PLoS ONE: prognostiske værdi af Survivin i patienter med gastrisk kræft: en systematisk gennemgang med Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

prognostisk betydning survivin for overlevelsen af ​​patienter med mavekræft stadig kontroversielt. Således er formålet med denne undersøgelse var at foretage en systematisk gennemgang af litteraturen evaluere survivin udtryk i gastrisk kræft som en prognostisk indikator.

Metoder

Relevant litteratur blev søgt hjælp PubMed, EMBASE, og kinesiske biomedicin databaser. En meta-analyse af sammenhængen mellem survivin udtryk og samlet overlevelse hos patienter med mavekræft blev udført. Undersøgelser blev samlet og sammenfattende hazard ratio (timer) blev beregnet. Undergruppe-analyser blev også udført.

Resultater

Endelig analyse af 1365 patienter fra 16 støtteberettigede studier blev udført. Kombineret HR foreslog, at survivin udtryk havde en ugunstig indvirkning på overlevelsen af ​​mavecancerpatienter (HR = 1,39, 95% CI: 1,16-1,68). Den ugunstige påvirkning optrådte også signifikant, når stratificeret efter de undersøgelser, kategoriseret efter patienternes etnicitet, detektionsmetoder, type prøve, og HR estimat. Den kombinerede HR i engelsk litteratur viste en omvendt effekt på overlevelse (HR = 1,40, 95% CI: 1,13-1,75), mens HR i den ikke-engelsk litteratur ikke gjorde (HR = 1,38, 95% CI: 0,93-2,05) . Når stratificeret efter beliggenhed survivin udtryk, viste kombineret HR dette udtryk i cytoplasma var signifikant associeret med dårlig prognose af mavecancerpatienter (HR = 1,46, 95% CI: 1,12-1,90). Mens udtryk i kernen ikke var signifikant associeret med dårlig prognose (HR = 1,29, 95% CI: 0,72-2,31), heterogenitet var stærkt signifikant (chi-squared = 11,5, jeg

2 = 74%, p = 0,009) .

konklusioner

Denne undersøgelse viste, at survivin udtryk var forbundet med en dårlig prognose for patienter med mavekræft. Cytoplasmisk ekspression af survivin kan betragtes som en prognostisk faktor for mavecancerpatienter. I modsætning hertil survivin til udtryk i kernen ikke have en betydelig indvirkning på patienternes samlede overlevelse

Henvisning:. Liu JL, Gao W, Kang QM, Zhang XJ, Yang SG (2013) prognostiske værdi af Survivin hos patienter med Gastric Cancer: En systematisk gennemgang med metaanalyse. PLoS ONE 8 (8): e71930. doi: 10,1371 /journal.pone.0071930

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: 14. marts 2013; Accepteret: 2 Jul 2013; Udgivet: 2 August, 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten.

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

På trods af den faldende forekomst, mavekræft er stadig en af ​​de mest almindelige maligne tumorer i hele verden. Selv om de fleste af patienterne på et tidligt tidspunkt af gastrisk karcinom kan helbredes ved operation, mere end halvdelen af ​​dem på et fremskredent stadium af sygdommen dør af carcinoma gentagelse, selv efter undergår helbredende gastrektomi [1]. På nuværende tidspunkt er den eneste prognostiske systemet rutinemæssigt til forvaltning af mavekræft baseret på Den Internationale Union Against Cancer (UICC) tumor-node metastase (TNM) iscenesættelse [2]. Øjeblikket, ved anvendelse af kliniske parametre alene, vi kan ikke præcist forudsige det kliniske resultat af patienter efter operation [3]. Resultatet er knyttet til ikke blot den høje sygdom fase, men også til den biologiske aggressivitet af den individuelle sygdom, som er kendetegnet ved stort potentiale for metastase og modstand mod anticancerterapi [4]. Opdagelsen af ​​molekylærbiologiske prognostiske faktorer kan støtte i en mere præcis forudsigelse af det kliniske resultat og kan også afsløre nye prædiktive faktorer og terapeutiske mål [5]. Hundredvis af undersøgelser har evalueret prognostiske markører, der er forbundet med de kliniske resultater, typisk samlet eller tilbagefald overlevelse i mavekræft. Af disse survivin, betragtes som en meget vigtig prognostisk markør, er blevet bredt undersøgt.

Survivin kaldes også baculovirale inhibitor af apoptose repeatcontaining 5 (BIRC5). Det er et medlem af inhibitoren af ​​apoptose (IAP) -familien, som er en af ​​de mest cancerspecifikke proteiner identificeret til dato, er ureguleret i næsten alle humane tumorer. Biologisk, survivin inhiberer apoptose, øger proliferation og fremmer angiogenese [6-8], som er overudtrykt i de fleste humane tumorer og fostervæv, men kan ikke påvises i de fleste terminalt differentierede celler [9]. Den molekylære basis for cancer specifikke overekspression af survivin er ikke fuldstændigt belyst. Ikke desto mindre eksisterer overbevisende dokumentation for, at det kan stamme fra amplifikation af survivin locus [10], demethylering af survivin promotoren og exonerne [11], og øget promotoraktivitet [12] medieret af en række onkogene pathways. På grund af en større forskel i ekspression mellem normal og malignt væv og dets kausale rolle i udvikling af cancer, er survivin øjeblikket tiltrækker sig betydelig opmærksomhed som en kræft prognostisk indikator.

Ekspressionen af ​​survivin er blevet rapporteret at være en lovende prognostisk indikator. De fleste af de rapporter har forbundet det med en dårligere samlet overlevelse af forskellige kræftformer, såsom lever, colorectal, bryst-, lunge-, og esophageal kræft. Nogle af disse rapporter er blevet bekræftet af systematiske med meta-analyse [13,14]. Imidlertid har nogle associeret survivin med en gunstig overlevelse for kræft, som i pancreas duktalt adenokarcinom; dette er også blevet bekræftet af en systematisk gennemgang [15]. Men dokumentation for den prognostiske værdi af survivin med hensyn til den samlede overlevelse i mavekræft stadig kontroversielt. For at afklare dette spørgsmål, vi udførte denne systematisk gennemgang af litteraturen med meta-analyse.

Metode

Litteratursøgning

Der blev identificeret via en elektronisk søgning af PubMed, EMBASE , og kinesiske biomedicin databaser ved hjælp af følgende nøgleord: gastrisk kræft, gastrisk karcinom, BIRC5, baculoviral inhibitor af apoptose repeat-holdige 5, og survivin. Søgningen sluttede den 21. december 2012. Henvisningerne til artikler og anmeldelser blev manuelt søgt efter yderligere undersøgelser. Vi har også hånd-søgte de tidsskrifter, der publicerede artikler er mest relevante for denne anmeldelse.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Den systematiske gennemgang genererede komplette databaser fra offentliggjorte undersøgelser, der beskæftiger sig med den prognostiske værdi af survivin hos patienter med gastrisk cancer. Vi placerede ingen begrænsninger på sproget for offentliggørelsen. For at være berettiget til optagelse, studier skulle opfylde følgende kriterier: (1) de målte survivin udtryk i mavekræft med metoder såsom immunhistokemi (IHC), revers transkription-polymerasekædereaktion (RT-PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISK); (2) de forhold samlet overlevelse mellem forskellige udtryk for survivin i gastrisk cancer; (3) de indeholdt en hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (CI) for samlet overlevelse efter survivin status, som enten blev rapporteret eller kan beregnes ud fra de præsenterede data; (4) den prognostiske virkning blev vurderet ud fra dødeligheden af ​​patienterne; (5), når samme forfatter eller gruppe rapporterede resultater fra den samme patientpopulation i mere end én artikel, var den seneste rapport eller den mest informative betænkning inkluderet; og (6) Undersøgelsen kvalitet blev evalueret 5 stjerner efter Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala [16] Salg

udelukkelseskriterierne var som følger: (1) breve, anmeldelser, case rapporter, konference abstracts. , ledere, og ekspertudtalelser blev udelukket; (2) varer, hvori ingen oplysninger om den samlede overlevelse blev givet eller HR om samlet overlevelse fra de givne oplysninger kunne ikke beregnes, blev udelukket; og (3) varer, hvori prognostisk effekt blev værdsat af tilbagefald af mavekræft, blev udelukket.

Dataudtræk

To efterforskere (Liu JL og Gao W.) revideret alle af den forskning, mødtes inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Data blev udvundet uafhængigt af to efterforskere (Liu J. L. og Gao W.) med en dataudtræk ark. Data, udvundet bekymret første forfatterens navn, udgivelsesår, kilde til patienter, sprog for offentliggørelse, antal patienter, type prøve, assay metode, hvor udtryk og overlevelsesdata. Desuden blev kontroversielle problemer løst på et møde indkaldt af Kang QM

Vurdering af undersøgelsen kvalitet

Undersøgelse kvalitet blev vurderet uafhængigt af to efterforskere (Liu JL og Gao W.) ved hjælp af læsning og evaluering i henhold til Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala. Kort fortalt det overordnede stjerne system vurderer tre hovedkategorier på følgende: (1) udvælgelse af kohorte, (2) sammenlignelighed kohorte, og (3) konstatering af udfaldet. En undersøgelse kan tildeles højst en stjerne for hver nummereret element inden for kategorierne udvælgelse og resultatet. kan gives maksimalt to stjerner for sammenlignelighed. Det samlede antal af stjerner blev akkumuleret sidste, med flere stjerner afspejler højere metodisk kvalitet. En undersøgelse kan tildeles højst ni stjerner

Statistisk analyse

Det primære resultat afslørede den samlede overlevelse i alle populationer.; resultatet blev derefter stratificeret efter etnicitet af patienter, assay metode, sprog for offentliggørelse, type prøve, HR estimat, og placeringen af ​​udtryk. HR og 95% CI blev anvendt til at estimere effekten af ​​survivin udtryk på den samlede overlevelse. En kombineret HR 1 indebar en dårligere overlevelse for gruppen med survivin udtryk. Denne nedsættende virkning af survivin på overlevelse blev betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI for den kombinerede HR ikke overlapper 1. Hvis en direkte rapport fra HR og 95% CI ikke var tilgængelige, anslået værdi stammer indirekte fra Kaplan-Meier kurver ved hjælp af metoderne beskrevet af Tierney et al. [17]. Kaplan-Meier kurver blev læst af Engauge Digitizer-version 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), så overlevelsesdata læst fra Kaplan-Meier kurver blev indtastet i regnearket vedlagt Tierney papir [17]. Dette arbejde blev udført af to uafhængige personer til at reducere unøjagtighed i de udtrukne overlevelsesrater. For at vurdere heterogenitet blandt studierne, brugte vi den Cochran Q og I

2 statistik. For Q-statistik, en P-værdi 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant for heterogenitet [18]. Så tilfældige effekter model blev beregnet efter den DerSimonian-Laird metoden [19]. Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden), der anvendes. For jeg

2, er en værdi 50% blev anset for et mål for alvorlig heterogenitet [20], så konklusionen bør gøres med omtanke, eller en kombination af HRs blev givet op. Alle statistiske analyser blev udført af anmeldelse manager 5.0 (https://www.cochrane.org). En væsentlig to-vejs P-værdi til sammenligning blev defineret som P. 0,05

Resultater

Litteratur Selection

I alt 730 potentielt relevante citater blev hentet efter den indledende søgning af databaser. Derudover blev en undersøgelse findes ved hånd-søgning af de tidsskrifter, der publicerede artikler er mest relevante for denne anmeldelse [21]. Titlen og abstract af relevante artikler blev læst af de to forfattere (Liu J. L. og Gao W.) uafhængigt. Seks hundrede treogtyve citater blev udelukket fra analysen efter den første screening baseret på abstracts eller titler, efterlader 108 til rådighed for yderligere fuld tekst gennemgang. Efter omhyggeligt at læse de fuldtekstartikler blev 88 studier udelukket; 63 studier blev udelukket, fordi de var anmeldelser eller undersøgelser om sammenhængen med klinisk-patologiske variabler, ikke overlevelse. En anden 25 studier blev udelukket på grund af utilstrækkelige overlevelsesdata. Sidste blev tre studier ekskluderet på grund af uforklarlige data (data var contradictive i undersøgelserne) [22-24]. Som et resultat, 17 støtteberettigede undersøgelser [21,25-40] indgik i den kvalitative syntese, og en endelig metaanalyse af 1365 patienter fra 16 evaluerbare studier blev udført (figur 1).

Karakteristik af de inkluderede studier

de grundlæggende funktion beskrivelser af de 17 studier er opsummeret i tabel 1. Kort fortalt undersøgelse stikprøvestørrelser varierede fra 30 til 157; 14 undersøgelser blev udført i asiatiske befolkninger, mens de resterende tre anvendte europæiske befolkning [21,25,40]. Femten studier undersøgte survivin ved IHC, og to undersøgte survivin ved RT-PCR [25,32]. Alle undersøgelserne undersøgte survivin udtryk ved hjælp mavekræft væv undtagen én undersøgelse, der opdages udtryk ved hjælp perifert blod [25]. Otte studier rapporteret survivin som indikator for dårlig prognose, og syv viste ingen signifikant effekt på den samlede overlevelse. Et studie rapporterede survivin som indikator for god prognose [40]. Derudover en undersøgelse rapporteret survivin nukleare farvning som en gunstig prognose, mens cytoplasmatisk farvning viste ingen signifikant effekt [33].

First Forfatter

År

NOS

Kilde

Sprog

N . af P.

Sample

Metode

Beliggenhed

HR Skøn

HR

95% CIs

Bertazza, L [25] 20099ItalyEnglish70peripheral bloodRT-PCRHR1.341.14-1.53Chang, J . L [26] 20066TaiwanEnglish56Cancer TissueIHCNu.Sur. Curve1.370.77-2.47Cheng, P [27] 20087ChinaChinese70Cancer TissueIHCNu.Sur. Curve2.391.02-5.56Deng, J. Y [28] 20106ChinaEnglish53Cancer TissueIHCCyt.Sur. Curve2.41.05-5.47Lee, Gi-Hoon [29] 20068KoreaEnglish106Cancer TissueIHCCyt.Sur. Curve1.721.01-2.93Li, Y [30] 20108ChinaEnglish65Cancer TissueIHCNASur. Curve1.380.74-2.57Meng, J. R [31] 20129ChinaEnglish90Cancer TissueIHCCyt.Sur. Curve1.551.00-2.41Nakamura, M [32] 20046JapanEnglish42Cancer TissueRT-PCRSur. Curve1.460.64-3.30Okada, E [33] 20018JapanEnglish133Cancer TissueIHCNu.Sur. Curve0.560.32-1.00Cancer TissueIHCCytSur. Curve0.870.46-1.65Song, K. Y [34] 20097KoreaEnglish157Cancer TissueIHCNu.HR1.681.06-2.66Bury, J [21] 20127PolandEnglish41Cancer TissueIHCBothSur. Curve3.741.55-9.04Yu JW [37] 20077ChinaChinese125Cancer TissueIHCBothHR0.7860.41-1.49Chen SY [35] 20058ChinaChinese96Cancer TissueIHCCyt.Sur. Curve1.280.71-2.31Sun YH [36] 20038ChinaChinese131Cancer TissueIHCCyt.HR1.721.02-2.88Zou DM [39] 20098ChinaChinese80Cancer TissueIHCCyt.HR0.7860.41-1.49Zhang JN [38] 20077ChinaChinese50Cancer TissueIHCCyt.Sur. Curve2.691.11-6.49Vallbohmer, D [40] 20098GermanyEnglish30Cancer TissueIHCCyt.HR0.080.02-0.36Table 1. Karakteristik og resultater af inkluderede studier

NOS, Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala.; N.of P, antal patienter; 95% SNG, 95% konfidensinterval; HR, hazard ratio; RT-PCR, revers transkription polymerasekædereaktion; IHC, immunhistokemi; Nu, kerne; CYT, Cytoplasma.; Sur. Curve, overlevelse kurven; NA, ikke anvendelse. CSV Hent CSV

Metodologisk kvalitet af studierne

For inkluderede studier, to forfattere uafhængigt udtrukne data og vurderet metodologisk kvalitet ved hjælp af Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala. Pointene er vist i tabel 1. Heldigvis undersøgelserne indgår i vores metaanalyse alle har høje niveauer af metodologisk kvalitet ( 5 stjerner på Newcastle-Ottawa skala).

Vurdering af heterogenitet

højsignifikante heterogenitet blev detekteret, når alle undersøgelser blev poolet (chi-squared = 45,32, I

2 = 62%, p = 0,0002). Så vi let fundet kilden til heterogenitet fra skoven plot (Figur 2): Et studie undersøgte sammenslutningen af ​​survivin udtryk med prognose hos patienter med mavekræft, og alle patienter var blevet behandlet med aneoadjuvant kemoterapi [40]. I denne undersøgelse forfatteren rapporterede cytoplasmatiske survivin ekspression som en indikator for god prognose. Vi udelukkede denne undersøgelse fra metaanalyse af to grunde: (1) det var den eneste undersøgelse, hvor patienterne blev behandlet med kemoterapi før kirurgisk resektion og (2) prøvens størrelse var lille (n = 30), og vægten var svag (1,9%), så virkningen på den kombinerede HR ville være ubetydelig. Efter at have udelukket det, blev udført en endelig analyse af 1365 patienter fra 16 evaluerbare studier. Heterogenitet stadig eksisterede, men det faldt til det niveau, tilfældige-effects metaanalyser kunne gennemføres uden større fejl (chi-squared = 30,67, jeg

2 = 48%, p = 0,01).

Meget betydelig heterogenitet kan findes før Vallbohmer D ‘undersøgelse blev udelukket.

resultater af metaanalyse

De vigtigste resultater af denne meta-analyse er vist i tabel 2. Samlet, den poolede HR for alle evaluerbare undersøgelser af survivin udtryk i mavekræft var 1,39 (95% CI: 1,16-1,68). Dette illustrerede, at survivin udtryk var signifikant associeret med dårligere samlet overlevelse af gastrisk kræftpatienter. Når grupperet efter etnicitet, den kombinerede HR for Asienstudier var 1,35 (95% CI: 1,09-1,67). Den heterogenitet af de resterende to europæiske undersøgelser var stærkt signifikant (chi-squared = 5,08, jeg

2 = 80%, p = 0,02), så puljen af ​​HR blev opgivet at beregne. I undergruppen analyse i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge survivin påvisning anvendes den kombinerede HR var 1,41 (95% CI: 1,11-1,78) for IHC og 1,34 (95% CI: 1,15-1,56) for RT-PCR. Når stratificeret efter sprog for offentliggørelse, den kombinerede HR af engelsk litteratur viste en omvendt effekt på overlevelse (HR = 1,40, 95% CI: 1,13-1,75), mens de ikke-engelsk litteratur ikke gjorde (HR = 1,38, 95% CI : 0,93-2,05). Når stratificeret efter type prøve, den kombinerede HR af mavekræft væv viste en omvendt effekt på overlevelse (HR = 1,41, 95% CI: 1,13-1,76). Når HRs direkte udvundet af de fem evaluerbare studier blev samlet, den kombinerede HR var 1,29 (95% CI: 1,00-1,66). Når HRs beregnede indirekte fra Kaplan-Meier-baserede overlevelseskurver blev samlet, den kombinerede HR var 1,5 (95% CI: 1,14-1,97). Den kombinerede HR fra undergruppen indikerede, at survivin var en uafhængig prognostisk markør i mavekræft.

N. undersøgelser

Antal patienter

HR (95% CIS)

Heterogenitet test

Vejviser chi-squared

I

2

P-værdi

Overall1613651.39 (1,16-1,69) 30,6748% 0.01EthnicityAsian1412541.35 (1,09-1,67) 25,5545% 0.03European2111Given up5.0880% 0.02MethodsIHC1412531.41 (1,11-1,78) 30,5354% 0.01RT-PCR21121. 34 (1.15-1.56) 0.040.00% 0.83LanguageEnglish108131.40 (1.13-1.75) 19,8550% 0.03Chinese65521.38 (0.93-2.05) 10,8154% 0.06SampleCancer tissue1512951.41 (1.13-1.76) 30,5551% 0.01Peripheral Blood1701.34 ( 1,14-1,53) HR EstimatieHR55631.29 (1,00-1,66) 7,0743% 0.13Sur.Curve118021.50 (1,14-1,97) 23,1352% 0.02LocationCytoplasm87391.46 (1,12-1,90) 10,634% 0.16Nucleus44161.29 (0,72-2,31) 22,7152% 0.02Table 2. Oversigtsdata timers samlet og undergruppe analyser for survivin på gastrisk overlevelse kræft.

meget forskellige europæiske undersøgelser var meget sigficant (i

2 = 80%), så pulje af hazard ratio (HR) blev givet op at beregne. CSV Hent CSV

For yderligere at undersøge forholdet mellem survivin subcelluar placering og samlet overlevelse, otte studier, som rapporteret survivin beliggende i cytoplasma i 739 patienter, blev indrulleret i metaanalysen [28,29,31,34-36, 38,39]. På grund af fraværet af heterogenitet (chi-squared = 10,6, jeg

2 = 34%, p = 0,16), en fast effekt model blev accepteret. Den kombinerede HR var 1,46 (95% CI: 1,12-1,90), som viste, at positivt udtryk for survivin i cytoplasma var signifikant associeret med dårlig prognose af gastrisk kræftpatienter. Fire studier rapporterede, at survivin udtryk lå i kernen i 416 patienter [26,27,33,34]. På grund af heterogenitet (chi-squared = 11,5, jeg

2 = 74%, p = 0,009), en tilfældig effekt model blev vedtaget. Den kombinerede HR var 1,29 (95% CI: 0,72-2,31), som illustrerede, at survivin udtryk i kernen var ikke signifikant associeret med samlede overlevelse af gastrisk kræftpatienter. Men heterogenitet var stærkt signifikant (I

2 50%)., Så resultatet skal accepteres med diskretion

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed kan eksistere, når ingen væsentlige fund forbliver upubliceret, således kunstigt at oppuste den tilsyneladende størrelse af en effekt. Funnel plots af vores undersøgelse resultater er vist i figur 3. I alle inkluderede studier blev der ikke indlysende tragt plot asymmetri fundet. Således blev der ikke fundet bevis for offentliggørelse bias.

Undersøgelser distribueres symmetrisk, og foreslå, at publikationsbias er fravær i meta-analysen.

Diskussion

survivin som biomarkør for prognose i maligniteter har stor interesse. Men konklusionerne fra offentliggjort forskning vedrørende dets prognostisk værdi for forskellige kræftformer er kontroversielle. Survivin udtryk er en ugunstig prognostisk indikator i esophageal og lungekræft [13,14]. I modsætning hertil har et positivt resultat i forbindelse med nukleare survivin blevet rapporteret for pancreas duktalt adenokarcinom [15]. Mange studier har undersøgt den prognostiske værdi af survivin i gastrisk kræft, men alle prøvestørrelserne har været små. Desuden rapporter om prognostisk betydning survivin i mavekræft er kontroversielle. Ingen metaanalyser eller anmeldelse protokoller er tidligere blevet rapporteret om den prognostiske værdi af survivin i mavekræft. Med en større stikprøve, vi foretaget en meta-analyse for at vurdere hvilken rolle survivin i prognosen for mavekræft.

I gennemgangen, 17 studier blev inkluderet baseret på kriterierne. Derefter blev en undersøgelse udelukket fra meta-analyse som en kilde til højsignifikant heterogenitet [40]. I ekskluderet undersøgelse blev patienter med gastrisk cancer alle behandlet med kemoterapi før kirurgisk resektion; det var den eneste undersøgelse, der rapporterede ekspressionen af ​​survivin i cytoplasma som indikator for god prognose. Den rimelige forklaring kan være, at høj survivin udtryk medfører øget spredning aktivitet af tumorceller, der er mere kan kemoterapeutiske celleskader. Imidlertid bør konklusionen bekræftes i større forsøg, fordi heterogenitet også kan være et resultat af bias fra den lille stikprøve.

I sidste ende, vi indskrevet 16 undersøgelser vedrørende udtryk for survivin i gastrisk kræftpatienters samlede overlevelse for meta-analyse. I alle undersøgelserne blev survivin udtryk detekteret ved IHC eller RT-PCR. Prøverne var mavekræft væv eller perifert blod. Ved meta-analyse af de 16 studier, vi identificeret den pulje HR som viste, at survivin var en faktor i dårlig prognose i mavekræft. Vi kan forklare dette resultat ved survivin evne til at inhibere apoptose, fremme proliferation og forbedre angiogenese. På grund af sin deltagelse i disse processer, survivin sandsynligvis være kausalt involveret i tumorudvikling, og følgelig ville forøgede niveauer forventes at forudsige en dårlig prognose. Som en prognose faktor af gastrisk cancer, kan survivin hjælpe til en mere nøjagtig forudsigelse af kliniske resultater af gastrisk cancer og kan også være et hidtil ukendt terapeutisk mål.

subcellulære fordeling af survivin tilsyneladende ændrer sig under progression gennem cellen cyklus. For eksempel blev survivin forbundet med mikrotubulus organisation center under interfase, centrosomer og mitotiske spindler på metafase, men flyttede til midbodies i sen telofase [41,42]. At undersøge forholdet mellem survivin subcellulære lokalisering og samlet overlevelse, analyserede vi otte undersøgelser som en undergruppe, hvori survivin ekspression blev placeret i cytoplasmaet; Resultatet viste, at survivin ekspression i cytoplasmaet var tæt forbundet med dårlig prognose af mavecancerpatienter. Men når vi analyserede yderligere fire studier som en undergruppe, hvor survivin ekspression blev fundet i kernen, viste ingen signifikant effekt på patienternes generelle overlevelse, resultatet. Forskellige roller survivin til prognose på forskellige steder kan indikere, at fasen af ​​tumorcellerne i cellecyklussen kan bidrage til prognosen af ​​gastrisk cancer. Mens resultaterne kan vedrøre varierende specificitet af antistofferne anvendes i IHC, er det nødvendigt yderligere arbejde for at fastslå, om de forskellige placeringer af survivin er forbundet med forskellige prognoser for kræft.

Med denne meta-analyse, vi udvidet prøven størrelse, så vi kunne få en relactively overbevisende konklusion. Men visse begrænsninger på metaanalyse stadig eksisterede for uløselige årsager.

Først, vi behandlet mange heterogenitet problemer. Heterogenitet kunne skal ydes af baseline karakteristika for de patienter, såsom alder, histologisk type, differentiering eller sygdom fase, adjuverende behandling, de måtte have modtaget, varigheden af ​​opfølgningen, og justeringer for andre cofaktorer. Det er muligt, at resultaterne af metaanalysen kunne være blevet påvirket af heterogenitet blandt de 16 studier. Derfor forsøgte vi at udføre en stratificeret undergruppe analyse i henhold til de særlige kendetegn ved de patienter, som kunne erhverves fra undersøgelserne. Men der var stadig begrænsninger i denne metaanalyse, fordi nogle af de egenskaber, der ikke kunne erhverves fra undersøgelserne. Alle disse kilder til variabilitet kunne producere yderligere uoverensstemmelser og forårsage potentiel selektionsbias. Derfor bør vores resultater underbygges af yderligere prospektive undersøgelser.

For det andet, den teknik til påvisning survivin kan mangle sammenlignelighed blandt undersøgelserne. De fleste undersøgelser (87,5%) i metaanalysen brugte IHC farvning at studere udtryk for survivin. Selvom IHC farvning er enkel og omkostningseffektiv at udføre, resultater er meget afhængige af en række metodiske faktorer, såsom opbevaringstid, fiksering metode paraffinindlejrede væv, forskellige primære antistoffer, åbenbaringen protokoller, og forskellige niveauer af positiv [ ,,,0],43].

En anden potentiel kilde til bias relateret til den metode, der anvendes til at ekstrapolere HR. Hvis HR ikke blev rapporteret i en undersøgelse blev det beregnet ud fra de data, der indgår i artiklen eller ekstrapolerede fra overlevelseskurverne. Faktisk har metoden til at ekstrapolere HR fra overlevelseskurver synes at være mindre pålidelige end når HR blev opnået fra offentliggjorte statistikker, fordi denne strategi ikke helt fjerne unøjagtighed i ekstraheret overlevelsesrater.

Endelig i vores undersøgelse , vi ikke tage hensyn til upublicerede artikler og abstracts. Desuden de 731 undersøgelser indsamlede, 25 blev ikke medtaget i metaanalysen på grund af mangel på tilgængelige, eller beregnede, overlevelse statistik. For disse begrænsninger, kan de samlede HRs beregnet i vores metaanalyse overvurderes, og styrken af ​​denne undersøgelse kan være svækket.

Konklusioner

Survivin udtryk var forbundet med en dårlig prognose hos patienter med gastrisk cancer i dette systematiske review med metaanalyse. Cytoplasmisk ekspression af survivin kan betragtes som en prognostisk faktor for mavecancerpatienter baseret på de aktuelt opnåede data. Til gengæld indeholder survivin ekspression i kernen ikke have en betydelig indvirkning på patienternes samlede overlevelse. Vores konklusioner bør bekræftes ved en tilstrækkeligt udviklet prospektivt studie og skal bestemmes ved en passende multivariat analyse under hensyntagen til de klassiske veldefinerede prognostiske faktorer for mavekræft den nøjagtige rolle survivin udtryk; navnlig bør dets subcellulære placering nøje overvejes.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

Prisma tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071930.s001

(DOC)