PLoS ONE: Er tumorstørrelse forbedre nøjagtigheden af ​​Prognostiske Forudsigelser i Node-Negative Gastric Cancer (pT1-4aN0M0 Stage)

Abstrakt

Baggrund

prognostisk betydning tumorstørrelse i? mavekræft er uklar. Dette studie undersøgte, om inddragelse af tumorstørrelse kunne forbedre prognostisk nøjagtighed i node-negative mavekræft.

Metoder

Kliniske og patologiske data fra 492 patienter med lymfeknude-negativ mavekræft, der undergik radikale indgreb i vores afdeling fra januar 1995 til december 2008 blev analyseret. Den prognostiske nøjagtighed T fase blev sammenlignet med den for T fase plus tumorstørrelse. Evne tumorstørrelse at forbedre 95% konfidensinterval (CI) af postoperative 5-års overlevelse i mavecancerpatienter blev vurderet. Forskellige T faser plus tumorstørrelse blev yderligere analyseret for at vurdere forbedringer i prognosen.

Resultater

gennemsnitlig tumorstørrelse var 3,79 ± 1,98 cm med en normal fordeling. Multivariate analyse viste, at tumorstørrelse og T trin var uafhængige prognostiske faktorer. Postoperativ 5-årige overlevelsesrate tendens til at falde som tumorstørrelse steget i intervaller på 1 cm. Tilføjelsen af ​​tumorstørrelse til T etape forbedret nøjagtighed forudsige 5-års overlevelsen med 4,2% (P 0,05), samt en forbedring af 95% CI af postoperative 5-års overlevelse med 3,2-5,1%. Tilføjelsen af ​​tumorstørrelse forbedret forudsigende nøjagtigheden af ​​postoperative 5-års overlevelse med 3,9% (95% CI 70,4% -91,1%, P = 0,033) hos patienter med stadie T3N0M0 tumorer og med 6,5% (95% CI 68,7% – 88,4%, P = 0,014) hos patienter med stadie T4aN0M0 tumorer.

konklusioner

Tumor størrelse er en uafhængig prognostisk faktor for overlevelse hos patienter med lymfeknude-negativ mavekræft, samt forbedre prognostiske nøjagtighed i fase T3 /4aN0M0 tumorer

Henvisning:. Xu M, Huang CM, Zheng CH, Li P, Xie JW, Wang JB, et al. (2014) Er tumorstørrelse forbedre nøjagtigheden af ​​Prognostiske Forudsigelser i Node-Negative Gastric Cancer (pT1-4aN0M0 Stage)? PLoS ONE 9 (7): e101061. doi: 10,1371 /journal.pone.0101061

Redaktør: Helge Bruns, Universitetshospital Heidelberg, Tyskland

Modtaget: Januar 18, 2014 Accepteret: 3 juni 2014; Udgivet: 8 jul 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Sponsoreret af National Key Clinical specielle Disciplin Construction program Kina (nr [2012] 649). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Gastrisk kræft er en fælles gastrointestinal malignitet i Kina og den anden mest almindelige årsag til cancer-relaterede dødsfald på verdensplan [1], [2]. Lymfeknudemetastase fortsat en af ​​de vigtigste prædiktorer for overlevelse efter kurativ resektion i gastrisk cancer [3] – [5]. Selvom den samlede overlevelse er bedre hos patienter med lymfeknude-negativ end lymfeknude-positiv mavekræft, et betydeligt antal af førstnævnte stadig udvikle recidiv [6], [7]. Identificere de prognostiske faktorer i forbindelse med forbedrede resultater hos patienter med lymfeknude-negativ mavekræft er derfor vigtig. Selv dybde af tumorinvasion [7] – [10] og lymphovascular invasion [7], [8] har vist sig at være prognostisk hos disse patienter, den prognostiske betydning af tumorstørrelse er stadig usikker. Tumor størrelse kan måles let uden specialværktøj, og i nogle kræftformer, såsom bryst- og lungekræft, er tumor størrelse indgår i tumor-node-metastaser (TNM) iscenesættelse systemet [11]. For at vurdere prognosen konsekvenser af tumorstørrelse på patientens overlevelse, vi efterfølgende analyserede resultater i 492 patienter med lymfeknude-negativ mavekræft.

Patienter og metoder

Denne undersøgelse omfattede en prospektivt indsamlede database over patienter der undergik radikale gastrektomi for mavekræft ved Institut for gastrisk kirurgi, adjungeret Union Hospital i Fujian Medical University, Fuzhou, Kina, fra januar 1995 til december 2008. undergik alt 1586 fortløbende og ikke valgte mavecancerpatienter lymphadenectomy, med mere end 15 lymfeknuder undersøgt i hver patient. Efter at have udelukket 1094 node-positive patienter, vi analyserede de resterende 492 patienter med lymfeknude-negativ mavekræft. Deres kliniske og histopatologiske data blev indsamlet og registreret ved hjælp af et specielt designet dataindsamling formular. Lymfeknuder blev omhyggeligt dissekeret fra en bloc prøver, og klassificeringen af ​​de dissekerede lymfeknuder blev bestemt ved specialiserede kirurger, der anmeldt de udskårne prøver efter operationen baseret på den japanske Klassificering af gastrisk karcinom (JCGC) [12]. Baseret på den 7. udgave af UICC TNM-system [13], blev T-kategorier defineret som: T1 (tumor invaderer mucosa), T2 (tumor invaderer muscularis propria), T3 (tumor invaderer subserosa), og T4A (tumor trænger serosa uden invasion af tilstødende struktur).

Patienter blev inkluderet, hvis de fik helbredende (R0) resektion, defineret som ingen makroskopisk eller mikroskopisk residual tumor, med ikke mindre end D2 lymfeknude dissektion, og patologisk undersøgelse af resektion prøver. Desuden havde ingen af ​​disse patienter fik neoadjuvant kemoterapi, og alle havde fuldstændige medicinske journaler. Patienter med gastrisk stub kræft, infiltration af omgivende organer (T4B) eller fjernmetastaser (lever-, lunge-, peritoneal formidling, eller uden for regionen lymfeknuder såsom retropancreatic, mesenteriske, og para-aorta lymfeknuder) blev udelukket.

Måling af tumordiameter

Tumorstørrelse blev målt ifølge den JCGC [12]. Kort fortalt blev reseceret mave åbnet langs den største krumning så hele slimhinde kunne observeres. Hvis tumor var placeret på større krumning, blev maven åbnet på anden måde, langs mindre krumning. Den åbnede mave blev placeret på en flad plade med den mucosale side opad og undersøgt makroskopisk. Længderne af den større og mindre krumning samt vedlagte del af spiserøret og /eller duodenum og størrelsen og tykkelsen af ​​tumoren, blev registreret (fig. 1). Jo længere tumorstørrelse blev anvendt i den aktuelle undersøgelse [12]. Afstanden mellem tumor grænse og både de proximale og distale afskårne ender blev også registreret. Når tumor margin var uklart, blev resekteret maven fastsat af formalin i 1 time. Bagefter blev tumoren margin bestemt af patologer med grov observation af mikroskopisk undersøgelse [12], [14].

Etik Statement

Etik udvalg af Fujian union hospital godkendt dette retrospektiv undersøgelse. Skriftligt samtykke blev givet af patienterne for deres oplysninger, der skal lagres på hospitalet databasen og bruges til forskning.

Opfølgende

Rutinemæssig opfølgning bestod af fysisk undersøgelse laboratorieundersøgelser (herunder målinger af CEA, CA19-9 og CA125 koncentrationer), bryst radiografi, abdominopelvic ultralydsscanning og computertomografi (CT). Patienterne blev fulgt op hver 3. måned i det første år, og hver 6. eller 12. måned, for i alt 5 år. Endoskopi blev udført hver 6 eller 12 måneder. Alle overlevende patienter blev fulgt i mere end fem år. Samlet overlevelse (OS) blev beregnet fra tidspunktet for diagnose til sidste kontakt, dato for død eller tidspunkt, hvor overlevelsen oplysninger blev indsamlet.

Statistisk analyse

Alle statistiske analyser blev udført med Statistisk pakke til Social Science (SPSS) version 18.0 til Windows. Den χ

2 test blev anvendt til at evaluere forskellen i proportioner, og Students t-test blev anvendt til at evaluere kontinuerlige variabler. Multivariat analyse blev udført under anvendelse af Cox proportional hazard model for yderligere at evaluere alle væsentlige prognostiske faktorer, der fandtes i den univariate analyse. Overlevelse analyse blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og kurver blev sammenlignet med log-rank test. Endelig blev T stadier suppleret med tumorstørrelse i multivariate Cox regressionsmodeller rettet kræftspecifikke overlevelse. Predictive nøjagtighed skøn blev sammenlignet mellem modeller alt efter om de omfattede tumorstørrelse. Konfidensintervallet (CI) metode blev anvendt til at sammenligne forskellen i middel mellem prædiktive nøjagtighed estimater for modeller, der enten inkluderet eller ikke omfattede tumorstørrelse. Med andre ord blev T stadier analysized alene at vurdere nøjagtigheden forudsige 5-års samlede overlevelsesrate af Cox regressionsmodeller. Derefter blev tumorstørrelse tilføjet i modellen sammen med T faser for at vurdere, om den intelligente nøjagtighed blev forbedret, således at evaluere effekten af ​​tumorstørrelse på prædiktive nøjagtighed i node-negative mavekræft. Forskellen mellem to analyser var forbedringen i forudsigelse. Forskellen blev også analyseret efter forskellige T stadier. Hver model blev udsat for bootstrap resampling til intern validering og reducere overfit bias. Alle p-værdier var tosidet, med p-værdier. 0,05 betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Fordeling af tumorstørrelse

Tumor størrelse var normalfordelt (P = 0,611) med et gennemsnit på 3,79 ± 1,98 cm (fig. 2a). Receiver operating characteristic (ROC) analyse viste, at en afskæringsværdi på 4,75 cm gav en følsomhed på 53,9% og en specificitet på 73,2% forudsige overlevelse efter gastrisk kirurgi (AUC = 0,730, 95% CI 0,573-0,689, P = 0,000) ( fig. 2b).

(a) Histogram af antallet af patienter med hensyn til tumorstørrelse. (B) modtager- opererer kurve (A: Viser sensitivitet og specificitet for en tumor størrelse cutoff værdi på 4,75 cm var 53,9% og 73,2%, henholdsvis)

Resultater af postoperativ opfølgning

af de 492 patienter blev 448 (91,1%) fulgt op. 5-års OS på alle patienter var 81,9%. De 5-års overlevelsesrater for patienter med stadie PT1, PT2, PT3 og pT4a tumorer var 92,3%, 84,2%, 75,7%, og 71,2%, henholdsvis med disse forskelle er statistisk signifikant (P 0,05, figur 3.).

univariate og multivariate overlevelse analyse for alle patienter

univariat analyse viste, at tumorstørrelse (P = 0,000), dybde invasion (P = 0,000), og BORRMANN type (P = 0,026) var signifikant forbundet med 5-års OS sats. I modsætning hertil køn (P = 0,758), alder (P = 0,257), fordeling af tumor placering (P = 0,100), histologiske type (P = 0,908), og typen af ​​resektion (P = 0,740) var ikke forbundet med overlevelse ( tabel 1). Multivariat analyse ved hjælp en Cox proportionel risiko model viste, at tumorstørrelse (P = 0,022), og dybden af ​​tumor invasion (P = 0,006) var uafhængige prædiktorer for dårlig patient prognose (tabel 2).

Sammenhæng mellem 5-års OS sats og tumorstørrelse ifølge 1 cm intervaller

Patienterne blev inddelt i otte grupper efter tumor størrelse intervaller 1 cm. Vi fandt, at den 5-årige OS rente tendens til at falde som tumorstørrelse steget, med 5-årige OS satser i disse otte grupper på 100%, 93,6%, 90,4%, 79,7%, 83,1%, 77,1%, 64,4%, og 66,6% (fig. 4).

Virkningen af ​​T etape på nøjagtigheden af ​​prognosen med og uden tumorstørrelse

Cox regressionsanalyse viste, at nøjagtigheden af ​​T etape alene i forudsige 5-års OS sats var 72,2% (95% CI 66,3% -78,1%), mens tilsætning af tumorstørrelse til T etape øget nøjagtighed til 76,4% (95% CI 70,4% -82,4%), med en 4,2% (95% CI 3,2% -5,1%, P 0,05). stigning i nøjagtighed (tabel 3)

nøjagtighed af forudsigelse af kombinationer af T scenen og tumorstørrelse

Yderligere analyse af kombinationer af T scenen og tumorstørrelse viste, at tilsætning af tumorstørrelse signifikant forbedret nøjagtigheden af ​​forudsigelsen i patienter med stadium T3 /4aN0M0 gastrisk cancer (tabel 4).

diskussion

nøglen til at forbedre prognosen for patienter med mavekræft er at individualisere behandlingen for at maksimere effektiviteten i forskellige patienter. Identifikation prognostiske faktorer er nyttigt at finde patienter med høj risiko for tilbagefald. Lymfeknudemetastase er en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer i mavekræft efter kurativ (R0) resektion [3] – [5], med den samlede overlevelse var signifikant længere i node-negative end node-positive patienter. Men nogle patienter med lymfeknude-negativ mavekræft erfaring tilbagefald og metastaser [6], hvilket kan resultere i dødelig udgang. Den tilbagefald hos patienter med lymfeknude-negativ tidlig mavekræft viste sig at variere fra 1,7 til 3,4% [15] – [18]. Kooby et al. [7] viste det var vigtigt at bekræfte prognostiske faktorer, som påvirkede node-negative mavekræft. Nogle af dem med høje risikofaktorer som mikro-metastaser kan resultere i tilbagefald. Derfor er det af stor betydning at identificere prognostiske faktorer forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med lymfeknude-negativ mavekræft

Dybde af væg invasion [7] -. [10] og lymphovascular invasion [7], [8 ] er blandt de vigtigste indikatorer er forbundet med overlevelse hos patienter med lymfeknude-negativ mavekræft. Desuden har lymphovascular invasion blevet forbundet med øget recidivraten, hvilket resulterer i dårligere prognose [19]. I nogle kræftformer, såsom bryst- og lungecancer, tumorstørrelse er en væsentlig prognostisk faktor og er inkluderet i det tumor-knude-metastaser (TNM) mellemstation [11]. Tumorstørrelse kan let og objektivt målt uden behovet for særlige værktøjer. Men den prognostiske betydning af tumorstørrelse i gastrisk cancer stadig uklar. En undersøgelse viste, at tumor størrelse var en prædiktor for overlevelse på univariate, men ikke multivariat analyse [20], mens andre undersøgelser har rapporteret, at tumorstørrelse er en uafhængig prognostisk faktor. For eksempel viser en undersøgelse, ved hvilken tumorstørrelse blev opdelt i fire undergrupper, 2 cm, 3 cm, 5 cm og ≥5 cm, fandt, at tumorstørrelsen var uafhængigt prædiktiv for overlevelse [21]. Maksimal tumor diameter 8 cm var forbundet med betydeligt dårligere OS end maksimal diameter 8 cm [22]. Der kan opstå fejl, men når klassificere tumor størrelse uden at overveje konsekvenserne af invasionen dybde og lymfeknude metastaser på tumorstørrelse [23]. Det er vanskeligt at identificere de vigtigste prognostiske faktorer, fordi mange variabler er indbyrdes forbundne. Virkningen af ​​tumorstørrelse på prognosen kan netop kun evalueres, når dybden af ​​invasion og lymfeknude metastaser er specificeret. For således at eliminere virkningerne af lymfeknudemetastaser, analyserede vi virkningerne af tumorstørrelse på prognose hos patienter med lymfeknude-negativ gastrisk cancer. Efter aftale med tidligere resultater [24], fandt vi, at tumor størrelse var uafhængig prognostisk af patientens overlevelse, som var dybden af ​​væggen invasion. Som tumorstørrelse steget, den 5-årige OS rente tendens til at stige ned. Større tumorstørrelse var forbundet med større invasion af væv, der omgiver mave. Endvidere infiltration af serosa øgedes tumor kontakt med det peritoneale hulrum og sandsynligheden af ​​frie cancerceller i bughulen. Vi vurderede også, om tilsætning af tumorstørrelse kunne forbedre prognosen hos patienter assorterede af T etape hjælp multivariate Cox regressionsmodeller. Vi fandt, at inddragelse af tumorstørrelse øget forudsigelse nøjagtighed med 4,2%. På den anden side er det også vist, at tumorstørrelse påvirket prognosen for node-negative mavekræft og forbedret nøjagtigheden af ​​prognostisk forudsigelse.

Vi udførte også en undergruppe analyse baseret på dybden af ​​væggen invasion at eliminere virkningen af ​​T etape på tumorstørrelse. Vi fandt, at nøjagtigheden af ​​T etape forudsige 5-års OS signifikant forbedret, når tumorstørrelsen var inkluderet i patienter med stadium T3 /4aN0M0 mavekræft. Lavvandede væg invasion, især hos patienter med tidlig gastrisk cancer placeret i mucosa eller submucosa, var mindre tilbøjelige til at være forbundet med fjernmetastaser, uanset tumorstørrelse, hvilket begrænser tumorspredning hos sådanne patienter. Som et resultat, ville helbredende resektion af disse tumorer også helt resecere eventuelle mikrometastaser, reducerer den postoperative gentagelse sats og forbedre patientens prognose. Tumorstørrelse derfor havde mindre indflydelse på prognosen i patienter med stadie T1 /2N0M0 tumorer. Tumorer, der trængte over submucosa ville imidlertid være mere tilbøjelige til at være i kontrakt med lymfekar, da de fleste af disse så i dette lag. Interaktioner mellem tumorer og lymfevæv vil sandsynligvis stige med stigende tumorstørrelse. Derfor, som tumorstørrelse steget, så ville sandsynligheden for mikro-metastaser migrerer fra svulsten gennem lymfekar [7] – [8], hvilket øger den postoperative stigning gentagelse sats og resulterer i dårligere prognose. Desuden ville tumorer, som penetreret over submucosa være mere tilbøjelige til at invadere blodkarrene, øge sandsynligheden for metastatisk sygdom. Det samme gjorde stigningen af ​​neurale invasion i disse tumorer. Kræftceller kan bryde perineuriet på steder af vaskulær indvækst, der tilbyder en anden potentiel rute formidling og fører til dårligere prognose [25]. For tumorer, der invaderede serosa, således trænge mavevæggen, blev tumorstørrelse sandsynligvis forbundet med et større område af serosa invasion, hvilket øger sandsynligheden for intraperitoneal spredning og dårligere prognose. Desuden tumor stroma producerer cytokiner der modulerer immunreaktioner, der er ansvarlige for signal transduktion og lette tumorindtrængen [26] – [28]. Alle disse faktorer øges muligheden for en gentagelse, hvilket fører til dårligere prognose. Derfor tumorstørrelse havde en stærkere effekt på prognosen i patienter med stadie T3 /4aN0M0 end tidligere tidspunkt mavekræft.

Som konklusion, fandt vi, at tumorstørrelse var en klinisk prædiktor for overlevelse hos patienter med lymfeknude-negativ gastrisk kræft. Tumorstørrelse kan også serveres som assistent indikator og hjælpe med at forudsige prognosen hos patienter med stadie T3 /4aN0M0 gastriske tumorer.

Tak

Vi står i gæld til alle medlemmer af vores laboratorium for nyttige kommentarer og diskussioner.