PLoS ONE: Korrelation af chitinase- 3-Ligesom en enkelt nukleotid polymorfier og haplotyper med uterin livmoderhalskræft i taiwanske Women

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge relationer

chitinase 3-lignende 1

(

CHI3L1

) enkelt nukleotid polymorfier (SNP) og haplotyper med udviklingen af ​​uterin livmoderhalskræft i taiwanesiske kvinder. De SNPs frekvenser og haplotyper blev også korreleret med clinicopathologic variabler af livmoderhalskræft, kræft tilbagefald, og patienten overlevelse.

Metode og vigtigste resultater

Ninety-ni patienter med invasiv cancer og 61 med præ -cancerous læsioner af cervix uteri blev sammenlignet med 310 raske kontrolpersoner. Tre SNPs rs6691378 (-1371, G /A), rs10399805 (-247, G /A) og rs4950928 (-131, C /G) i promotor-regionen, og en SNP rs880633 (+2950, ​​T /C) i exon 5 blev analyseret ved realtid polymerasekædereaktion og genotypebestemmelse. Resultaterne viste, at den mutant homozygot genotype AA af

CHI3L1

SNP rs6691378 og AA af rs10399805, og haplotyper AACC og AACT øget risikoen for at udvikle forstadier til kræft og invasiv cancer. Patienterne med disse risikofaktorer haplotyper havde højere end trin I tumorer, større tumorer og vaginal invasion. I logistisk regressionsmodel, de også tendens til at have dårlig overlevelse begivenhed [

s

= 0,078; odds ratio (OR): 2,99, 95% konfidensinterval (CI): 0,89-10,08] og en højere sandsynlighed for fornyet hændelse (

s

= 0,081, OR: 3,07, 95% CI: 0,87-10,81) . Der var en signifikant sammenhæng mellem de

CHI3L1

risiko haplotyper og sandsynligheden for tilbagefald (

s

= 0,002; hazard ratio: 6,21, 95% CI: 1,90-20,41), og en marginal sammenhæng mellem risiko- haplotyper og samlet overlevelse (

s

= 0,051; hazard ratio: 3,76, 95% CI: 0,99-14,29). i patienter med SCC, hjælp Cox proportional hazard model

Konklusion

CHI3L1

SNPs rs6691378 og rs10399805 og

CHI3L1

haplotyper alle korreleret med udviklingen af ​​livmoderhalskræft forstadier til kræft og invasiv cancer. De livmoderhalskræft patienter med

CHI3L1

haplotyper AACC eller AACT havde dårlige clinicopathologic egenskaber og dårlige tilbagefald og overlevelse begivenheder. Disse risikofaktorer haplotyper var forbundet med højere tilbagefald, især hos patienter med SCC

Citation:. Lin Y-S, Liu Y-F, Chou Y-E, Yang S-F, Chien M-H, Wu C-H, et al. (2014) Korrelation af

chitinase- 3-Like 1

Single-polymorfier og haplotyper med uterin livmoderhalskræft i taiwanske kvinder. PLoS ONE 9 (9): e104038. doi: 10,1371 /journal.pone.0104038

Redaktør: Xuefeng Liu, Georgetown University, USA

Modtaget: Marts 5, 2014 Accepteret: 4 jul 2014; Udgivet: 9 September, 2014

Copyright: © 2014 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er inkluderet i papiret

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af forskningsbevillinger fra Chung Shan Medical University Hospital (CSH-2013-D-001, CSH-2014-D-003), Taiwan National Science Council (NSC 102-2314-B-040-014-MY3) og Chung Shan Medical University Hospital og Chi-Mei Foundation Medical center (CSMU-CMMC-102-02). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Chitinase3-like1 (CHI3L1) er et glycoprotein kodet af

chitinase 3-like 1 Hotel (

CHI3L1

) genet placeret på human kromosom 1q32.1 [1] . Dette glycoprotein betegnes ofte som YKL-40 eller humant brusk glycoprotein-39 (HC gp-39) og vides at være et pro-inflammatorisk cytokin af chitinase [2], [3]. Det er et secerneret protein med en molekylvægt på 40 kD og er identificeret ved N-terminal sekventering til at være tyrosin (forkortet Y), lysin (K), og leucin (L) [4]. Det er anerkendt som en vækstfaktor for bindevæv celler og en migrering-fremmende faktor for endotelceller, og produceres af en række celler, herunder cancerceller, aktiverede makrofager og neutrofiler. Det er også kendt at spille en rolle i inflammation, celleproliferation, anti-apoptose, stimulering af angiogenese, og regulering af ekstracellulær vævsomdannelse [2], [5] -. [7]

Kjaergaard et al. brugte en populationsbaseret prospektiv undersøgelse af den danske befolkningen til at undersøge de genetiske varianter af

CHI3L1

denne indflydelse YKL-40 niveauer, og fandt, at otte enkelt nukleotid polymorfier (SNP) af

CHI3L1

gen er associeret med plasma YKL-40 niveauer i den almindelige befolkning [8]. Disse

CHI3L1

SNPs inkluderet rs10399805 (-247, G /A) og rs4950928 (-131, C /G) i promotor-regionen, og rs880633 (2950, ​​T /C) i exon 5 etc. Men , Thomsen et al., også ved hjælp af den danske befolkning i de internationale MONICA (overvågning tendenser og determinanter for hjerte-kar-sygdom) projektet, viste, at 12SNPs var forbundet med serum YKL-40 niveauer [9]. Disse

CHI3L1

SNPs inkluderet rs6691378 (-1371, G /A), rs4950928 og rs880633 mv

Uterin livmoderhalskræft er den femte mest almindelige form for malignitet blandt kvinder i Taiwan, med en alder-standardiserede incidensrate i 2009 af 11.86 pr 100000 kvinder i henhold til sundhedsfremme administration Ministeriet for Sundhed og Velfærd. Dens alder-standardiserede dødelighed var 3,72 pr 100000 kvinder i 2011, hvilket gør det til syvende top årsag til kræft død hos taiwanesiske kvinder.

Single nukleotid polymorfier kan påvirke promoter aktivitet, genekspression, messenger RNA kropsbygning (stabilitet) , og sub-cellulære lokalisering af mRNA’er og /eller proteiner, og sandsynligvis forårsager sygdomme [10]. Adskillige nyere undersøgelser har vist, at genetiske variationer af

CHI3L1

SNPs har en indvirkning på inter-individuel serum YKL-40 niveauer samt modtagelighed for atopi, sarkoidose, astma, og lungefunktion [11] – [14] . Før behandling serumniveauer af YKL-40 er også blevet rapporteret at være forhøjede i livmoderhalskræft [15]. Til dato har ingen undersøgelse korreleret

CHI3L1

SNPs med livmoderhalskræft i taiwanesiske kvinder. Ifølge den hypotese, at gen-polymorfier eller haplotyper af

CHI3L1

gen have en indvirkning på YKL-40-ekspression i livmoderhalskræft, denne undersøgelse undersøgte fordelingen af ​​

CHI3L1

gen polymorfier og haplotyper blandt patienter med livmoderhalskræft og forstadier til kræft og normale kontroller til at definere deres roller i cervikal carcinogenese i taiwanesiske kvinder. SNP frekvenser eller haplotyper af

CHI3L1

blev yderligere forbundet med clinicopathologic variabler af livmoderhalskræft, kræft tilbagefald, og patienten overlevelse. Denne undersøgelse viste betydelige sammenslutninger af

CHI3L1

SNPs og haplotyper med udvikling af forstadier til kræft og invasiv kræft i livmoderhalsen, og afslørede, at

CHI3L1

haplotyper var relateret til prognosen for livmoderhalskræft kræftpatienter.

Materialer og metoder

Befolkning

Fire hundrede og halvfjerds kvinder, herunder 99 patienter med invasiv cancer, 61 patienter med forstadier til kræft i livmoderhalsen, og 310 normale kontroller, blev rekrutteret efter hinanden i denne undersøgelse. De patienter med invasiv livmoderhalskræft var klinisk iscenesat baseret på 2009 International Federation of Gynækologi og obstetrik Klassificering og modtog rutinemæssige behandlingsprotokoller ved Institut for Obstetrik og Gynækologi i Chung Shan Medical University Hospital, Taiwan fra marts 1999 til oktober 2012. Patienterne med forstadier til kræft, som kun omfattede livmoderhalsen high-grade dysplasi (high-grade planocellulære intraepithelial læsioner) i denne undersøgelse og omfattede moderat og svær dysplasi samt carcinoma in situ, undergik colposcopy-rettet cervikal slag biopsi, store loop excision af transformation zone, total abdominal hysterektomi, eller total vaginal hysterektomi. De 310 kontroller med normale Papanicolaou smears blev yderligere kontrolleres ved hjælp af colposcopy under generelle undersøgelser på ambulante afdeling af vores hospital. Alderen af ​​kvinder med livmoderhalskræft invasiv kræft, forstadier til kræft, og normale kontroller var 53,6 ± 12,0, 42,7 ± 12,7, og 44,7 ± 9,8 (gennemsnit ± SD) år, hhv. Alle af dem var taiwanesiske kvinder som var bosat i det centrale Taiwan. Den Chung Shan Medical University Board Hospital Institutional Review godkendt denne undersøgelse (CSMUH IRB: CS12218, CS12219, CS14014), og informeret skriftligt samtykke blev opnået fra hver enkelt

Valg af

chitinase 3-like 1

gen polymorfier

Tre SNPs rs6691378 (-1371, G /A), rs10399805 (-247, G /A), og rs4950928 (-131, C /G) i promotor-regionen og en SNP rs880633 (2950, ​​T /C) i exon 5 blev udvalgt baseret på den kinesiske HapMap (han-kinesere i Beijing, Kina) data og undersøgelser af Thomsen et al. og Kjærgaard et al. [12], [16]. De mindre allelfrekvenserne (MAFs) af disse SNPs var ≥5%.

Blood prøvetagning og genomisk DNA-ekstraktion

I alt blev 160 blodprøver indsamlet fra patienter med livmoderhalskræft invasiv cancer og dem med forstadier til kræft, og 310 blodprøver blev indhentet fra de kontroller. Genomisk DNA blev ekstraheret fra EDTA antikoaguleret venøst ​​blod under anvendelse af en QIAamp DNA blod mini kit (Qiagen, Valencia, CA, USA) baseret på fabrikantens protokol. DNA’et blev opløst i Tris ethylen-buffer (10 mmol /l Tris og 1 mmol /l EDTA; pH 7,8) og derefter kvantificeret ved en måling af OD260. Det endelige præparat blev opbevaret ved -20 ° C og anvendes som skabeloner i polymerasekædereaktion (PCR).

Single nukleotid polymorfier ved real time-PCR og genotypning

Allelic diskrimination af rs6691378 ( -1371, G /A), rs10399805 (-247, G /A), rs4950928 (-131, C /G), og rs880633 (2950, ​​T /C) polymorfier blev vurderet ved hjælp af en ABI StepOne Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) og analyseres ved SDS version 3.0 software (Applied Biosystems) under anvendelse af TaqMan-assayet. Den 10 pi slutvolumen for hver reaktion indeholdt 5 pi TaqMan Genotypebestemmelse Master Mix, 0,25 pi TaqMan probe mix, og 10 ng genomisk DNA. Real-time PCR omfattede en indledende denatureringstrin ved 95 ° C i 10 minutter, efterfulgt af 40 cykler ved 95 ° C i 15 sekunder og derefter 60 ° C i et minut.

Statistisk analyse

variansanalyse (ANOVA) blev anvendt til at analysere aldersfordelingen af ​​den undersøgte population og kontrolpersoner. Scheffe test blev anvendt til post hoc analyse.

Hardy-Weinberg ligevægt blev anvendt til at analysere genotype fordelinger af rs6691378, rs10399805, rs4950928, og rs880633 i de normale kontroller (frihedsgrad = 2). Chi-kvadratiske eller Fisher eksakte test blev anvendt til at undersøge sammenhængen mellem frekvenser på

CHI3L1

gen SNP’er alleler og haplotyper, og forekomsten af ​​cervikal neoplasi (herunder invasiv cancer og forstadier til kræft), samt diverse clinicopathologic parametre, herunder klinisk fase (i eller ≥II), histopatologiske typer såsom pladecellekræft (SCC) eller adenocarcinom, celle sortering (godt, eller moderat og ringe differentiering), invasion dybde af cervikal stroma (≤10 mm eller 10 mm stromale invasion dybde), tumor diameter (≤4 eller . 4 cm), parametrium og vaginal invasion, og bækken lymfeknudemetastase fundet under operationen

logistisk regression model eller multipel logistisk regression var bruges til at analysere flere sammenligninger af SNP genotyper af de

CHI3L1

gen polymorfier før og efter kontrol for alder mellem patienter med cervikal neoplasi og kontrollerne, eller blandt patienter med invasiv cancer eller forstadier til kræft og kontrollerne. Nr Aldersfordelingen blev korrigeret for allel sammenligninger (allelen antal af hver allel i hver undergruppe var lig to-fold af antallet af homozygote genotyper plus én fold af antallet af heterozygote genotyper, derfor kunne vi ikke analysere aldersfordelingen blandt de emner undergrupper, for eksempel det antal g alleler = 2 * antallet af GG alleler + 1 * antallet af GA alleler) eller haplotype distribution (vilkårlig omklassificering). Prøven størrelse blev estimeret med strøm (1-β), 0,8 og α, 0,05, og de beføjelser, blev beregnet, når sammenligninger mellem undergrupperne nåede statistiske betydninger (

s

0,05) med en passende stikprøve, hjælp WinPepi software, version 10.0.

En logistisk regressionsmodel blev også brugt til at korrelere de forskellige clinicopathologic parametre og

CHI3L1

polymorfier med kræft tilbagefald begivenhed eller patientoverlevelse begivenhed. En Cox proportional hazard model blev brugt til at vurdere virkningerne af

CHI3L1

haplotyper om sandsynligheden for fornyet eller samlet overlevelse efter justering for forskellige clinicopathologic parametre i multivariat analyse i forhold til tilbagefald eller overlevelsestid. Når opfølgningsperioden blev inkluderet i overlevelse eller fornyet analyse, blev patienterne tilmeldt samlet overlevelse analyse, herunder 5-års overlevelse eller sandsynlighed for fornyet mellem primær kirurgi og død eller fornyet eller slutningen af ​​undersøgelsen (oktober 2013) ved anvendelse af Kaplan-Meier-modellen og multivariat og univariate Cox regressionsmodeller. En signifikant forskel blev sat til

s

0,05. Statistiske analyser herunder odds ratio (OR) og justeret odds ratio (AOR, kontrollerer for alder) og deres 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet ved SPSS version 12.0 og WinPepi Software, version 10.0

Resultater.

aldersfordelingen af ​​forsøgspersonerne var signifikant forskellig mellem patienter med livmoderhalskræft og dem med forstadier til kræft (53,6 ± 12,0 vs. 42,7 ± 12,7 år,

s

0,001 ) og mellem dem med livmoderhalskræft og kontrollerne (53,6 ± 12,0 vs. 44,7 ± 9,8 år,

s

0,001), men ikke mellem dem med forstadier til kræft og kontroller (42,7 ± 12,7 vs . 44,7 ± 9,8 år,

s

= 0,407). Genotypen fordelinger af rs6691378, rs10399805, rs4950928, og rs880633 mødte Hardy-Weinberg ligevægt, der blev anvendt til de normale kontroller.

Foreningen af ​​

chitinase 3-lignende 1

gen polymorfier med livmoderhalskræft neoplasi

Der var signifikante forskelle i fordelingerne af SNPs rs6691378 og rs10399805 af

CHI3L1

gen mellem kvinder med livmoderhalskræft neoplasi og de normale kontroller (

s

0,001 og

s

0,001 henholdsvis) (tabel 1). Der blev imidlertid ikke observeret nogen sådanne forskelle i rs4950928 og rs880633. Den mutant homozygot genotype AA af SNP rs6691378 blev forskelligt fordelt mellem kvinder med cervikal neoplasi og kontrollerne i forhold til den vilde homozygot genotype GG og heterozygot genotype GA (

s

0,001). Yderligere styring for alder, kvinder med mutant homozygot AA gennemført en højere risiko for at udvikle livmoderhalskræft neoplasi sammenlignet med dem med den vilde genotype GG (AOR: 3,53, 95% CI: 1,71-7,35) eller GG /GA (AOR: 3,40, 95% CI: 1,69-6,85) (tabel 1). Den mutant homozygot genotype AA af SNP rs10399805 blev også anderledes fordelt mellem dem med cervikal neoplasi og kontrollen i forhold til den vilde GG og heterozygote GA (

s

0,001). Efter justering for alder, kvinder med mutant homozygot AA havde en højere risiko for at udvikle livmoderhalskræft neoplasi sammenlignet med dem med den vilde genotype GG (AOR: 3,68, 95% CI: 1,71-7,87) eller GG /GA (AOR: 3,60, 95% CI:. 1,82-7,52)

Når livmoderhalskræft neoplasi gruppen blev yderligere opdelt i undergrupper af invasiv kræft og forstadier til kræft, fandtes betydelige forskelle i fordelingerne af SNP rs6691378 og rs10399805 af

CHI3L1

gen blandt kvinderne med livmoderhalskræft invasiv kræft og forstadier til kræft, og de normale kvinder (

s

= 0,002 og

s

= 0,003, henholdsvis; TABEL2). Der blev imidlertid ikke observeret nogen sådanne forskelle i rs4950928 og rs880633. Mutant homozygote genotyper af både SNPs udstillet forskellige distributioner blandt patienter med cervikal invasiv cancer og forstadier til kræft, og kontrollen i forhold til de vilde homozygote og heterozygote genotyper (

s

0,001 og

s

0,001 henholdsvis; tabel 2). Efter justering for alder, mutant homozygot AA i både SNPs rs6691378 og rs10399805 ikke kun øget risikoen for at udvikle invasiv livmoderhalskræft (AOR: 2,37, 95% CI: 1,04-5,38 og AOR: 2,82, 95% CI: 1,20-6,58, henholdsvis), men også forstadier til kræft (AOR: 5,26, 95% CI: 2,22-12,50 og AOR: 4,83, 95% CI: 1,90-12,35 henholdsvis) i forhold til GG /GA (tabel 2)

Analyse af allelfrekvenserne af

chitinase 3-lignende 1

polymorfier i undersøgelsen kohorte

Analyse af allelfrekvenserne af de fire

CHI3L1

gen polymorfier i 470 prøver indsamlet, de allelfrekvenserne i

CHI3L1

SNPs rs6691378 og rs10399805 polymorfier blev forskelligt fordelt blandt kvinder med livmoderhalskræft invasiv kræft, dem med forstadier til kræft, og de normale forsøgspersoner (

s

= 0,008 og

s

= 0,012, henholdsvis) (tabel 3). Der var ingen sådanne forskelle i SNP’er rs4950928 og rs880633. Mutant alleler A og A i SNPs rs6691378 og rs10399805 steget og tendens til at øge risikoen for at udvikle livmoderhalskræft forstadier til kræft (OR: 1,66, 95% CI: 1,11-2,49 og OR: 1,48, 95% CI: 0,98-2,25, henholdsvis; tabel 3). De øgede også risikoen for at udvikle invasiv livmoderhalskræft (OR: 1,51, 95% CI: 1,08-2,12 og OR: 1,60, 95% CI: 1,14-2,25, henholdsvis; tabel 3)

. haplotyper af

chitinase 3-like 1

SNPs baseret på taiwanske kvinder og deres involvering i livmoderhalskræft

baseret på placeringen af ​​de analyserede varianter (rs6691378, rs10399805, rs4950928 og rs880663), den

CHI3L1

gen, placeringer af genotypede varianter, og deres parvise koblingsuligevægt mønstre blev plottet (figur 1). Fordi mutant homozygot AA og AA i

CHI3L1

SNPs rs6691378 og rs10399805 øget risiko for at udvikle livmoderhalskræft forstadier til kræft eller invasiv cancer, haplotyper indeholder dem (AACC og AACT) blev betragtet som en risiko undergruppe, mens andre haplotyper (dvs. GGCC, GGCT, GGGC, GGGT, GACC, GACT, AGCC, og AGCT) blev betragtet som en kontrol undergruppe. Personer med haplotyper AACC og AACT havde en øget risiko for at udvikle livmoderhalskræft neoplasi (

s

= 0,002). Når livmoderhalskræft neoplasi gruppen blev yderligere opdelt i undergrupper af invasiv kræft og forstadier til kræft, fandtes betydelige forskelle i fordelingerne af

CHI3L1

haplotyper blandt kvinder med livmoderhalskræft invasiv cancer og forstadier til kræft og kontrollerne (

s

= 0,01). Kvinderne med AACC eller AACT haplotyper havde en højere risiko for at udvikle invasiv livmoderhalskræft (OR: 1,60, 95% CI: 1,13-2,26; tabel 4).

(A) Skematisk præsentation af

CHI3L1

(gen ID: 1116) angiver placeringen af ​​de analyserede varianter (rs6691378, rs10399805, rs4950928, og rs880663). De sorte og hvide bokse angiver un-oversat og kodende regioner, henholdsvis. Exon nummer mærket under exoner og variant steder begynder med translationsstartstedet. (B) Den ene observerede haploblock at den parvise LD målte er D’mærkede og farvet i grå skala ved hjælp af befolkningsdata fra han-kinesere i Beijing, Kina (CHB) i HapMap 3.

Foreningen af ​​

chitinase 3-like 1

gen polymorfier og haplotyper med clinicopathologic variabler af livmoderhalskræft, kræft tilbagefald, og patienten overlevelse

Der var ingen associationer mellem

CHI3L1

gen polymorfier og clinicopathologic variabler af livmoderhalskræft, kræft tilbagefald, og patienten overlevelse. Når

CHI3L1

haplotyper blev inkluderet i analysen, blev de relateret til den kliniske fase (

s

= 0,040, OR: 2,31, 95% CI: 0,95-5,72; ≥ fase II vs . trin I; tabel 5), tumor diameter (

s

= 0,054, OR: 2,19, 95% CI: 0,90-5,43; 4 cm vs. ≤4 cm) og vaginal invasion (

p

= 0,024, OR: 2,66, 95% CI: 0,98-6,83; invasion vs. ingen invasion). Desuden signifikante sammenhænge blev endnu mere indlysende blandt de

CHI3L1

risiko haplotyper og klinisk fase (

s

= 0,009, OR: 3,29, 95% CI: 1,18-9,63; ≥ fase II vs. trin I; tabel 5), tumor diameter (

s

= 0,029, OR: 2,75, 95% CI: 0,99-8,04; 4 cm vs. ≤4 cm), og vaginal invasion (

p

= 0,004, OR: 4,10, 95% CI: 1,40-11,62; invasion vs. ingen invasion) i SCC prøver, men ikke i adenocarcinom væv

Cervikal cancer patienter med

CHI3L1

risikofaktorer haplotyper tendens til at have dårlig overlevelse begivenhed (logistisk regressionsmodel,

s

= 0,078, OR: 2,99, 95% CI: 0,89-10,08; tabel 6). Men celle grading 2/3 (

s

= 0,049, OR: 5,47, 95% CI: 1,01-29,78) og positiv bækken lymfeknude metastaser (

s

= 0,002, OR: 5,58 , 95% CI: 1,92-12,63) var uafhængige prædiktive faktorer for patientens overlevelse begivenhed. De fem-årige overlevelsesrate var 66,1% for patienter med

CHI3L1

risiko- haplotyper, og dette steg til 88,1% for dem med andre haplotyper. Men det kunne ikke nå en statistisk signifikans (

s

= 0,21, OR: 1,68, 95% CI: 0,73-3,85; Tabel 7). Desuden

CHI3L1

haplotyper havde også en tendens til at være relateret til en højere sandsynlighed for fornyet hændelse (

s

= 0,081, OR: 3,07, 95% CI: 0,87-10,81; tabel 6) . Cell grading 2/3 (

s

= 0,015, OR: 8,73, 95% CI: 1,52-50,29) og positiv bækken lymfeknude metastaser (

s

= 0,001, OR: 6,52, 95 % CI: 2,25-18,93) var uafhængige prædiktive faktorer for kræft tilbagefald begivenhed. I de cervikale kræftpatienter med SCC,

CHI3L1

risiko haplotyper øgede risikoen for tilbagefald begivenhed (

s

= 0,011, OR: 7,50, 95% CI: 1,60-35,16) og tendens til at stige risikoen for dårlig overlevelse begivenhed (

s

= 0,051, OR: 4,36, 95% CI: 0,99-19,14), i logistisk regressionsmodel. Dyb invasion dybde og ≥stage II øgede også risikoen for recidiv begivenhed (

s

= 0,04, OR: 4,61, 95% CI: 1,08-19,74 og

s

= 0,047, OR: 6.17 , 95% CI: 1,03-37,04, henholdsvis). Positiv bækken lymfeknude metastaser øget risikoen for recidiv begivenhed (

s

= 0,012, OR: 4,49, 95% CI: 1,40-14,46) og tendens til at øge risikoen for dårlig overlevelse begivenhed (

p

= 0,058, OR:. 3,10, 95% CI: 0,96-10,00)

Kun celle sortering viste sig at være en uafhængig prædiktor for samlet overlevelse i multivariat analyse (

p

= 0,037, hazard ratio: 5,59, 95% CI: 1,11-28,57; tabel 7). Men

CHI3L1

risiko haplotyper, dybde stromal invasion, celle sortering og bækken lymfeknudemetastase var, uafhængige prædiktive faktorer for sandsynligheden for fornyet (tabel 8). I multivariat analyse for sandsynligheden for tilbagefald og samlet overlevelse af patienter med SCC,

CHI3L1

risiko haplotyper udviste et signifikant sammenhæng med sandsynligheden for tilbagefald (

s

= 0,002; hazard ratio: 6,21 , 95% CI: 1,90-20,41) og en marginal tilknytning til samlet overlevelse (

s

= 0,051; hazard ratio: 3,76, 95% CI: 0,99-14,29) blandt de clinicopathologic parametre og

CHI3L1

haplotyper, ved hjælp af Cox proportional hazards model (tabel 8). Imidlertid blev disse resultater ikke påvist hos patienter med adenocarcinom.

Diskussion

Så vidt vi ved, er nærværende undersøgelse er den første til at vise en signifikant sammenhæng mellem

CHI3L1

gen polymorfier og modtagelighed for uterin livmoderhalskræft. Både mutant homozygot genotyper AA og AA i promotorregionerne -1371 og -247 af

CHI3L1

SNPs rs6691378 og rs10399805 ikke kun øget modtagelighed for forstadier til kræft, men også invasiv kræft i livmoderhalsen, selv efter kontrol for alder. Der blev ikke observeret nogen sådanne forskelle i rs4950928 (-131, promotor-regionen) og rs880633 (2950, ​​exon 5). Adskillige undersøgelser af

CHI3L1

SNPs har dokumenteret, at de genetiske variationer af

CHI3L1

påvirker cirkulerende YKL-40 niveauer, både raske voksne og patienter med sygdomme [17] – [20]. Kajergarred et al. og Thomsen et al. demonstrerede de regulatoriske virkninger af nogle promoter SNPs, herunder rs6691378, rs10399805, og rs4950928, om plasma YKL-40 niveauer i den danske befolkningen [21], [22]. Den mindre allel af rs10399805 er blevet rapporteret at øge bindingen af ​​CCAAT enhancer-bindende protein (C /EBFα) til genpromotoren og øge

CHI3L1

transkription dermed øge plasma YKL-40 niveauer [23], [ ,,,0],24]. I modsætning hertil Zheng et al. viste ikke nogen signifikant sammenhæng mellem SNP rs10399805 og YKL-40 niveauer i en kinesiske befolkning [17]. Forskellige studiepopulationer kan påvirke resultaterne. Verlaan et al. afslørede, at rs10399805 og rs4950928 modulere

CHI3L1

transskription og promoter polymorfier i

CHI3L1

og er forbundet med astma [25]. De fleste af de modtagelighed gener for almindelige sygdomme spiller ikke en afgørende rolle i disponerende for sygdommen, men fungerer som respons modifiers til interne eller eksterne miljømæssige faktorer [26], [27].

YKL-40 protein er kodet af de

CHI3L1

og SNP’er i

CHI3L1

promotor har været forbundet med forhøjet serum YKL-40 niveauer [20], [28], og differentieret genekspression [28], og transkriptniveauer [29]. YKL-40 er blevet rapporteret at indlede mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phosphoinoside-3-kinase (PI3K) signalveje, der fører til øget celleproliferation i bindevæv-vævsceller [30]. Den murine homolog af YKL-40 er et bryst regression protein på 39 kDa (BRP-39), som er blevet beskrevet at blive udtrykt i cancerceller, og YKL-40 /BRP-39 har vist sig at spille en rolle i celleproliferation, overlevelse, og vævsremodellering [30] – [32]. Serum YKL-40 kan secerneres fra fuldt aktiverede makrofager forbundet med tumoren, og kan fremstilles ved tumorcellerne selv eller af ikke-maligne celler, såsom aktiverede neutrofiler og fibroblaster, chondrocytter og synovialceller [32] – [34]. Tumorceller er blevet rapporteret til at udtrykke og producere YKL-40 i bryst- og coloncancer [35], mens tumorassocierede makrofager, men ikke tumorceller, er blevet rapporteret at secernere YKL-40 i lungekræft [36]. Mitsuhashi et al. fundet, at før behandling serumniveauer af YKL-40 er forhøjet i livmoderhalskræft, selv i de tidlige stadier [15]. Fordi

CHI3L1

SNPs indflydelse YKL-40 udtryk, kan de efterfølgende indflydelse på udviklingen af ​​sygdomme som livmoderhalskræft.

De MAFs i rs6691378, rs10399805, og rs4950928 af

CHI3L1

initiativtagere i de taiwanske kvinder i den aktuelle undersøgelse (27,4%, 25,5%, og 18,1%, henholdsvis) svarer til dem rapporteret i Han-kinesere i Beijing, Kina (HCB, 25,6%, 25,6%, og 17,1%, henholdsvis ), som er baseret på National center for Biotechnology Information (NCBI) SNP database (dbSNP). MAF i rs880633 (33,9%) i exon 5 i

CHI3L1

gen er også den samme som i HCB (35,6%), som også er baseret på dbSNP. Endvidere mutantallelen A i SNP rs6691378 øget risiko for at udvikle cervikal forstadier til kræft og invasiv cancer. Selvom den mutante allel A i SNP rs10399805 også øget modtagelighed for livmoderhalskræft, dens virkning på udviklingen af ​​forstadier til kræft var ikke så stærk som den for A i SNP rs6691378. For at anvende de haplotyper blev parvise koblingsuligevægt mønstre fastlagt for disse SNP’er, og resultaterne viste, at rs6691378 har en stærk bindingsuligevægt med rs10399805 (D ‘= 0,94). Mutant homozygot AA samt AA i

CHI3L1

SNPs rs6691378 og rs10399805 var forbundet med cervikal carcinogenese. Således

CHI3L1

haplotyper kan anvendes til yderligere korrelation med udviklingen og clinicopathologic variabler af livmoderhalskræft og patient prognose.

Ikke kun allel distribution af

CHI3L1

SNPs men også

CHI3L1

risiko haplotyper, AACC og AACT, korreleret med modtagelighed for livmoderhalskræft forstadier til kræft og invasiv cancer i nærværende undersøgelse. Der er få eksisterende undersøgelser, der har rapporteret relationerne mellem

CHI3L1

haplotyper med sygdomme. Zhao et al. afslørede betydelige sammenslutninger af tre SNPs i promoter region af

CHI3L1

gen (rs6691378, -1371, rs10399805, -247 og rs4950928, -131) med skizofreni [28]. De bygget yderligere disse tre SNPs som

CHI3L1

haplotyper og fandt, at

CHI3L1

haplotyper impliceret i skizofreni modtagelighed var forbundet med ændrede ekspressionsniveauer af genet. Genetiske variationer, der ændrer udtryk for

CHI3L1

kan påvirke nogle af de vigtigste processer, der er

CHI3L1

-dosage afhængige. Den ene er AKT-medieret signalvej gennem PI3K-afhængig phosphorylering [30]. Denne AKT pathway er blevet forbundet med celleoverlevelse [37], [38] og kan regulere cytokininducerede cellulære responser [39]. Ikke desto mindre, Zheng et al. kunne ikke påvise nogen sammenhæng mellem

CHI3L1

fælles haplotyper og koronararteriesygdom eller dens sværhedsgrad [17].

Mitsuhashi et al. viste, at serum YKL-40 er det bedste biomarkør for uterin livmoderhalskræft forhold til SCC antigener, CA-125, CA19-9, og C-reaktivt protein [15]. Pre-behandling YKL-40 niveauer var signifikant korreleret med FIGO scene og med tilbagefald eller vedvarende sygdomsstatus, mens korrelationer med nodal status og tumorstørrelse var marginal i cervikal adenokarcinom. Cox regressionsanalyse viste, at en forhøjet YKL-40 niveau er forbundet med tilbagefald eller vedvarende sygdom i cervikal adenokarcinom [15]. YKL-40 er blevet foreslået at spille en rolle i celledeling, differentiering, og for at beskytte celler fra apoptotiske signaler, og handle på ekstracellulær væv remodellering [30], [40]. Rapporteret som en stimulator af angiogenese i tumorer, er YKL-40 postuleret at være involveret i cancer metastaser [41], [42]. Den foreliggende undersøgelse postulerer, at

CHI3L1

SNPs eller haplotyper påvirker ekspressionen af ​​YKL-40. Analyse af forholdet mellem

CHI3L1

SNPs eller haplotyper, clinicopathologic variabler, kræft tilbagefald og patient overlevelse, kunne vi ikke påvise nogen signifikant sammenhæng mellem

CHI3L1

SNPs og disse egenskaber.