PLoS ONE: Værdien af ​​MicroRNA-155 som prognostisk faktor for overlevelse i ikke-småcellet lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Nylige undersøgelser har vist, at miR -155 spille en positiv rolle i udviklingen af ​​carcinoma. Denne meta-analyse har til formål at identificere den rolle, miR-155 i overlevelsen af ​​ikke-små patienter celle lungekræft.

Metode

Støtteberettigede studier blev identificeret gennem søgning i databaser. Relevante data blev udtrukket fra hvert støtteberettiget undersøgelse for at vurdere sammenhængen mellem miR-155 udtryk og overlevelse i lunge carcinoma patienter. De hazard ratio (HRS) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CIS) af patienternes resultater i forhold til miR-155 blev beregnet. I alt 6 undersøgelser blev inkluderet for denne meta-analyse. For samlet overlevelse (OS), gentagelse overlevelse (RFS), sygdomsfri overlevelse (DFS), og kræft-specifik overlevelse (CSS), de kombinerede HRs og 95% CIs var ikke statistisk signifikante. Derudover er der i de asiatiske og Amerika undergrupper, større ekspressionsniveauer af miR-155 var relateret til fattige prognoser for lungekræft (HR 1,71 95%

CI

: 1,22-2,40,

P

= 0,002, HR 2,35 95%

CI

: 1,42-3,89

P

= 0,001), mens ingen signifikant sammenhæng var til stede i et Europa undergruppe (HR 0,75 95%

CI

: 0,27 -2,10,

P

= 0,587).

konklusioner

Disse resultater tyder på, at miR-155-ekspression ikke signifikant relateret til ikke-små patienter celle lungekræft undtagen hos patienter fra asiatiske og Amerika

Henvisning:. Wang F, Zhou J, Zhang Y, Wang Y, Cheng L, Bai Y, et al. (2015) Værdien af ​​MicroRNA-155 som prognostisk faktor for overlevelse i ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (8): e0136889. doi: 10,1371 /journal.pone.0136889

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN

Modtaget: May 7, 2015; Accepteret: August 9, 2015; Udgivet: 31 August, 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NSFC (Natural Science Foundation of China) (81.360.351), Start-Up Fond for Doctor of Zunyi Medical University og Institut for Videnskab og teknologi i Guizhou-provinsen (Grant nr Qian Ke Han SY [2013] 3003). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er fortsat et stort problem for folkesundheden i hele verden og fortsætter med at være blandt de mest almindelige årsager til kræftdødsfald hos mænd og hos kvinder. I 2015 er nye lungekræfttilfælde forventes at udgøre 13% og 14% af kræftdødsfald i hunner og hanner, henholdsvis. De mest almindelige årsager til kræft død er kræft i lunger og bronkier [1]. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for mere end 85% af lungekræfttilfælde [2]. Ca. 60% af NSCLCs er i slutstadiet. Omfattende behandlinger, herunder kirurgi, kemoterapi og strålebehandling, er blevet anvendt i lungekræft behandling, men behandlingen virkninger er stadig mindre end tilfredsstillende. Den mediane samlede overlevelse for patienter med NSCLC, som behandles med first-line kemoterapi varierer fra syv til tolv måneder [3]. Anden og tredje linje kemoterapier er blevet anvendt til yderligere at forøge overlevelsesraten. Omfattende regimer omfattede alle nuværende terapier er blevet anvendt til at administrere NSCLC; Men patienternes overlevelse satser forbliver unencouraging [4]. Selvom længere kemoterapi varigheder øger progressionsfri overlevelse (PFS), har de kun haft beskeden effekt på OS [5]. Trods effekten af ​​EGFR tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er), patienter med EGFR-mutant lungecancere tiden udvikle resistens over for EGFR TKI’er [6]. Derfor er vi hårdt brug for at finde effektive behandlingsmetoder og effektive terapeutiske mål for NSCLC. MikroRNA’er (Mirs) er en klasse af korte, evolutionært konserverede, endogen, små ikke-kodende RNA’er der målprotein-kodende mRNA’er på post-transkriptionel niveau og resultere i mål-mRNA nedbrydning eller translationel inhibering [7]. Mirs har været impliceret i kontrollen af ​​mange fundamentale cellulære og fysiologiske processer [8]. Desuden har mange observationer indikerer, at microRNA kan være i stand til at levere en innovativ tilgang til behandling af NSCLC [9-11]. Det er blevet foreslået, at microRNA kan være biomarkører for kræftbehandling. En af disse microRNA’er betegnes microRNA155 (miR-155) var blevet foreslået at være tæt knyttet til udviklingen af ​​tarmkræft, brystkræft og hepatocellulært carcinom efter levertransplantation [12-14]. MIR-155 gjorde forudsige ringe overlevelse i patienter med en række forskellige carcinomer, men med nogen statistisk signifikant i lungekræft undergruppe [15]. På grund af fremkomsten af ​​lægemiddelresistens på lungekræft behandling på nuværende tidspunkt, udforskning af en ny terapeutisk retning er nært forestående. Mange undersøgelser har rapporteret om miR-155, som kan tjene som en biomarkør for prognoser. En samlet analyse af de tilgængelige undersøgelser i forbindelse med miR-155 i patienter med fremskreden NSCLC blev udført, og en systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført for at vurdere den prognostiske værdi af miR-155. Også denne undersøgelse dannet grundlag for en ny behandling punkt for senere forskning retning. Desuden flere artikler i denne anmeldelse nævnt at lymfeknudemetastaser er relateret til miR-155 udtryk.

Materialer og metoder

Denne undersøgelse blev udført efter retningslinjerne i de foretrukne Reporting Produkter til Systematic anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) erklæring (S3 Table) (https://www.prismastatement.org/statement.htm). Anmeldelse protokol kan tilgås på sitet https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/med registreringsnummer CRD42014013428.

Metoder

Originale undersøgelser, der analyserede den prognostiske værdi af miR-155 i lungekræft blev identificeret ved to deltagere (Yu Zhang og Long Cheng) fra PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane-biblioteket, CBM, CNKI og Wan Fang databaser. Forskelle vedrørende undersøgelse inklusion blev løst ved Jianguo Zhou. Undersøgelserne blev udvalgt ved hjælp af følgende søgeord i forskellige kombinationer: “microRNA-155 ‘,’ miRNA-155 ‘,’ ir-155 ‘,’ microRNA155 ‘,’ miRNA155 ‘,’ RNA155 ‘,’ karcinom ‘,’ ikke- småcellet “,” lunge neoplasmer “, og” ikke-småcellet lungekræft. Litteraturen offentliggjort mellem oktober 2007 og oktober 2014 blev søgt. De relevante referencer støtteberettigede undersøgelser blev også søge efter yderligere undersøgelser til at omfatte.

Udvælgelseskriterier og dataudtræk

Undersøgelserne blev udvalgt og dataene blev udvundet uafhængigt af to forfattere (Fei Wang og Yi Wang). En tredje person (Jianguo Zhou) løst forskelle og modsætninger mellem de to forfattere

Inklusionskriterierne var som følger:. (1) de undersøgte patienter var blevet diagnosticeret med lungecarcinomer (enhver fase eller histologi); (2) ekspressionen af ​​MIR-155 i vævet eller plasma blev påvist; og (3) associationer mellem miR-155 ekspressionsniveauerne og kliniske prognoser blev rapporteret, for eksempel som hazard ratio (HRS),

initiativerne

P

værdier 95%. Udelukkelseskriterierne var følgende: (1) undersøgelser i forbindelse med sammenhængen mellem miR-155 udtryk og prognose, der ikke omfattede overlevelse analyser eller manglede vigtige oplysninger såsom hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (

initiativerne

); og (2) anmeldelser og grundforskning

De dataelementer i denne anmeldelse, herunder følgende:. (1) forfatternes navne, udgivelsesår og nationaliteten af ​​den undersøgte population; (2) de særlige kendetegn ved den undersøgte population, herunder prøve størrelse, alder, køn, tumor kvalitet, prøvetagningsstedet, tumortype, og histologisk type (3) MIR-155 ekspressionsniveauer og afskæringsværdier; og (4) timer af til forhøjet miR-155 udtryk i form af samlet overlevelse (OS), gentagelse overlevelse (RFS), kræft-specifik overlevelse (CSS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) med 95% konfidensintervaller (

CIs

) og

P

værdier. Hvis oplysningerne ikke blev leveret visuelt og blev kun leveres som Kaplan-Meier-kurver blev ekstraheret data fra de grafiske overlevelse plots, og skøn over de HRs blev derefter udført ved hjælp af en tidligere beskrevet metode. [16]

kvalitetsvurdering

Vi vurderede kvaliteten af ​​alle de undersøgelser, der indgår med Newcastle-Ottawa skala (NOS) for kvaliteten af ​​kohortestudier [17]. To efterforskere uafhængigt udført kvalitetsvurderinger. NOS indeholder tre kategorier (udvælgelse, sammenlignelighed og outcome) og otte genstande. I kategorierne udvælgelse og resultatet, en kvalitet, forskning post modtaget én stjerne, og en sammenlignelig kategori kunne modtage højst to stjerner. I udvælgelsen del, undersøgelser, der netop er beskrevet i punkt (dvs. dem, der trækkes fra det samme fællesskab som den udsatte kohorte med sikre optegnelser og en demonstration af, at udfaldet af interesse ikke var til stede ved starten af ​​undersøgelsen) modtog en stjerne. Med hensyn til sammenlignelighed, to poster (dvs. undersøgelse styrer som den vigtigste faktor, og studere kontrol som en yderligere faktor) kunne få en stjerne, hvis undersøgelsen var støtteberettigede. I resultatet portion forskellige poster (dvs. resultatet vurderinger, en opfølgning, der var tilstrækkelig lang til resultater at forekomme, og passende opfølgning af kohorter) kunne fremkalde en stjerne hver, hvis undersøgelsen præsenterede tilsvarende oplysninger. Evalueringsrapporterne værdierne kvalitet varierede fra 0 til 9 stjerner (S1 Table). Hvert bånd i figur 1 angiver den procentdel af de seks studier, der mødte hver af disse kvalitetskriterier.

Hvert bånd viser procentdelen af ​​de seks studier med forskellige antal stjerner.

statistiske metoder

de hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (SNG) udvundet af de støtteberettigede artikler blev kombineret for overlevelse resultater. Dataene blev ekstraheret fra de grafiske overlevelse plots som beskrevet ovenfor. En test af heterogenitet af de kombinerede HRs blev udført under anvendelse af I anden-statistik. Lav, medium og høje niveauer af heterogenitet blev afgrænset af I-Kvadratet af 25%, 50%, og 75%, henholdsvis [18] heterogenitet af de kombinerede HRs ville blive anset for acceptabel, hvis jeg-squared var 50% (Cochrane Handbook for Systematic Anmeldelser af Interventioner Version 5.1.0, tilgængelig fra www.cochrane-handbook.org). En fast effekt blev anvendt, hvis

P Drømmeholdet værdi var 0.05, og

P

0,05, resulterede i anvendelsen af ​​en analyse af heterogenitet undergrupperne. Hvis undergruppen analyser af flere lignende undersøgelser stadig afsløret heterogenitet blev en tilfældige effekter model, der anvendes. Offentliggørelse skævhed blev evalueret med en tragt plot og Egger-og Begg bias indikator test. Alle beregninger blev udført med STATA Statistisk Software Version 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA) og Excel software 2013.

Resultater

Screening af litteraturen

i alt 298 studier blev identificeret fra databaserne. Sixty-to var dubletter, og de resterende 236 blev screenet yderligere. Baseret på målinger af artiklen titler og abstracts og efter inklusionskriterierne og eksklusionskriterier blev 28 studier udvalgt til yderligere undersøgelse. Af disse 28 kandidater, blev 5 studier udelukket for molekylær forskning blev 10 anmeldelser udelukket, 6 undersøgelser blev udelukket som sekundær litteratur, og en blev udelukket på grund af en mangel på HRs. Derfor blev 6 artikler sluttelig optages i meta-analysen. En flowdiagram af undersøgelsen udvælgelsesprocessen er vist i fig 2.

Karakteristik af de inkluderede studier

De vigtigste elementer i de 6 støtteberettigede studier er opsummeret i S2 tabel. De indsamlede fra de 6 undersøgelser, der omfattede i alt 1557 deltagere data blev i sidste ende indgår i metaanalysen. Alle forskningsartikler var omkring NSCLC. Blandt artiklerne, to anvendt lynfrosset væv [19, 20], to anvendes formalin-fikserede paraffin-indstøbt (FFPE) væv [21, 22], der anvendes paraffinindlejret væv [23], og der anvendes plasma [24 ]. Med hensyn til tumor etaper, en undersøgelse undersøgte stadier pIIIa og pIIIb [21], to undersøgte stadier I-IIIa [23, 24], tre undersøgte stadier I-IIIa [19, 20, 22]. Ydermere er en undersøgelse [23] anvendes in situ-hybridisering (ISH) for detekteringer, og de resterende brugt QRT-PCR-metoder. Især blev medianen valgt som afskæringsværdi (S2 tabel).

resultater Undersøgelse

I de inkluderede artikler, et tæt forhold mellem miR-155 og lungekræft prognose blev rapporteret. Imidlertid blev de timer og 95% CIs ikke givet eksplicit i en undersøgelse [21]. HR og 95% konfidensintervaller ekstraheret fra de inkluderede studier blev kombineret, og de kombinerede resultater viste, at høje niveauer af ekspression af MIR-155 ikke kan være relateret til lungekræft prognose. Efter kombinationen af ​​data, blev der observeret en høj grad af stor heterogenitet (I-squared = 78,3%

s

= 0,000); således blev en tilfældige effekter model valgt (fig 3A). Den kombinerede HR (95% konfidensinterval) var 1,30 (0,87, 1,95) (

P

= 0,207).

(A) Forrest plots af de inkluderede studier, der evaluerede var hazard ratio for høj mIR-155-ekspression vs. lav ekspression. HR (95% CI) med adenocarcinom, pladecellecarcinom (Tom Donnem) og i Maryland, Norge, Japan (Motonobu Saito) igen. (B) Forrest afbildninger af overlevelsesdata rapporteret som kræft-specifik overlevelse (CSS). (C) Forrest afbildninger af overlevelsesdata rapporteret som samlet overlevelse (OS). (D) Forrest afbildninger af overlevelsesdata rapporteret som sygdomsfri overlevelse (DFS) og tilbagefald overlevelse (RFS). (E) Forrest afbildninger af overlevelsesdata fra Asien. (F) Forrest afbildninger af overlevelsesdata fra Amerika. (G) Forrest afbildninger af overlevelsesdata fra Europa.

Survival Index

For de studier, der evaluerede resultaterne af CSS (Fig 3B), OS (fig 3C) og RFS /DFS (fig 3D) i forhold til miR-155, blev en tilfældig anvendte model, fordi heterogenitet mellem studier var stor. De kombinerede HR og 95% konfidensintervaller var ikke statistisk signifikante (CSS: HR = 1,37, 95%

CI

: 0,68-2,74,

P

= 0,381; OS: HR = 1,51, 95 %

CI

: 0,78-2,93

P

= 0,219; RFS /DFS: HR = 0,34, 95%

CI

: 0,02-6,93,

P

= 0,483).

undergruppe-analyser

undergruppe-analyser blev udført i henhold til placeringen af ​​prøvetagningen at udforske årsagerne til forskellene mellem forskellige undersøgelser. De asiatiske og Amerika undergrupper udstillet lave niveauer af heterogenitet (I-squared,

P

værdier ca. 26,1%, 0,245 og 0,0%, 0,956, HR og 95%

CI

1,71 (1,22, 2,40 )

P

= 0,002, 2,35 (1,42, 3,89)

P

= 0,001, henholdsvis), og oplyste, at miR155 overekspression kan føre til dårlige prognoser (fig 3E og 3F). Det Europa undergruppe udviste større heterogenitet (I-squared = 81,1%

s

= 0,001), og en tilfældig effekt model blev anvendt. HR og 95% konfidensinterval var 0,75 og 0,27 til 2,10 (

P

= 0,587, Fig 3G), hhv.

Offentliggørelse skævhed

Tragt assay er blevet udført ( fig 4). Begg-og Egger tests blev brugt som de primære effektmål indekser offentliggørelse. I disse tests,

P

0,05 indikerer tilstedeværelsen af ​​publikationsbias. Testene viste,

P

værdier større end 0,05 (Begg s

P

= 0,835 og Egger s

P

= 0,740), og tragten plots var næsten symmetrisk således tilkendegivet, at der ikke var nogen betydelig publikationsbias.

følsomhedsanalyse

Vi udførte også en følsomhedsanalyse for at vurdere, om forskellene mellem undersøgelser induceret ustabilitet i meta-analyse eller ej. Resultaterne fra en random-effekt model foreslog metaanalysen var stabil (figur 5).

De meta-analytisk tilfældige-effects skøn (eksponentiel form) blev anvendt. Resultaterne blev beregnet ved at udelade hver undersøgelse efter tur.

Diskussion

En række artikler har rapporteret, at miR-155 er nært beslægtet med tumorer [12, 25-27]. Cancerudvikling kan være forbundet med ekspressionen af ​​andre små RNA’er [28, 29], hvilket også tyder på, at øget ekspression af MIR-155 fører til dårlige prognoser i lungekræft. I tidligere undersøgelse havde også viste negativ korrelation mellem RFS /CSS af NSCLC og miR-155 [27]. konklusionerne fra vores undersøgelse kan imidlertid være konservativ. I denne metaanalyse, vi analyserede seks artikler for at vurdere, om de lungekræftpatienter prognoser er stærkt associeret med ekspressionen af ​​miR155. Undersøgelsen viste også den signifikant association med NSCLC prognose med høj heterogenitet [28]. Vores undersøgelse havde medtaget nylig publicerede artikler at konsolidere og udførte undergruppen analyser for at undersøge årsagerne til heterogenitet. Med hensyn til OS, RFS /DFS, og CSS, de konsoliderede HRs og 95% konfidensintervaller var ikke statistisk signifikante, hvilket indikerer, at høje niveauer af miR-155 udtryk ikke nødvendigvis føre til dårlige prognoser i lungekræft. Yderligere undergruppe analyser baseret på geografi afslørede, at når undersøgelserne fra Asien og Amerika blev kombineret, resultaterne var signifikante. Denne nye fund tyder på, at overekspression miR-155 er forbundet med dårlige lungekræft prognoser i Asien og Amerika. Men i Europa, disse resultater var ikke signifikant. Desuden har flere undersøgelser antydet, at lymfeknudemetastaser er relateret til MIR-155-ekspression [3, 6, 7], og dermed viste, at høje niveauer af MIR-155 ekspression kan fremme lymfeknudemetastaser.

Unormal miR- 155-ekspression i tumorer er blevet associeret med andre afvigende RNA’er (f.eks mIR-146b, mIR-223, og lncRNA) i nogle undersøgelser [30-32]. Der kan være interaktioner af andre RNA med miR-155, der forårsager dårlige prognoser i NSCLC, og dermed kan have fremkaldt denne dette resultat. En tidligere undersøgelse undersøgte forholdet mellem MIR-155 og lungekræft, og OS-data viste sig at være ikke-signifikante [33]. Vi inkluderet nyligt offentliggjorte undersøgelser og udført yderligere undergruppe analyser efter land. Fordelingerne af de berørte befolkningers kan også være relevante for denne konklusion. Desuden kan de fattige kvaliteter nogle af de inkluderede studier og det lille antal støtteberettigede undersøgelser ikke ignoreres, og disse faktorer kan have påvirket resultaterne af undersøgelser. Prøvetagningsstederne udnyttet i omfatte undersøgelser kan opdeles i plasma og væv. De standardafvigelser af miRNA udtryk i disse to prøveudtagningssteder er forskellige, og denne forskel kan have bidraget til denne konklusion. Vi har ikke foretaget en undergruppe analyse ifølge prøveudtagning websted, fordi kun en enkelt undersøgelse behandlet plasma. Tilstedeværelsen af ​​heterogenitet blandt de støtteberettigede artikler og andre faktorer, herunder i publikationsbias og de forskellige forskningsmetoder af hver artikel, også potentielt påvirket resultaterne. De betydelige heterogeniteter i undergruppen analyser i form af OS, RFS /DFS, og CSS kan have været forårsaget af forskelle i baseline karakteristika, herunder antallet af patienter, køn, alder, tumor stadie, og opfølgning tid.

konklusioner

sammenfattende afslørede denne meta-analyse, at højere miR-155 ekspressionsniveauerne delvist blev forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med lungekræft. Imidlertid er yderligere undersøgelse kræves for at løse spørgsmålene om, hvorvidt miR-155 kan tjene som en prognostisk biomarkør, og om det kan bruges som en biomarkør for lymfeknude metastaser

Appendiks:. PubMed søgetermer

# 1 Søg (Carcinoma, ikke-småcellet [Me SH Vilkår]) OR Lung Neoplasmer [Me SH Vilkår]

# 2 Søg (ikke-småcellet lungecancer [Titel /Abstract]) ELLER lungekræft [Titel /Abstract]

# 3 Søg (((Carcinoma, ikke-småcellet [Me SH Vilkår]) OR Lung Neoplasmer [mig SH Vilkår])) OR ((ikke-små celle lungekræft [Titel /Abstract]) OR lungekræft [Titel /Abstract])

# 4 Søg (((((microRNA-155 [Titel /Abstract]) OR microRNA155 [Titel /Abstract]) OR miRNA155 [Titel /Abstract]) OR RNA155 [Titel /Abstract]) eller RNA-155 [Titel /Abstract]) ELLER miRNA-155 [Titel /Abstract]

# 5 # 3 og # 4

Støtte Information

S1 Table. Evalueringer af de kvaliteter af de inkluderede studier baseret på Newcastle-Ottawa Scale

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s001

(DOCX)

S2 Table. Karakteristik af de inkluderede studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s002

(DOCX)

S3 Table. PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136889.s003

(DOC)