PLoS ONE: Plasma YKL-40 hos patienter med metastatisk kolorektal cancer behandlet med første linje Oxaliplatin-baserede regime med eller uden Cetuximab: Resultater fra NORDIC VII Undersøgelse

Abstrakt

Baggrund

Vi tilstræber at teste hypotesen om, at høje plasma YKL-40 er forbundet med korte progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) i patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) behandlet med første-line oxaliplatin og 5-fluoruracil med eller uden cetuximab.

patienter og metoder

i alt 566 patienter i NORDIC VII Study blev randomiseret 01:01 :1 at bevæbne A (Nordic FLOX), arm B (Nordic FLOX + cetuximab), eller arm C (Nordic FLOX + cetuximab i 16 uger efterfulgt af cetuximab alene som vedligeholdelsesbehandling). Forbehandling plasmaprøver var tilgængelige fra 510 patienter. Plasma YKL-40 blev bestemt ved ELISA og dikotomiseret henhold til alder-korrigeret 95% YKL-40 niveau i 3130 raske forsøgspersoner.

Resultater

Forbehandling plasma YKL-40 blev forhøjet i 204 patienter (40%), og median YKL-40 var højere hos patienter med mCRC end hos raske forsøgspersoner (alder justeret,

P

0,001). Patienter med forhøjet YKL-40 havde kortere PFS end patienter med normale YKL-40 (7,5 vs. 8,2 måneder; hazard ratio (HR) = 1,27 95% konfidensinterval (CI) 1,05-1,53

P

= 0,013) og kortere OS (16,8 vs. 23,9 måneder HR = 1,33, 1,04-1,69,

P

= 0,024). Multivariat Cox-analyse viste, at forhøjet forbehandling YKL-40 var en uafhængig biomarkør for short OS (HR = 1,12, 1,01-1,25,

P

= 0,033). Forholdet mellem den opdaterede plasma YKL-40 (dvs. niveau efter 1, 2, 8 ugers behandling, og ved afslutningen af ​​behandlingen i forhold til baseline-niveau) var associeret med OS (HR = 1,27, 1,06-1,52,

P

= 0,011).

konklusioner

Plasma YKL-40 er en uafhængig prognostisk biomarkør hos patienter med mCRC behandlet med første-line oxaliplatin-baseret behandling alene eller kombineret med cetuximab.

Henvisning: Tarpgaard LS, Guren TK, Glimelius B, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 hos patienter med metastatisk kolorektal cancer behandlet med første linje Oxaliplatin-baserede regime med eller uden Cetuximab: Resultater fra NORDIC VII Study. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10,1371 /journal.pone.0087746

Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada

Modtaget: September 25, 2013; Accepteret: December 27, 2013; Publiceret: 3 feb 2014

Copyright: © 2014 Tarpgaard et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet Danmark ved betalt løn til linje Schmidt Tarpgaard. Udgifter vedrørende YKL-40 analyse blev støttet fra “Fælles Proof-of-Concept-fond, Ministeriet for Videnskab, Teknologi og Udvikling, Danmark”. Quidel forudsat at undersøgelsen med nogle af de YKL-40 ELISA kits. Den NORDIC VII Study modtaget finansiering af Merck KGaA og Sanofi-Aventis. Undersøgelsen sponsorer havde ingen rolle i udformningen og gennemførelse af undersøgelsen; i indsamling, forvaltning, analyse og fortolkning af data; eller i forberedelsen, anmeldelser, eller godkendelse af manuskriptet. Forfatterne havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen og havde det endelige ansvar for beslutningen om at indsende manuskriptet til offentliggørelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Quidel forudsat at undersøgelsen med nogle af de YKL-40 ELISA kits til nedsat pris . Den NORDIC VII Study modtaget finansiering af Merck KGaA og Sanofi-Aventis. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet, og det ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Forskning i biologiske markører håber at give klinikeren mulighed for at vælge den bedste behandling for den enkelte patient. Adskillige kliniske og laboratorieværdier giver prognostiske information om strategi behandling til patienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC).

KRAS

status er i dag den eneste biomarkør rutinemæssigt til at vælge patienter med mCRC for epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) inhibering-målrettet terapi. Patienter med vildtype (wt) KRAS mCRC gavn af hæmning i kombination med FOLFIRI eller FOLFOX [1] – [3], selvom effekten ikke bekræftes i alle fase III studier, hvor EGFR-hæmmere blev kombineret med nogle oxaliplatin-baserede regimer [4], [5]. I NORDIC VII undersøgelsen, kunne en overlevelse fordel af at tilføje cetuximab til Nordisk FLOX regime ikke bekræftes [5]. Identifikation af nye prædiktive og prognostiske biomarkører er afgørende.

YKL-40 (også betegnet chitinase-3-like 1-protein) er et højt konserveret glycoprotein [6], og dets gen er placeret på kromosom 1q32.1 [ ,,,0],7]. Den YKL-40 protein er højt udtrykt i fostervæv præget af hurtige spredning og differentitation [8]. Hos voksne er høj YKL-40-ekspression observeret i celler med høj cellulær aktivitet [9]. YKL-40 produceres af cancerceller, makrofager og neutrofiler [6], [7], [10] og er stimuleret af hypoxi [11] og IL-6 [12]. YKL-40 inducerer også kræft angiogenese både selvstændigt og ved at stimulere vaskulær endotel vækstfaktor [13] – [16]. Desuden YKL-40 opregulerer proinflammatoriske mediatorer [17] og aktiverer Akt-signalvejen i colon epitelceller [18]. For nylig er det beed påvist, at YKL-40 regulerer cellulære og vævsreaktioner via IL-13 receptor α2 og det aktiverer makrofag mitogenaktiveret proteinkinase, proteinkinase B /AKT, og Wnt /β-catenin signalering [19].

YKL-40 er kendt for at være en uafhængig prognostisk biomarkør for short samlet overlevelse (OS) i patienter med forskellige typer af kræft [10], og hos patienter med CRC efter kirurgi [20], [21]. Der vides kun lidt om den prognostiske værdi af YKL-40 hos patienter med mCRC [22]. Desuden høj plasma YKL-40 hos individer fra den almindelige befolkning er forbundet med en øget risiko for udvikling gastrointestinal cancer [23] og død fra gastrointestinal cancer [24], [25].

EGFR medierer stimulering af cellulær spredning, overlevelse, og motilitet [26] og er involveret i tumorigenese hvis unormalt aktiveret [27] – [29]. Ændringer inden for EGFR signaleringskaskade ligesom genmutationer, genamplifikationer og protein over-ekspression spiller en rolle i colorektal carcinogenese [30]. EGFR er en etableret mål for kræftbehandling, og inhibering af receptoren har vist klinisk effekt hos patienter med mCRC [31].

I den foreliggende undersøgelse testede vi den hypotese, at en forhøjet plasmakoncentration af YKL-40 er forbundet med korte PFS og OS hos patienter med mCRC behandlet med første-line Nordic FLOX givet kontinuerligt eller intermitterende med eller uden cetuximab i NORDIC VII Study. Vi har også undersøgt, om stigninger i plasma YKL-40 under behandling var forbundet med dårlig prognose.

Patienter og metoder

Study Design og Patienter

Alle deltagende patienter forudsat skriftligt informeret samtykke , og undersøgelsen (herunder biomarkør analyse) blev godkendt af den regionale etiske komité (VEK ref. 20.050.053). Yderligere oplysninger om undersøgelsen er blevet offentliggjort [5].

NORDIC VII Study (https://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) var et åbent randomiseret investigator-initieret, multicenter fase III forsøg [ ,,,0],5], med i alt 571 patienter inkluderet fra 32 nordiske centre. Fem patienter blev senere klassificeret som ikke er berettiget (én fejl inklusion, en tilladelse tilbagekaldes før start af behandling to mis-diagnoser, uden metastatisk eller målbar sygdom, og en anden samtidig død før behandling). De resterende 566 patienter blev randomiseret i en 01:01:01 forhold til de tre behandlingsarme: Nordic FLOX: 5-FU i.v. bolus 500 mg /m

2 og FA 60 mg /m

2 dage 1-2, oxaliplatin 85 mg /m

2 dag 1 hver anden uge indtil progression (arm A); Nordic FLOX plus cetuximab (400 mg /m

2 dag 1, derefter 250 mg /m

2 om ugen), indtil progression (arm B) og Nordic FLOX + cetuximab i 16 uger, og ugentlige cetuximab som vedligeholdelsesbehandling indtil progression efterfulgt af re-introduktion af FLOX (arm C). De vigtigste inklusionskriterier blev histologisk bekræftet mCRC (adenocarcinom); alder 18 år og 75 år; WHO performance status (PS) ≤2; ingen kemoterapi for avanceret eller mCRC, ikke-resektabel og målbar sygdom i henhold til de svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST udgave 1.0); adjuverende kemoterapi ikke givet i mindst 6 måneder; ingen tidligere oxaliplatin; tilstrækkelig hæmatologiske, nyre- og leverfunktion; ingen perifer neuropati; og ingen anden alvorlig sygdom eller medicinske tilstande. Patienterne blev behandlet indtil sygdomsprogression og fulgt indtil døden eller 30 April, 2009. Forbehandling Plasmaprøver fås fra 510 (90%) patienter, efter 1 uges behandling fra 456 patienter, efter 2 uger fra 439 patienter, efter 8 uger fra 409 patienter, og ved slutningen af ​​behandlingen fra 292 patienter (figur 1). I NORDIC VII Study blod og tumorvæv blev indsamlet til efterfølgende eksplorative biomarkør undersøgelser. Plasma YKL-40 var den første retrospektive biomarkør undersøgelse af blodprøver.

YKL-40 analyse

Plasmaprøver blev indsamlet og behandlet i overensstemmelse med standardprocedurer. YKL-40 koncentrationer i EDTA-plasma blev bestemt i to eksemplarer på prøver opbevaret ved minus 80 ° C, ved en kommerciel enzymkoblet immunosorbentassay (Quidel, Santa Clara, CA, USA). Detektionsgrænsen var 15 ug /l. Den intra-assay variationskoefficient (CV) var 5%, og den inter-assay CV var 6%. Alle prøver fra hver patient blev analyseret på den samme plade for at reducere inter-assay CV.

Plasma YKL-40 hos raske forsøgspersoner

De referenceintervaller for plasma YKL-40 blev bestemt i 3130 raske fag (1837 kvinder, 1293 mænd) i alderen 21 til 84 år fra den danske almene befolkning, Østerbroundersøgelsen [32]. De havde ingen kendt sygdom på tidspunktet for blodprøvetagning i 1991-1994 og forblev sunde og i live i løbet af 16-års follow-up periode [32]. Medianen plasma YKL-40 i disse 3130 raske forsøgspersoner var 40 pg /l. Cut-off værdi for plasma YKL-40 blev defineret som højere eller lavere end den øvre normale alder-korrigerede niveau for 95 percentil [32].

Mutation analyse af

KRAS

BRAF

Genomisk DNA blev ekstraheret fra formalin-fikserede paraffin-embedded 10-um vævssnit med 65% til 70% (median) tumorceller ved hjælp af QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen, Venio, den Holland). Tumor DNA blev screenet for syv

KRAS

mutationer i codon 12 (G12D, G12A, G12V, G12S, G12C, G12R) og 13 (G13D) ved hjælp af TheraScreen

KRAS

kit (DxS, Manchester , det Forenede Kongerige) og for det

BRAF

V600E mutation [5].

Statistisk analyse

det primære effektmål for denne biomarkør undersøgelse var OS, bestemt på det tidspunkt fra baseline blodprøve før start af behandling til dødstidspunktet af alle årsager. Klinisk information om sygdomsstatus og OS blev opdateret 30. april 2009. Den mediane follow-up tid var 37 måneder (24-53 måneder). Patienter, der var i live på dette tidspunkt blev censureret. Det sekundære endepunkt var PFS (primære endpoint NORDIC VII Study). Beskrivende statistik præsenteres af deres median niveauer og intervaller. Analyser af PFS og OS blev færdig hjælp Cox proportional farer modeller. Plasmakoncentrationerne af YKL-40 blev indtastet kategorisk som forhøjet vs. normale niveau (ved hjælp af 95-percentilen hos raske forsøgspersoner (alder-korrigeret) blev anvendt som cut-off) [32] eller kontinuerligt som den faktiske værdi (log transformeret) på log skala (base 2). Manglende værdier for serum CEA (

N

= 25), serum CRP (

N

= 21), serum alkalisk fosfatase (

N

= 7), og

BRAF

og

KRAS Hotel (

N

= 100) blev kategoriseret separat og indgår i den endelige multivariate analyse. Desuden har vi taget højde for, at tumoren ikke kan dobbelt muteret i form af

BRAF

KRAS

. Analyse af respons på behandlingen blev perfomed ved hjælp af logistisk regression, og resultaterne præsenteres efter odds ratio (OR) med 95% konfidensgrænser (CI). Overlevelsessandsynligheder til OS blev anslået ved Kaplan-Meier-metoden og test for forskelle mellem strata blev udført under anvendelse log-rank statistik. Grafisk præsentation ved hjælp af Kaplan-Meier-estimater for PFS og OS er vist ved at gruppere patienter i henhold til forhøjede vs. normalt plasma YKL-40 niveau. Model vurdering blev udført ved hjælp af grafiske metoder, Schoenfeld og martingale residualer og interne cross validering. Analyser af opdaterede plasma YKL-40 niveauer under behandlingen blev udført ved hjælp af en Cox proportional hazard model med plasma YKL-40 som en tidsafhængig kovariat. Denne model indeholder behandling (arm A, B, og C) og

KRAS

status. Kaplan-Meier-estimater for overlevelse sandsynlighed ved hjælp af en milepæl ved 8 ugers behandling blev gjort for PFS og OS. P-værdier mindre end 5% blev betragtet som statistisk signifikant. Alle beregninger blev udført ved hjælp af SAS (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultatet af dette projekt er rapporteret i overensstemmelse med den bemærkning retningslinjer [33].

Resultater

forbehandling plasma YKL-40 og demografiske karakteristika for de patienter Salg

baseline demografiske karakteristika for de 510 patienter med et plasma forbehandling YKL-40 måling er vist i tabel 1. de tre studiepopulationer er demografisk sammenlignelige og ikke forskellig fra den samlede intention-to-treat population af 566 patienter med mCRC. Patienterne havde signifikant højere plasma forbehandling YKL-40 end raske forsøgspersoner (alder justeret,

P

0,001). Plasma YKL-40 var højere end den øvre normale niveau (alder-korrigeret 95 percentilen anvendt som cut-off) i 40% af alle patienter. Plasma YKL-40 var ikke associeret med

KRAS Hotel (

P

= 0,41) eller

BRAF

status (

P

= 0,88). Manglende værdier af serum CEA, serum CRP, serum ALP,

KRAS

BRAF

blev inkluderet som separat lag, komplet caseanalyse (

N

= 378 patienter inklusive) PFS og OS gav næsten de samme estimater i multivariat analyse med bredere CI s (data ikke vist).

Forbehandling plasma YKL-40, PFS og OS

Den mediane PFS og OS var 7,9 måneder (95% CI 7,5-8,3 måneder) og OS 20.3 måneder (95% CI 18.2-22.4 måneder), hhv. Univariate Cox analyserer herunder alle patienter viste, at forhøjede forbehandling plasma YKL-40 (dikotomiseret) var associeret med korte PFS sammenlignet med patienter med normal plasma YKL-40 (7,5 måneder versus 8,2 måneder, hazard ratio (HR) = 1,27; 95% CI , 1,05-1,53;

P

= 0,013). Det blev fundet i patienter behandlet med FLOX alene (arm A: HR = 1,42; 95% CI 1,02-1,98;

P

= 0,04), mens der ikke var nogen statistisk signifikant forskel i PFS blandt patienter behandlet med FLOX og cetuximab (arm B: HR = 1,23; 95% CI 0,89-1,69;

P

= 0,20, og arm C: HR = 1,17; 95% CI 0,85-1,61; P = 0,50). Der var ingen vekselvirkning mellem forbehandling plasma YKL-40 og behandling arm (OS:

P

= 0,78, til behandling arm X

KRAS

mutationsstatus X forbehandling plasma YKL-40

P

= 0,24; PFS:

P

= 0,30; for behandling arm X

KRAS

mutationsstatus X pew-behandling plasma YKL-40,

P

= 0,47)

univariate Cox-analyse, herunder alle patienter viste, at forhøjede forbehandling plasma YKL-40 (dikotomiseret) var associeret med kort OS sammenlignet med patienter med normal plasma YKL-40 (16,8 måneder vs 23,9 måneder. HR = 1,33; 95% CI 1,04-1,69;

P

= 0,024) (data ikke vist). Hvis plasma YKL-40 blev inkluderet som en log forvandlet kontinuerlig variabel blev lignende resultater fundet for PFS (HR = 1,11; 95% CI 1,03-1,20;

P

= 0,006) og OS (HR = 1,18; 95 % CI 1,06-1,32;.

P

= 0,002) (tabel 2)

Multivariat Cox-analyse (YKL-40, antal metastatiske steder, WHO PS,

KRAS

BRAF

status, serum CRP, serum CEA, serum ALP, alder og køn) viste, at plasma forhøjet forbehandling YKL-40 var en uafhængig biomarkør for korte OS (kontinuerlig variabel HR = 1,12; 95 % CI 1,01-1,25;

P

= 0,033) (tabel 2). Imidlertid var dette ikke fundet hvis plasma YKL-40 blev inkluderet i den multivariate analyser som dikotomiseret variabel. Der var ingen sammenhæng mellem plasma YKL-40 og PFS. (Kontinuerlig variabel, HR = 0,99; 95% CI 0,90-1,08;

P

= 0,75) (tabel 2)

Kaplan-Meier kurver afslører sammenhængen mellem plasma forbehandling YKL-40 og PFS og OS er vist i figur 2 og figur 3.

for patienter med metastatisk kolorektal cancer indgår i NORDIC VII Study. Alle patienter (1A), patienter behandlet i arm A (1B), arm B (1C), og arm C (1D). Patienterne dikotomiseret efter alder korrigeret plasma YKL-40 (95 percentil niveau hos raske forsøgspersoner). P-værdien refererer til log-rank test for ligestilling af lag.

For patienter med metastatisk kolorektal cancer indgår i NORDIC VII Study. Alle patienter (2A), patienter behandlet i arm A (2B), arm B (2C), og arm C (2D). Patienterne dikotomiseret efter alder korrigeret plasma YKL-40 (95 percentil niveau hos raske forsøgspersoner). P-værdien refererer til log-rank test for ligestilling af lag.

Forbehandling plasma YKL-40 og respons på behandling

Mens der var ingen statistisk signifikant forskel i forbehandling plasma YKL-40 mellem ikke-responders og respondenter (median 126 ug /l vs. 114 mg /L,

P

= 0,10), plasma forbehandling YKL-40 var lavere hos patienter, der blev resektabel under behandlingen (

N

= 42) sammenlignet med aldrig resekterbare patienter (median 93 mg /L (interval 28-516) vs. 123 mg /l (interval 16-3935),

P

= 0,031, Wilcoxon rang sum). Tredive-én procent af de resektion patienterne havde forhøjet plasma YKL-40 i forhold til 41% (

P

= 0,21, CHI-sq) af de aldrig-resektion patienter. Til sammenligning var der ingen forskel i serum CEA mellem patienter, der blev resektabel forhold til de aldrig-resektable patienter (median CEA 36 mg /l vs. 37 mg /l,

P

= 0,88).

Ændringer i plasma YKL-40 og serum CEA under behandling og effekt

plasma YKL-40 og serum CEA blev bestemt i prøver indsamlet ved baseline, 1, 2, og 8 uger efter behandlingsstart, og behandlingens afslutning. Efter 8 ugers behandling (

N

= 409) statistisk signifikante sammenslutninger af korte OS med høj plasma YKL-40 blev fundet for (kontinuerlig variabel, HR = 1,14; 95% CI 1,02-1,28;

P

= 0,027) og for høj serum CEA (kontinuerlig variabel, HR = 1,18; 95% CI 1,12-1,25;

P

0,0001) findes. I modsætning hertil var kort PFS ikke forbundet med enten høj plasma YKL-40 (kontinuerlig variabel, HR = 1,06; 95% CI 0,96-1,17;

P

= 0,28) eller høj serum CEA (HR = 1,08; 95 % CI 1,03-1,13;

P

= 0,26). En stigning i plasma YKL-40 under behandling evalueret af forholdet mellem den opdaterede plasma YKL-40 (dvs. niveau efter 1, 2 og 8 ugers behandling og ved afslutningen af ​​behandlingen i forhold til baseline-niveau) var associeret med kort OS ( HR = 1,27; 95% CI 1,06-1,52;

P

= 0,011), men ikke med kort PFS (HR = 1,00; 95% CI 0,87-1,15;

P

= 0,98).

diskussion

Vi vurderede den prognostiske værdi af plasma YKL-40 ved baseline og under behandling af patienter med mCRC inkluderet i NORDIC VII Study. Dette er en fase III forsøg med cetuximab med kontinuerlig eller intermitterende oxaliplatin-5-fluoruracil versus oxaliplatin-5-fluoruracil alene i første linie behandling [5]. Vi fandt, at 40% af patienterne havde en forhøjet forbehandling plasmakoncentration af YKL-40 (dvs. over en alder-korrigerede 95 percentil hos raske forsøgspersoner). Univariate analyser viste, at plasma høj forbehandling YKL-40 var forbundet med korte PFS og OS. Multivariat analyse (plasma YKL-40,

KRAS

BRAF

mutationsstatus, WHO PS, antal metastatiske steder, serum CEA, serum ALP og serum CRP) viste, at høje plasma YKL- 40 var en uafhængig biomarkør for korte OS, men ikke af kort PFS. Vi fandt ikke en vekselvirkning af den prognostiske værdi af plasma YKL-40 og terapi, dvs. Nordic FLOX med eller uden cetuximab.

Vores undersøgelse understøtter tidligere resultater af en sammenhæng mellem forhøjede plasma forbehandling koncentrationer af YKL-40 og dårlig prognose af patienter med CRC [20] – [22]. Enkelte studier har vurderet, om ændringer i plasma YKL-40 kan anvendes til at overvåge behandlingen effekt hos patienter med cancer. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at undersøge ændringer i plasma YKL-40 under behandling med first-line kemoterapi med eller uden cetuximab hos patienter med mCRC. Efter 8 uger, og i slutningen af ​​første linie behandling af høj plasma YKL-40 var forbundet med korte OS og den opdaterede forholdet mellem plasma YKL-40 (dvs. en stigning i koncentrationen af ​​plasma YKL-40 sammenlignet med baseline niveau) under behandling var signifikant associeret med korte OS. Disse resultater viser, at plasma YKL-40 kan være en nyttig biomarkør for inflammation at overvåge patienter med mCRC under behandlingen. Men har brug for disse resultater, som skal bekræftes i fremtidige studier. Andre har rapporteret, at plasma YKL-40 kan bruges som biomarkør for overvågning kræft tilbagefald og prognose efter operation for CRC [21], melanom trin I og II [34], høj kvalitet glioblastomer [14], [35], hoved og halscancer efter strålebehandling [36], og for metastatisk prostatacancer efter hormonbehandling [37].

mekanismen bag korte OS hos kræftpatienter med forhøjet plasma YKL-40 er ikke fuldt forstået. Kræftceller med en høj produktion af YKL-40 kan have en “aggressiv fænotype,” med høj spredning og differentiering satser eller metastatisk potentiale. Ligeledes kan YKL-40 spiller en kausal rolle i patogenesen af ​​gastrointestinal cancer, og kan være en biomarkør for gastrointestinal inflammation [38]. Der er stigende tegn på, at tumor mikromiljø understøtter tumor udvikling, vækst og metastatisk potentiale [39]. En vigtig del af dette mikromiljø er tumor-fremmende betændelse, der er set i stort set alle CRC læsioner [40]. YKL-40 produceres af cancerceller (herunder CRC-celler) og af makrofager og neutrofiler i områder med inflammation omkring cancerceller [41] (og personlige observationer). I

vitro

undersøgelser og tumormodeller i mus har vist, at YKL-40 spiller en rolle i flere biologiske processer, såsom inflammation; angiogenese, både selvstændigt og ved at stimulere vaskulær endotel vækstfaktor; apoptose; celleproliferation og differentiering; og regulering af kræft cellevækst og metastatisk potentiale [10], [13] – [15], [42], [43], alle kendetegnende for kræft som beskrevet af Hanahan et al [39]. Desuden er det blevet påvist, at YKL-40 binder til IL-13 receptor α2 med høj affinitet og at den YKL-40-IL-13Ra2-TGF-b1 akse spiller en rolle i progressionen af ​​malignt melanom [19]. Dog er fremtidige undersøgelser kræves for at udvikle vores forståelse af funktionen af ​​YKL-40 i kræft udvikling og progression.

Det er endnu ikke fastslået, om YKL-40 spiller en rolle i patogenesen af ​​CRC og andre sygdomme karakteriseret ved inflammation og vævsremodellering, om disse sygdomme føre til øget plasma YKL-40, eller om inflammation, vævsombygning, eller nogle andre faktorer forårsager både forøget plasma YKL-40 og disse sygdomme. Plasma YKL-40 er en akut-fase protein som serum CRP men i modsætning til CRP YKL-40 er produceret lokalt i områder med betændelse ved cancerceller, makrofager og leukocytter.

De styrker vores undersøgelse er en relativt stor stikprøvestørrelse og robustheden af ​​YKL-40 protein til flere optøning /genindfrysning cykluser samt forsinkelser i behandlingen af ​​plasmaprøver, i op til 3 timer. Desuden er der ingen cirkadiske variation i plasma YKL-40, og YKL-40 ELISA har en lav langsigtet CV. Disse egenskaber gør vores resultater pålidelige, og YKL-40 analyse er attraktiv i kliniske omgivelser, hvor plasma YKL-40 kan anvendes som en faktor i risiko lagdeling af patienter med mCRC og udvælgelse af behandling. Vores undersøgelse havde nogle begrænsninger, for det første var det en retrospektiv biomarkør eksplorativ undersøgelse, og kan lide af flere sammenligning af data montering. For det andet, har NORDIC VII Study ikke opfylder sin endpoint, dvs. den undlod at vise en betydelig fordel af at tilføje cetuximab til NORDIC FLOX regime i første linie behandling af patienter med mCRC. Det var derfor ikke muligt at vurdere, om plasma YKL-40 kunne være en prædiktiv biomarkør for respons på cetuximab behandling.

Som konklusion, plasma YKL-40 er en ny, uafhængig prognostisk biomarkør hos patienter med mCRC behandlet med første -line oxaliplatin-baseret behandling, med eller uden cetuximab. Desuden er vores resultater viser, at ændringer i plasma YKL-40 under behandling kan være nyttig til overvågning cancer progression. Den prædiktive værdi af plasma YKL-40 kunne ikke afklares.

anerkendelser

En særlig tak til de biomedicinske laboratorium forskerne Tonni Løve Hansen, Dorthe Mogensen, og Ulla Kjærulff-Hansen, alle Herlev Hospital for fremragende faglig bistand med plasma YKL-40 analyse. Sygeplejerskerne på departementerne Oncology, på de deltagende hospitaler takkede for fremragende assistance. Patienterne takkede for deres vilje til at deltage. Merck KGaA har anmeldt dette manuskript, men de synspunkter og udtalelser, der er beskrevet ikke nødvendigvis afspejler de Merck KGaA. «