Abstrakt
Baggrund
Rygning er en stor risikofaktor for lungekræft. Bilirubin, en antioxidant, er omvendt forbundet med risiko for sygdomme relateret til oxidativt stress. Denne undersøgelse blev udført for at bestemme indflydelsen af rygning og bilirubin niveauer på risikoen for lungekræft i Severance kohorteundersøgelse.
Metoder
Denne undersøgelse omfattede 68.676 Koreansk der fik en helbredsundersøgelse på Severance Health Promotion center fra 1994 til 2004. målinger Serum bilirubin inden normalområdet blev inddelt i tertiles mens rygning stater blev delt som aldrig-rygere, tidligere rygere og nuværende rygere. En diagnose af lungekræft blev kodet som forekommende på grundlag af rapporten fra National Cancer Registry. Hazard ratio (HRS) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev beregnet ved hjælp af Cox proportional hazard model
Resultater
Ved afslutningen af undersøgelsesperioden, 240 patienter (mænd:. 181 , kvinder: 59) udviklede lungekræft. I forhold til dem med bilirubin niveauer ≥1.0 mg /dl, HRs (95% CI) for lungekræft var 2,8 (1,8-4,2) for individer med bilirubin niveauer med 0,2 til 0,7 mg /dl hos mænd. Når vi stratificeret vores analyse ved at ryge status, bilirubin konsekvent viste en beskyttende virkning på risikoen for lungekræft på begge desto og nuværende rygere. Aktuelle rygere har bilirubin niveauer med 0,2 til 0,7 mg /dl havde en risiko for lungekræft med 6,0 gange højere end aldrig-rygere med bilirubin niveauer ≥1.0 mg /dl hos mænd.
Konklusion
i dette store prospektive undersøgelse, blev højere baseline bilirubin niveau i normalområdet forbundet med lav risiko for lungekræft. Rygning og lav bilirubinniveauer blev kumulativt forbundet med en højere risiko for lungekræft
Citation:. Lim Je, Kimm H, Jee SH (2014) kombinerede effekter af rygning og bilirubin niveauer på risikoen for lungekræft i Korea : Den Severance Cohort Study. PLoS ONE 9 (8): e103972. doi: 10,1371 /journal.pone.0103972
Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical og Dental Sciences, Japan
Modtaget: Februar 7, 2014 Accepteret: 3 juli 2014; Udgivet: 6 August, 2014
Copyright: © 2014 Lim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev understøttet af en bevilling fra National R 10 g /dl eller 20 g /dl (n = 831), og patienter med bilirubin værdier under 0,18 mg /dl (3 mmol /l) for begge køn blev udelukket (n = 9) [14]. Blandt de 71,050 deltagere, potentialet Gilbert syndrom gruppe (total bilirubin 34,2 pmol /L [2,0 mg /dl], aspartat aminotransferase 80 IU /L, alanin transaminase 80 IU /L, og gamma glutamyltranspeptidase [GGT ] 80 IU /l; n = 665) og potentielle hepatobiliær sygdomsgruppe (total bilirubin 34,2 pmol /L eller aspartataminotransferase ≥80 IU /L eller alaninaminotransferase ≥80 IU /L eller serumalbumin 3,5 g /dl, n = 1709) blev også udelukket at undgå forstyrrende faktorer. Den potentielle Gilbert syndrom gruppe og den potentielle hepatobiliære sygdom gruppe blev defineret i henhold til de tidligere undersøgelser [9], [22]. Derfor blev i alt 68,676 deltagere i denne undersøgelse (figur S1). Den Institutional Review Board of Human Research af Yonsei Universitet godkendt denne undersøgelse.
Dataindsamling
Demografiske karakteristika, herunder alder, køn, familie historie og tidligere historie af kliniske sygdomme, samt cigaretrygning status (aldrig-ryger, tidligere ryger eller strøm ryger) og alkoholforbrug status (aldrig drikker og stadigt drinker) blev indsamlet via et standardiseret sundhed spørgeskema under en standardiseret undersøgelse på Severance Hospital. Både strøm-og tidligere rygere blev bedt om at rapportere det gennemsnitlige antal cigaretter om dagen, de røget på det tidspunkt eller havde røget tidligere. Body mass index (BMI) blev beregnet som vægt divideret med kvadratet på højden (m
2).
For klinisk-kemiske analyser, blev serum adskilt fra perifere venøse blodprøver opnået fra hver deltager efter 12 timers faste. Serum bilirubin, fastende blodsukker, total kolesterol, og high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) blev målt ved anvendelse af et Hitachi-7600 analysator (Hitachi Ltd., Tokyo, Japan).
Alle målinger blev udført ved et centralt laboratorium ved Severance Hospital, Yonsei University Health System, Seoul, Korea. Datakvalitet kontrol blev opretholdt i overensstemmelse med procedurerne i den koreanske Association of Laboratory Quality Control.
Outcome variable og opfølgende
Princippet resultatvariabel blev hændelse lungekræft, baseret på National Cancer Registry. Den koreanske Ministeriet for Sundhed og Velfærd startede en landsdækkende, sygehus-baserede Cancerregisteret i 1980 [23]. Mere end 180 hospitaler i øjeblikket deltager, og dataene dækker ca. 99% af nye kræfttilfælde i Korea. Sager blev identificeret gennem et personligt identifikationsnummer og andre sædvanlige identifikation variabler såsom navne og adresser. Listen over registrerede tilfælde og en liste over kræfttilfælde fra anprisninger gennem National Health Insurance Corporation for hver region blev sendt til de regionale kræftregistre at finde nogen droppede sager [23]. Kræft sager blev klassificeret i henhold til International Classification of Diseases, 10. udgave (ICD-10), og lungekræft blev kodet som C33-34 [23], [24]. Vi fulgte op lungekræft begivenheder fra januar 1995 til juni 2009. Emner diagnosticeret som andre end lungekræft kræft under opfølgning eller en bekræftet død inden data fra det nationale statistiske kontor blev behandlet som censureret i denne undersøgelse. Vi var ikke i stand til at tage spørgsmålet om migration i betragtning.
Statistisk analyse
Data blev udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse (SD). Chi-square test og generelle lineære modeller blev anvendt til analyse af statistiske forskelle mellem egenskaberne ved undersøgelsens deltagere. For at bekræfte kombinerede effekter af rygning status (aldrig-ryger, tidligere ryger, og nuværende ryger) og bilirubin niveauer på risikoen for lungekræft, blev serumbilirubinkoncentrationer klassificeret i tertiles (mænd: 0.2≤T1 0,8 mg /dl, 0.8≤ T2 1,0 mg /dl, 1.0≤T3 2,9 mg /dl; kvinder: 0.2≤T1 0,6 mg /dl 0.6≤T2 0,8 mg /dl, 0.8≤T3 2,9 mg /dl). Storryger er defineret ved en daglige cigaretter forbrug på mere end 20 stykker i overensstemmelse med anbefalingerne fra World Health Organization (WHO).
For at undersøge sammenhængen mellem rygning, bilirubin niveauer og risikoen for lungekræft, Cox proportionale hazard modeller blev undersøgt efter justering for alder og andre potentielle forstyrrende faktorer, herunder body mass index (BMI), hvide blodlegemer, hæmoglobin, og alkoholindtag. Cox proportional hazard modeller blev også anvendt til at beregne risikoen for at få lungekræft sammenligne de højeste og laveste tertiles af bilirubin ved rygning status. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk software version 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Alle statistiske tests var to sidede, og nulhypoteser af ingen forskel blev afvist, hvis p-værdier var mindre end 0,05, eller, ækvivalent, hvis 95% initiativerne af hazard ratio estimater udelukket 1.
Resultater
rekrutteret til undersøgelsen var 68,676 patienter fra 78.615, med en median opfølgning på 8.95 år. Ved afslutningen af forsøgsperioden, 240 patienter (mænd: 181, kvinder: 59) udviklede lungekræft (tabel 1). I baseline karakteristika for forsøgspersonerne, efter justering for alder, var der betydelige forskelle i BMI, serum bilirubin, hvide blodlegemer, HDL-C, rygning status, og status alkoholforbrug mellem mændene med og dem uden lungekræft (p -værdi 0,05) (tabel 1). Men der var væsentlige forskelle i alder, hvide blodlegemer, systolisk blodtryk, HDL-C og triglycerid mellem de samme grupper i kvinder (p-værdi 0,05)
Tabel 2 viser. sammenslutninger af forskellige variable med bilirubin tertiles ved baseline blandt mænd og kvinder. Efter justering for alder, der var konsekvente negative relationer bilirubin tertiles med body mass index, hvide blodlegemer, AST, ALT, triglycerid og nuværende rygning hos begge køn. Imidlertid blev HDL-C, hæmoglobin, og alkoholindtagelse status positivt relateret til bilirubin niveauer.
I multivariate Cox proportional hazard modeller, efter justering for alder, BMI, hvide blodlegemer, hæmoglobin, og alkoholforbrug, den laveste tertil bilirubin var signifikant associeret med risiko for lungekræft sammenlignet med dem i den højeste tertil for mænd [HR (95% CI) = 2,8 (1,8-4,2)] (tabel 3). Efter yderligere justering for rygning status, var der ingen mærkbar ændring findes i risikoen [HR (95% CI) = 2,5 (1,7-3,7)]. Aktuel rygning var som forventet positivt signifikant associeret med risiko for lungekræft hos både mænd og kvinder (tabel S1). I storrygere, blev HR øges op til 4,0 sammenlignet med aldrig-rygere blandt mænd (Tabel S2).
I tabel 4, observerede vi sammenhængen mellem serum bilirubin niveau og risikoen for lungekræft lagdelt ved at ryge status hos mænd. Uanset rygning status, observerede vi tilsvarende styrke negative associationer mellem bilirubin og lungekræft. Efter vi desuden korrigeret for mængden af rygning, bilirubin konsekvent viste signifikant omvendt sammenhæng på risikoen for lungekræft blandt rygere. Når vi delte rygere i lys /medium rygere ( 20cig /dag) og storryger (≥20cig /dag), vi kunne bekræfte stærkere signifikant sammenhæng mellem niveauerne i serum bilirubin (pr 1SD) og risiko for lungekræft i storrygere sammenlignet til lys /medium rygere. (lys /medium ryger, HR (95% CI) = 0,70 (0.47-1.03), storryger, HR (95% CI) = 0,67 (0,52-0,87)) (data ikke vist)
i fordelingen af bilirubin niveauer af mængden af rygning (per cig /dag), koncentrationer af serum bilirubin faldt med et stigende antal cigaretter røget per dag i både mænd og kvinder (figur 1).
Figur 2 illustrerer den kombinerede effekt af serum billirubin og rygning status med risiko for lungekræft hos mænd. Vi fandt additive model, når vi undersøger den modificerende effekt af rygning på sammenhængen mellem bilirubin niveauer serum og risiko for lungekræft. Efter justering for konfoundere, HR (95% CI) for risikoen for lungekræft blandt rygere var 1,6 (0,6-4,3). Denne HR steg til 6,0, når nuværende rygere havde den laveste tertil af bilirubin. Aktuelle rygere med den laveste tertil af bilirubin havde en 3,8 gange stigning i risikoen for lungekræft. Det var omkring 6,7 gange stigning i risikoen for lungekræft blandt deltagere med den laveste tertil af bilirubin. Samspillet af sammenhængen mellem bilirubin og lungekræft med rygning status var ikke signifikant. Når vi foretaget en sub-analyse begrænset til mænd over 50 år (N = 12,524), HR steg til 7,7 når de nuværende rygere havde den laveste tertil af bilirubin (figur S2).
Cox proportional hazard modeller blev undersøgt efter justering for alder, body mass index, hvide blodlegemer, hæmoglobin, og alkoholindtag. * Repræsenterer 95% konfidensinterval på hazard ratio estimatet udelukket 1.
Diskussion
Efter tegner sig for de andre vigtige sundhedsmæssige indikatorer, herunder rygning status, var der en omvendt sammenhæng mellem bilirubin niveauer i serum og forekomsten af lungekræft hos mænd. Endvidere, når vi kombinerede effekten af rygning og bilirubin, er risikoen for lungekræft af nuværende rygere med det laveste bilirubin tertil, sammenlignet med aldrig ryger med den højeste bilirubin tertil blev væsentligt forøget. Så vidt vi ved, er dette den første analyse af den kombinerede virkning af rygning og bilirubin om risikoen for lungekræft.
Mens bilirubin er generelt blevet betragtet som lidt mere end en metabolisk biprodukt af hæm-nedbrydning, epidemiologisk undersøgelser tyder en beskyttende virkning af bilirubin mod kræft og cancer-relaterede dødsfald. En af undersøgelserne viste, at hver 1 mg /dL stigning i serum bilirubin er forbundet med en markant nedsat forekomst af kolorektal cancer (OR = 0,257; 95% CI 0,254-0,260) [25]. Imidlertid kan vi finde kun få tidligere undersøgelser om sammenhængen mellem bilirubin og lungekræft. En undersøgelse viste en omvendt sammenhæng mellem bilirubin niveauer og forekomsten af luftvejssygdomme, herunder lungekræft, som er konsistent med vores undersøgelse [14]. I denne undersøgelse, regression estimater for incidensrate for lungekræft pr 0,1 mg /dl stigning i bilirubin niveau var en 8% fald for mænd og en 11% reduktion for kvinder [14]. I vores undersøgelse blev hver 0,1 mg /dl stigning i bilirubin niveau signifikant associeret med 8% fald i risikoen for lungekræft incidens for mænd, og denne undersøgelse mangler statistisk styrke til at demonstrere foreninger i kvinder. Modsætning til de fleste tidligere undersøgelser, vi billede Asian baseret information om foreningen mellem bilirubin og lungekræft. Desuden har vi også vurderet, om rygning status kan påvirke foreningen. Blandt aldrigrygere rygere, blev serum bilirubin konsekvent omvendt forbundet med risiko for lungekræft. Blandt de nuværende rygere, efter at vi desuden korrigeret for mængden af rygning, bilirubin konsekvent viste signifikant beskyttende effekt på risikoen for lungekræft.
Vi observerede øget HR på 3,8 for lungekræft i nuværende ryger sammenlignet med aldrig-ryger hos mænd (tabel S1). Sammenlignet med HRs mellem rygning og lungekræft fra ikke-asiatiske baserede undersøgelser, denne undersøgelse viste lille effekt af rygning på lungekræft. Men det er i overensstemmelse med tidligere asiatisk baserede undersøgelser. En metaanalyse undersøgelse, som undersøgte sammenhængen mellem rygning og alle lungekræft viste HRs spænder fra 1,22 til 5,10 i Asien, herunder Japan og Kina [26]. En tidligere 16-års follow-up koreanske kohortestudie foreslog HR (95% CI); 4.1 (2,1-7,9) i nuværende ryger sammenlignet med aldrig-ryger [27].
I tidligere undersøgelser har foreningen mellem rygning og serum bilirubin koncentration blevet beskrevet [28], [29]. Samlet serum bilirubin niveau var lavere i mandlige rygere og mellemprodukt i tidligere-rygere sammenlignet med aldrig-rygere i en undersøgelse blandt den belgiske befolkning. Men hos kvindelige rygere, blev lavere koncentration af total serum bilirubin fundet men forskellen var ikke signifikant [29].
Rygning er fundet at være positivt forbundet med hæmoglobin, som regulerer bilirubinkoncentrationer [30], [31 ]. Hæm oxygenase (HO) -1, enzymet katalyserer nedbrydningen af hæm grupper i ækvimolære mængder af biliverdin, anses en antioxidant og cytobeskyttende enzym [32]. Derfor kan forskelle i bilirubin niveau skyldes koncentrationen af hæmoglobin. Nedsat overlevelse lungekræft blev observeret i lave hæmoglobinniveau i tidligere undersøgelse. Gruppen af patienter med hæmoglobinniveau lavere end percentilen 25 havde en overlevelsesprocent, der var under 41% [33]. I vores undersøgelse, vi udelukkede deltagere, der havde abnorme hæmoglobinniveauer og vi desuden justeret for hæmoglobin i analyser, så vores resultater er uafhængige af hæmoglobin virkning.
Nedsat mitokondrielle funktioner ved bilirubin og apoptotiske virkning af bilirubin blev konsekvent observeret i tidligere undersøgelser [6], [34]. Bilirubin betragtes som en pro-oxidant viser sin cytopatisk virkning på TMK-1, og vækstinhibering tæt på 50%. En anholdelse ved G0 /G1 blev vist ved analyse af cellecyklus [34]. De genetiske variationer af UGT1A1 kan også være forbundet med virkningen af bilirubin på sygdomme relateret til oxidativt stress [35]
Denne undersøgelse har følgende begrænsninger:. (I) Den repræsentativitet baggrundsbefolkningen er begrænset, fordi undersøgelsens forsøgspersoner blev rekrutteret fra personer, der gik til sundhedsfremme center for at kontrollere deres sundhedstilstand. (Ii) I denne undersøgelse, var vi ikke i stand til at tage migration oplysninger i betragtning. Fordi vandringshastigheden i Korea er mindre end 1%, kan dette ikke i væsentlig grad påvirker resultatet af denne undersøgelse. (Iii) bilirubin-koncentrationer blev målt én gang. (Iv) Analyse for kombinerede effekt af rygning og bilirubin på risikoen for lungekræft blev udført kun blandt mænd på grund af det lille antal kvindelige koreanske rygere. Men vores undersøgelse har et par stærke. Først analyserede vi en stor befolkning med mænd og kvinder. For det andet, de særlige kendetegn ved deltagerne var homogene, fordi de var alle byerne middelklasse. Endelig fandt vi den kombinerede effekt af rygning og bilirubin på risikoen for lungekræft for første gang.
Som konklusion denne prospektive undersøgelse viste højere baseline bilirubin niveau whitin det normale område var forbundet med lav risiko for lunge kræft i koreanske mænd. Den største risiko for lungekræft blev observeret i deltagere med meget lave niveauer af serum bilirubin og aktuelle mandlige rygere.
En bilirubin analysen er tilgængelig i mange laboratorier og er ikke dyrt. Resultaterne i dette store kohorteundersøgelse støtter potentielle rolle bilirubin at forudsige lungekræft. Vores resultater antyder, at serum bilirubin kunne have en vis beskyttende funktion mod lungekræft. Endvidere, når det kombineres med røgning kontrol, kan det være mere effektivt. er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte sammenslutning af bilirubin med forskellige kræftformer, herunder lungekræft. Interventionsforsøg kan besvare spørgsmålet om potentialet for bilirubin som terapeutisk mål for lungekræft.
Støtte oplysninger
figur S1.
Undersøgelse emner
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s001
(TIF)
Figur S2.
Hazard ratio (HR) for lungekræft efter serum bilirubin niveauer og rygning status i mænd over 50 år (N = 12.524). Cox proportional hazard modeller blev undersøgt efter justering for alder, body mass index, hvide blodlegemer, hæmoglobin og alkoholindtag. * Repræsenterer 95% konfidensinterval på hazard ratio estimatet udelukket 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0103972.s002
(TIF)
tabel S1.
HR og 95% CI for lungekræft efter rygning status
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s003
(DOCX)
tabel S2.
HR og 95% CI for lungekræft efter mængder ryger status og rygning
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103972.s004
(DOCX)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.