analysen af ​​high-grade begivenheder. Begge forsøg brugte placebo som kontrol. Den overordnede Peto ELLER var 5,70 (95% CI, 3,09-10,53; p for heterogenitet = 0,199, jeg

2 = 39,5%) og 3,48 (1,27-9,54) for Vandetanib versus kontrol for alle kvalitet og high-grade QTc interval forlængelse henholdsvis blandt patienter kræft i skjoldbruskkirtlen, som beregnes ved hjælp af en fast-effekter model (figur 5).

Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelsen bias for forekomsten eller Peto yderste periferi af forlænget QTc-interval begivenheder (all-kvalitet og high-grade) af enten tragt plots eller Egger tests (data ikke vist)

TdP forekom i en patient i et fase III erlotinib-kontrolleret randomiseret forsøg.; patienten kom sig uden følgevirkninger efter Vandetanib blev afbrudt.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at undersøge den samlede risiko for forlænget QTc-interval forbundet med Vandetanib i kræftpatienter og til at finde forskellene i risikoen mellem patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, og dem med en ikke-skjoldbruskkirtel malignitet. Metaanalysen var baseret på 9 forsøg og 2.188 patienter.

Vi bemærkede, at den generelle forekomst af alle kvalitet og high-grade forlænget QTc-interval med Vandetanib (300 mg /dag) var 16,4% (95% CI, 8,1% -30,4%) og 3,7% (1,7% -7,8%), henholdsvis blandt patienter med kræft ikke-skjoldbruskkirtlen, og 18,0% (10,7-28,6%) og 12,0% (4,5-28,0%) henholdsvis blandt patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen. Forudsigelsen interval for forekomsten af ​​alle-grade forlænget QTc-interval hos patienter med kræft ikke-skjoldbruskkirtlen, som blev tildelt Vandetanib blev beregnet som 0,063 til 0,427. Dette interval viser, at mindst 95% af indstillinger de enkelte studier har en forekomst på alle-grade forlænget QTc-interval der spænder fra 6,3% til 42,7%.

Forekomsten af ​​borderline forlænget QTc-interval varierede fra 14% til 15 % under behandling af onkologiske patienter observeret i en tidligere undersøgelse, mens arsentrioxid, som kan forlænge QTc-intervallet, var forbundet med en forekomst på 68,8% [26] – [29]. Nogle ikke-antiarytmika såsom cisaprid [13] (et lægemiddel til behandling af gastroøsofageal refluks) og terfenadin [30] er ofte forbundet med en meget højere forekomst af forlænget QTc-interval. I forhold til forekomsten af ​​andre lægemidler, der forårsager en langvarig QTc interval, forekomsten af ​​alle-grade forlænget QTc-interval forbundet med Vandetanib er moderat.

Risikoen for lægemiddel-induceret katastrofale ventrikulær arytmi er af stor interesse for FDA til udvikling af onkologiske indgreb. Den mest om problemet er forekomsten af ​​TdP, en polymorf arytmi, der kan føre til pludselig død. Forlænget QTc-interval er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for at fremkalde denne livstruende konsekvens. En stor del af de data om behandling-induceret TdP er afledt af patienter med medfødt langt QT-syndrom (LQTS), hvor risikoen for TdP synes at være større, hvis QTc-intervallet er 500 ms [31] (dette ville blive defineret som høj -Grade forlænget QTc-interval i vores undersøgelse). Intensiv overvågning og forvaltning af høj kvalitet forlænget QTc-interval er afgørende for patientsikkerheden. En patient observeret i et forsøg [14], der primært behandling af NSCLC udviklet en TdP; Men patienten genvundet efter seponering af Vandetanib. Fremover bør de risici, der er forbundet med Vandetanib afvejes mod dets effektivitet når Vandetanib anvendes i klinisk praksis.

Yderligere sonderende analyser fundet en signifikant forskel i forekomsten af ​​Vandetanib-associeret høj kvalitet forlænget QTc-interval (RR 3,24, 95% CI 1,57-6,71) mellem patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, og dem med en ikke-skjoldbruskkirtel malignitet. Således klinikere og patienter har brug for at vide, at der er forskellige risici for forskellige sygdomme.

På den ene side kan den variation i forekomsten af ​​high-grade forlænget QTc-interval i de forskellige typer kræft skyldes variationer i behandlingsvarighed. Medianen behandlingsperiode for et ikke-thyroid malignitet varierede fra 1,8 til 3,0 måneder. Men den gennemsnitlige varighed af kræft i skjoldbruskkirtlen behandling var . 18,8 måneder

På den anden side, har forlænget QTc-interval også blevet påvist hos patienter med hypothyreose og subklinisk hypothyroidisme (SH) [17], [32] , [33], samt i patienter med høje frie thyroxin niveauer og hyperthyroidisme [34] – [36]. Nogle personer med cancer i skjoldbruskkirtlen er mere ofte forbundet med en unormal skjoldbruskkirtel funktion [17], [37], og er mere tilbøjelige til at erhverve forlængede QTc intervaller. Når administration af et lægemiddel, der potentielt forlænger QTc-intervallet, kan skjoldbruskkirtlen kræftpatienter være mere sårbare over for de alvorlige bivirkninger af længere QTc-intervallet end dem med en ikke-skjoldbruskkirtel malignitet.

Analysen af ​​data fra RCT også afsløret betydelige 5.70- og 7.26-fold stigninger i Peto yderste periferi af alt-grade forlænget QTc-interval hos patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen og dem med ikke-thyroidlidelser henholdsvis sammenlignet med kontroller. Den Peto yderste periferi af high-grade forlænget QTc-interval blev også vurderet særskilt. Der var en 3.48-dobling i Peto OR for høj kvalitet forlænget QTc-interval hos patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen. Ingen forskel blev påvist blandt ikke-thyroide kræftpatienter. Ikke desto mindre er antallet af forsøg er berettigede til vurdering af risikoen for høj kvalitet forlænget QTc-interval i disse 2 cancertyper var små og flere forsøg bør medtages for at vurdere den sande risiko for high-grade forlænget QTc-interval i fremtiden.

En af styrkerne ved det nuværende meta-analyse er, at vi kvantitativt identificeret forekomsten af ​​forlænget QTc-interval ved hjælp af data fra forsøg med patienter, som gennemgik Vandetanib terapi for forskellige kræftformer. Vandetanib blev godkendt af FDA til behandling af patienter med fremskreden MTC [5]. Det er også blevet rapporteret at være effektiv i behandlingen af ​​andre cancertyper [6], [8], [38]. Således er det værd at afsætte ressourcer mod en detaljeret evaluering af de negative virkninger, fordi det kan være almindeligt anvendt i klinisk praksis. Desuden ville en detaljeret analyse af de negative virkninger være berettiget, hvis oplysningerne om potentielle skade synes at være afgørende for at lede beslutninger klinikere, forbrugere og politikere. Mange af RCT i vores undersøgelse havde meget få patienter, at oplysningerne ikke var pålidelig til påvisning meningsfulde forskelle i forekomsten af ​​bivirkninger. Men denne meta-analyse kombineret data fra en række forsøg og havde således større statistisk pålidelighed. Desuden blev konsistente resultater fundet med hensyn til følsomhedsanalyser, og der fandtes ingen beviser for offentliggørelse bias.

Vores undersøgelse overvejet forskellen i forekomsten af ​​forlænget QTc-interval i samarbejde med både forskellige typer cancer og behandling varigheder . Det er næsten umuligt at udføre en retssag, der primært sammenligner de forskellige risici for en utilsigtet hændelse mellem forskellige kræftformer. Men det er nyttigt for narkotika agenturer og læger til at bestemme administrationen af ​​dette stof i forskellige sygdomme eller til forskellige behandlingsperioder.

En begrænsning af denne undersøgelse er, at resultaterne ikke er baseret på individuelle patientdata som dem af mange andre metaanalyser er. Forsøgene indgår i vores undersøgelse kunne have undervurderet forekomsten og RR af alt-grade Vandetanib-associerede forlænget QTc-interval på grund af brugen af ​​forskellige versioner af indberetning af bivirkninger kriterier; den sande forekomst og RR kan derfor være højere. Nogle forsøg vedtaget CTCAE version 2 til at registrere utilsigtede hændelser, hvor et forlænget QTc-intervallet blev identificeret, da QTc-intervallet var 0,48 s. Andre forsøg ansat CTCAE version 3, hvor en forlænget QTc-intervallet blev identificeret, da QTc-intervallet var 0,45 s. Den tidligere kriterium er mindre streng ved rapportering forlænget QTc-interval og patienter med QTc-intervaller spænder fra 0,45 s til 0,48 s ville således ikke have været registreret som havende en bivirkning [16]. Men hvis vi fjerne de forsøg, der brugte CTCAE version 2 som et kriterium, mange af de oplysninger vil blive savnet, selvom vi måske opnå en højere forekomst og RR. Med hensyn til de kriterier for high-grade forlænget QTc-interval i de 2 versioner, de ligner hinanden på grund af deres kliniske sværhedsgrad (dvs. de kræver behandling eller har livstruende konsekvenser).

Vi vurderede kun risikoen af forlænget QTc-interval med Vandetanib (300 mg /d) i denne undersøgelse. Risikoen på andre doser eller i kombination med andre lægemidler mod cancer blev ikke evalueret. Læger bør nøje fortolke disse resultater, når de anvender dem i klinisk praksis.

Som konklusion har denne undersøgelse vist, at Vandetanib er forbundet med en betydelig øget risiko for at udvikle forlænget QTc-interval. Forekomsten af ​​høj kvalitet forlænget QTc-interval varierer mellem skjoldbruskkirtlen kræftpatienter, der kræver en længere behandling varighed og patienter med ikke-thyroidlidelser, der kræver en kortere behandlingsperiode. Den forlængede QTc-interval og andre hjerte-bivirkninger af Vandetanib kræver grundig overvågning og rapportering efter markedsføringen.