PLoS ONE: Meta-analyse om forholdet mellem HLA-DRBl Gene Polymorfi og livmoderhalskræft i kinesisk Befolkning

Abstrakt

Sigt

For at bestemme sammenhængen mellem HLA-DRB1 haplotyper og risikoen for livmoderhalskræft i umarkeret og prøver fra kinesiske etniske grupper.

Metoder

En omfattende søgning efter artikler fra deres start til 1 april 2013 blev gennemført fra PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link, Cochrane Library database, Kina biologi medicinske litteratur database (CBM), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP og kinesisk litteratur database (Wang fang). I alt 1596 patienter med livmoderhalskræft og 2048 kontroller fra de 12 undersøgelser om sammenhængen mellem genpolymorfisme af HLA-DRB l og livmoderhalskræft blev udført, og data blev analyseret og behandlet ved hjælp anmeldelse manager 5.0 og Stata 11.0.

Resultater

Blandt de 13 familie alleler, to (DRB1 * 03 og DRB1 * 08) viste sig at være negativt forbundet med livmoderhalskræft i alle undersøgelser eller i Uighur undergrupper, og to (DRB1 * 10 og DRB1 * 15) var positivt associeret med i alle undersøgelser eller i Uighur undergrupper. Blandt de 25 specifikke alleler, seks (DRB1 * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 og * 1502) var forbundet med en øget risiko livmoderhalskræft i alle undersøgelser. Ingen signifikant sammenhæng blev etableret for andre HLA-DRB1 familie alleler og specifikke alleler. Etnicitet delvis forklares race indflydelse DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 0301, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0803, DRB1 * 1312 og DRB1 * 1502 fænotyper.

Konklusion

Vores resultater understøtter den hypotese, at HLA-DRB1 familie alleler og specifikke alleler kan påvirke modtageligheden eller modstand mod livmoderhalskræft, hvilket tyder på, at immun regulering kan spille en central rolle i denne sygdom, selv om yderligere undersøgelser stadig er behov for.

Henvisning: Wei Lz, Wang hl, Liu X, Lu Yp, Xu F, Yuan Jq, et al. (2014) metaanalyse om forholdet mellem HLA-DRBl Gene Polymorfi og livmoderhalskræft i kinesisk Befolkning. PLoS ONE 9 (2): e88439. doi: 10,1371 /journal.pone.0088439

Redaktør: Clive M. Gray, University of Cape Town, Sydafrika

Modtaget: August 29, 2013; Accepteret: 12 Januar 2014; Udgivet: Februar 14, 2014

Copyright: © 2014 Wei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Livmoderhalskræft er en af ​​de førende årsager til kræft -relaterede dødsfald blandt kvinder over hele verden, med 88% af tilfældene forekommer i mindre udviklede lande [1]. Det er et alvorligt sundhedsproblem i Kina, med 132,300 kvinder udvikle sygdommen hvert år, og er den anden cancer i kinesiske kvinder [2]. Betragtninger en række faktorer har været impliceret i ætiologien af ​​livmoderhalskræft, der er rigelig epidemiologisk og klinisk dokumentation for, at vedvarende infektion med onkogene typer af human papillomavirus (HPV) disponerer for sygdommen, med bidrag af yderligere co-faktorer, såsom rygning og oral prævention. Der er god sammenhæng mellem persisterende HPV infektioner og risikoen for cervikale læsioner, især for HPV type 16 og 18 [3]. Interessant HPV-infektion er nødvendig, men ikke tilstrækkelig til at inducere cellulære abnormaliteter og udvikling af invasiv cancer, eftersom prospektive undersøgelser viser konsekvent, at kun en lille brøkdel af inficerede kvinder vinder udvikler sygdommen [4]. En omfattende undersøgelse viste, at HPV interagerer med andre cofaktorer, herunder HLA klasse II alleler [5], der påvirker risikoen for HPV vedholdenhed og progression til livmoderhalskræft.

Humane leukocytantigener (HLA) omfatter en familie af klasse i og klasse II-gener i større histokompatibilitetskompleks, som er placeret på den korte arm af kromosom 6 (6p) hos mennesker [6]. HLA klasse II-gener kodes af DR, DQ og DP generne udtrykkes i immunceller og er af betydning i reguleringen af ​​immunresponset på fremmede antigener og diskrimination af selv fra ikke-selv-antigener [7], [8]. De præsenterer antigene peptider til specifikke T-celler til at initiere en cellemedieret immunrespons på HPV-infektion.

Ætiologien for livmoderhalskræft kan være relateret til risikofaktorer, og HLA-DRB1 genpolymorfisme blev oprindeligt foreslået i slutningen af ​​1990’erne og har skabt stor interesse [9]. Resultater fra publicerede studier, der har undersøgt sammenhængen HLA-DRB1 alleler og risikoen for livmoderhalskræft har været inkonsekvent. Flere undersøgelser har rapporteret en positiv sammenhæng mellem HLA-DRB1 alleler og livmoderhalskræft, men fund i forskellige etniske befolkning har været Controversia [10] – [12]. Som mange modstridende rapporter har været relativt lille i prøvestørrelse, vi foretaget en meta-analyse, der undersøgte sammenhængen mellem HLA-DRB1 allel familier og alleler og livmoderhalskræft. Vores formål var at evaluere beviserne fra undersøgelser af genetiske grundlag og risikoen for livmoderhalskræft ved at opsummere den kvantitativt med en meta-analytisk tilgang, og at finde beviser for forebyggelse og indgriben livmoderhalskræft.

Metoder

1. Litteratur og forskning Strategi

Undersøgelser offentliggjort i engelsk og kinesisk blev behandlet i denne undersøgelse. Studier i engelsk blev identificeret gennem PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link og Cochrane Library database fra deres tidligste tilgængelige dato til 1. april blev 2013. Rapporter i kinesisk fundet gennem China National Knowledge Infrastructure (CNKI) (1st 1979-april 2013 ), database over kinesisk Videnskabelige og Tekniske tidsskrifter (VIP) (1989 april 1st, 2013), kinesisk litteratur database (Wan fang) (1986 april 1st, 2013) og Kina biologi medicinske litteratur database (CBM) (1970 april 1st , 2013). Nøgleord ( “livmoderhalskræft” ELLER “cervical carcinoma” ELLER “uterin cervical carcinoma”) og ( “HLA-DRB1” eller “human leukocyt antigen” eller “HLA antigen”) blev anvendt i kombination for at hente de relevante litteratur i alle disse databaser. Desuden har vi revideret referencelisterne fra hentede artikler for at søge efter yderligere relevante undersøgelser. Denne Meta-analyse var planlagt, gennemført og rapporteret i overensstemmelse med standarder for kvalitet for rapportering meta-analyser [13].

2. Inklusion og eksklusion kriterier

Inklusionskriterierne var: (1) undersøgelser præsenterede originale data og antallet af genotype af HLA-DRB1 i tilfælde og kontrol; (2) artiklerne leveres rå data, herunder odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) og respektive varians, eller de relevante oplysninger kunne beregnes; (3) analytisk undersøgelse (sag -styring studie eller kohorteundersøgelse) eller eksperimentel undersøgelse; (4) diagnosen CC var baseret på mindst et af følgende kriterier: typiske histologiske karakteristika eller colposcopy biopsier

De udelukkelseskriterier var:. (1) rå data ikke til rådighed til udtagning (2) gentagne rapporter (hvis data blev duplikeret i mere end en undersøgelse, omfattede vi undersøgelsen med det største antal sager.); (3) Undersøgelsen passede ikke kriterierne diagnose.

Hyppigheden af ​​HLA-DRB1 alleler varierer alt efter etnisk og racemæssig baggrund, med nogle alleler være ekstremt sjældne. Derfor blev artikler ikke forpligtet til at identificere alle alleler for inklusion.

3. Dataudtræk

For at afgøre samlet eller udelukkende blev artikler identificeret ved to uafhængige korrekturlæsere ved hjælp af en standardiseret dataudtræk formular designet af vores gruppe. Data med uoverensstemmelser i identifikationen blev diskuteret. Hvis enighed ikke blev nået, blev det besluttet af en tredje korrekturlæser. Følgende data udtrukket fra hver undersøgelse: den første forfatters navn, udgivelsesår, område, hvor undersøgelsen blev udført, studietid, vifte af alder, antal tilfælde og kontroller, HLA-DRB1 typen alleler, diagnostisk metode, kontrolprøve beskrivelse ( hvis der var mere end én kontrolgruppe, vi vælger den sunde gruppe som kontrolgruppen, for at minimere confounder). De vigtigste elementer i forsøgene indgår i meta-analyse er vist i tabel 1.

4. Statistisk analyse

(1) Den poolede OR og 95% CI blev bestemt ved Z-test med P 0,05 betragtet som statistisk signifikant; (2) Heterogeneity tværs af studierne blev estimeret ved hjælp af Cochran Q statistik og jeg

2 test. Meta analyse blev udført ved hjælp af tilfældige-effekter eller faste effekter model baseret på de poolede effekt estimater i nærvær (p≤0.1 eller jeg

2≥50%) eller fravær (p 0,1 eller jeg

2 50%) af heterogenitet [14]. (3) For at vurdere tilstedeværelsen af ​​publikationsbias statistisk blev Begg test og Egger regression test præfabrikerede hvor der var tre eller flere undersøgelser [15] – [16]. p 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias. (4) I denne metaanalyse, for bedre at kunne undersøge mulige grunde på mellem-studie heterogenitet, Studies blev kategoriseret i undergrupper baseret på etnicitet status. (5) Alle analyser blev udført ved hjælp anmeldelse manager 5.0 og Stata 11.0. Alle P-værdier var tosidet.

Resultater

1. Undersøgelse Valg og Undersøgelse Karakteristik

Efter omhyggeligt at have læst hver artikel, 12 studier var berettiget til meta-analyse (herunder fem på engelsk og 7 i kinesisk). En rutediagram af udvælgelsen studieprocessen er vist i figur 1. Vi identificerede i alt 841 potentielt relevante artikler til vores søgekriterier, hvoraf tolv fundet studier sammenhængen mellem HLA-alleler og livmoderhalskræft er vist i tabel 1. Alle de valgte undersøgelser præsenteret oprindelige data på uafhængige stikprøver. I alt 1596 patienter med livmoderhalskræft og 2048 kontroller blev inkluderet fra 12 studier. Fem studier anvendte PCR-sekvens primer for HLA, mens andre brugte PCR- sekvens-baserede skrive eller PCR-sekvens specifik oligonukleotid for HLA.

2. Meta-analyseresultater

Et resumé af resultaterne meta-analyse mellem HLA-DRB1 genetiske polymorfier og modtagelighed for livmoderhalskræft på verdensplan var forudsat i tabel 2. I alt, kun otteogtredive HLA-DRB1 alleler fra disse studier indgik i meta-analyse, og 15 specifikke alleler blev udelukket, fordi hver blev identificeret i kun én undersøgelse. I alt 13 DRB1 allel familier og 25 specifikke alleler blev udvundet fra studierne for at undersøge deres tilknytning til livmoderhalskræft.

Tre allel familier (DRB1 * 10, * 14, og * 15) tillægges en signifikant øget risiko og fire allel familie (DRB1 * 03, * 08, og * 12) tillægges en signifikant beskyttende virkning for livmoderhalskræft. Deres kombinerede eller værdi, 95% CI og Begg-og Egger tests er anført i tabel 2. Disse resultater tyder på, at patienter med DRB1 * 10, DRB1 * 14 og DRB1 * 15 alleler var på et højere risiko for at udvikle livmoderhalskræft end dem med DRB1 * 03, * 08, og * 12 alleler. Gennem sammenligning af HLA-DRB1 alleler frekvens i kontrolgrupperne mellem forskellige undersøgelser i genotypebestemmelse niveau, fandt vi, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem kontrolgrupper i forskellige undersøgelser i de følgende alleler: DRB1 * 01, DRB1 * 03, DRB1 * 07 , DRB1 * 08, DRB1 * 09, DRB1 * 10, DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 16 (P 0,1 og jeg

2 50%). På den anden side var der en signifikant forskel mellem forskellige undersøgelser i kontrolgrupper i følgende alleler: DRB1 * 04, DRB1 * 11, DRB1 * 13, DRB1 * 15 (P≤0.1 og jeg

2 50%) . Disse analyser var baseret på data fra 12 studier uanset hvilken etnicitet af undersøgelsens befolkninger. Offentliggørelse skævhed i undersøgelserne blev vurderet ved Begg-og Egger tests, viste resultaterne, at der ikke var noget bevis for offentliggørelse bias (tabel 3).

Blandt de specifikke alleler, 6 (DRB1 * 0301, * 0403 , * 0404, * 0803, * 1312 og * 1502) var signifikant associeret med en øget risiko, men der er ingen specifikke alleler med en nedsat risiko (tabel 2). Vi fandt, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem kontrolgrupperne af de forskellige undersøgelser for følgende alleler: DRB1 * 0101, DRB1 * 0401, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0701, DRB1 * 0803, DRB1 * 1001, DRB1 * 1104, DRB1 * 1301, DRB1 * 1312, DRB1 * 1404, DRB1 * 1407, DRB1 * 1502 (P 0,1 og I

2 50%). Men der var en signifikant forskel mellem forskellige studier i kontrolgrupper i følgende alleler: DRB1 * 0301, DRB1 * 0406, DRB1 * 0802, DRB1 * 0901, DRB1 * 1101, DRB1 * 1201, DRB1 * 1202, DRB1 * 1302, DRB1 * 1401, DRB1 * 1405, DRB1 * 1501, DRB1 * 1602 (P≤0.1 og jeg

2 50%). (Tabel 2). Begg-og Egger tests viste, at resultaterne ikke beviser for offentliggørelse partiskhed.

3. Undergruppe Analyse

Siden betydelig mangfoldighed af etniske grupper eksisterede blandt disse studier, vi udførte yderligere undergruppe analyse baseret på etnicitet. Blandt studier i Uighur, to allel familier (DRB1 * 04 og * 08) var signifikant associeret med en nedsat risiko og to allel familier (DRB1 * 10 og * 15) var signifikant associeret med en øget risiko for livmoderhalskræft. Kun DRB1 * 04 og DRB1 * 15 havde heterogen (P≤0.1 og jeg

2 50%), var så en tilfældig virkning, der anvendes. Begg ‘s og Egger tests viste ingen signifikant publikationsbias for nogen af ​​allel familier (tabel 3).

Diskussion

Genetisk modtagelighed for livmoderhalskræft har været et forsknings fokus, og det har været diskuteret, at polymorfier i et svar nummer immun associerede gener, herunder HLA-DR loci, affectes modtagelighed for og clearance af persisterende HPV-infektion blandt forskellige populationer. HLA spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​HPV-virus-associeret cervixcancer. HLA-II-gener udtrykkes som celleoverflade glycol-proteiner, der binder korte peptidepitop til CD4 + T-celler. HLA-DR, en undertype af HLA klasse II-molekyler, har en særlig binding motiv, der dikterer et bestemt udvalg af peptider, der fysisk kan binde i en rille på overfladen af ​​HLA-molekylet [29].

Livmoderhalskræft er for det meste en virus inficeret sygdom. Imidlertid følsomhed over with.persistent infektion at udvikle invasiv livmoderhalskræft, selv med den samme HPV eksponering, er varieret. Host-faktorer, herunder gen-polymorfier, kan anvendes til at fortolke disse forskelle i det mindste delvis. [5]. Da mange undersøgelser har afsløret forholdet mellem HLA-DRB l genpolymorfisme og livmoderhalskræft i forskellige populationer, er det i øjeblikket betragtes som en sygdom markør og bidrager til den genetiske risiko.

De seneste undersøgelser om sammenhængen mellem HLA-DRB1 allel polymorfier og livmoderhalskræft har været overbevisende og kontroversiel. Climent [12] rapporterede, at DRB1 * 11 og DRB1 * 16 alleler kan være risikofaktorer for forekomst af livmoderhalskræft (OR = 2,89, OR = 1,74 henholdsvis), DRB1 * 01, DRB1 * 04, DRB1 * 14 og DRB1 * 15 kan være en beskyttende allel (OR = 0,52, OR = 0,60, OR = 0,33 og 0,65, henholdsvis). Yuh-Cheng Yang

17DRB1 * 0701 og * 1407 tendens til at tillægge en risiko for CSCC (OR = 2,89 og 11,55, henholdsvis). På den anden side, DRB1 * 1202 og * 1401 spillede en vigtig beskyttende rolle hos patienter med livmoderhalskræft (OR = 0,64 og 0,45, henholdsvis). Desuden DRB1 * 15 var forbundet med modtagelighed for livmoderhalskræft på Svensk [11] og britiske [10] kvinder, selv om flere andre undersøgelser, blandt amerikanske [30], Fransk [31], og nordvest engelsk [32] kvinder ikke finde en sammenhæng mellem DRB1 * 1501 og livmoderhalskræft.

Meta-analyse er en kraftfuld metode til at øge stikprøvestørrelsen fra enkelte studier at øge den statistiske effekt af analysen, der kan reducere sandsynligheden for, at tilfældige fejl producere falsk-positive eller falsk-negative associationer [33]. I alt 12 studier, herunder 3.410 tilfælde af livmoderhalskræft og 1.735 raske kontrolpersoner, blev evalueret i den aktuelle metaanalyse, som omhandler 38 HLA-DRB1 undertyper. Resultaterne viste, at DRB1 * 03, * 08, * 11, og * 16 blev stærkt relateret til livmoderhalskræft som beskyttende faktorer. I mellemtiden, DRB1 * 10, * 14, * 15, * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 og * 1502 kan betragtes som risikofaktorer, men vi kunne ikke få signifikante resultater fordi * 0301, * 0403, * 0404 og * 0803 blev kun indberettet to papirer. disse resultater virkelig kræver yderligere undersøgelser. Men vi kunne ikke finde en sammenhæng mellem særlige alleler med livmoderhalskræft i Uighur befolkning. Derudover fandt vi, at DRB1 * 11, DRB1 * 0802 og DRB1 * 1405 i alle grupper og DRB1 * 11in undergruppe har høj heterogenitet men ingen beviser har vist, at der findes publikationsbias.

En undergruppe analyse blev udført til vurdere virkningerne af etnicitet på meta-analyse. Når de seks studier i uighurer blev analyseret separat (tabel 3), blev der fundet 5 af 13 HLA-DRB1-allel familier at være signifikant associeret med livmoderhalskræft. Tre allel familier (DRB1 * 10, og * 15) tillægges modtagelighed for livmoderhalskræft og 2 allel familier (DRB1 * 03 og * 08) var beskyttende. Mens der tidligere har været rapporteret sådanne sammenslutninger for DRB1 * 03, * 08, * 10 og * 15, en sammenslutning mellem HLA-DRB1 * 12, * 14, og * 16 alleler og livmoderhalskræft i undergruppe studier var i modstrid med tidligere i alle grupper, hvilket indebærer, at nogle familiemedlemmer alleler har samme virkning mellem Uighur grupper og andre grupper og nogle giver en genetisk effekt respektive etnicitet. En begrænsning for denne meta-analyse er, at ikke alle alleler blev rapporteret i hvert Uighur undersøgelse. Således kan man ikke nå til en konklusion, at uanset om særlige alleler har en forskel i de forskellige grupper gennem meta-analyse.

Selvom korrelationen af ​​livmoderhalskræft med HLA-DRB1 gener er blevet påvist i flere undersøgelser, at mekanismer bag virkningen er endnu ikke belyst. Humane tumorceller udtrykker forskellige typer af antigener, afhængigt af ætiologien og patogenesen af ​​denne sygdom [34]. Fordi tumorudvikling foregås af kronisk inflammation, immunresponser, hvadenten selv eller mod tumorantigener smitstoffet, kan være kritisk for udvikling af tumor. HLA-DRB1 alleler kan påvirke den måde den menneskelige krop er involveret i immunsystemet og i cellecyklus [35]. Nogle alleler som beskyttelse, mens andre øger risikoen for at udvikle en bestemt tilstand. Desuden kan den samme allel være positivt associeret med en vis tilstand, mens det kan være negativt forbundet med en anden.

Denne undersøgelse har også sine egne begrænsninger. Først da lidt litteratur, herunder DRB1 genotype var til rådighed for optagelse i vores meta-analyse, ikke alle alleler blev ikke rapporteret i hvert Uighur undersøgelse. Denne magt kan ikke nå til en konklusion, at uanset om særlige alleler har en forskel i de forskellige grupper. Da kun offentliggjorte undersøgelser skrevet på engelsk og kinesisk indgik i metaanalysen, kan der forekomme publikationsbias. For det andet, selv om folk i kontrolgrupper var hovedsageligt raske voksne, kan der være specifikke genetiske effekter blandt disse kontroller, og vi kunne ikke helt udelukke muligheden for forekomsten af ​​livmoderhalskræft i fremtiden. Det er nødvendigt at anvende standardiserede upartiske metoder på homogene patienter livmoderhalskræft og godt matchede kontroller. For det tredje var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn. En mere præcis analyse bør gennemføres med individuelle data, som gør det muligt justeringen af ​​andre co-sorter, herunder alder, etnicitet, familie historie, miljømæssige faktorer og livsstil. Endelig fem undersøgelser anvendes PCR-sekvensspecifik primer for HLA, mens andre anvendte PCR- sekvens-baseret skrive eller PCR-sekvensspecifik oligonukleotid til HLA på tidspunktet for undersøgelserne. De forskellige typningsmetoder var ikke identiske mellem forskellige laboratorier, der kan føre til en heterogenitet i den nuværende meta -. Analyse

Sammenfattende i nærværende undersøgelse, vi udført en metaanalyse om associering af livmoderhalskræft med HLA-DRB1 alleler. Vores resultater viste forskellen på HLA-DRB1 genetisk modtagelighed af livmoderhalskræft i kinesiske befolkning. For HLA-DRB1 familien alleler polymorfisme blev en signifikant association med livmoderhalskræft findes i kinesisk Uighur-gruppe, hvilket indikerer, at HLA-DRB1 * 03 og DRB1 * 08 alleler kan være de beskyttende faktorer for livmoderhalskræft og HLA-DRB1 * 10 og DRB1 * 15 alleler kan være risikofaktorer for livmoderhalskræft, men ikke data findes i andre etniske grupper. Samlet set etnicitet kan spille en central rolle i livmoderhalsen resultat kræft. En væsentlig begrænsning af denne samlet analyse af tidligere offentliggjorte data bygger på den kendsgerning, at flere undersøgelser omfattede begrænset stikprøvestørrelse, så vi kan ikke få oplysninger om særlige alleler i Uighur gruppe. Flere undersøgelser af personer fra forskellige etniske grupper og store og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at fastlægge den rolle, HLA-DRB1 polymorfier i udfaldet af livmoderhalskræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1 .

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088439.s001

(DOC)

Tak

Vi er i stor gæld til professor Wu for hans hjælp i data forsyning.