PLoS ONE: meta-analyse af foreningen mellem COX-2 polymorfier og risikoen for kolorektal cancer baseret på case-control undersøgelser

Abstrakt

Målsætning

cyclooxygenase-2 (COX-2) er et inducerbart enzym konvertering arachidonsyre til prostaglandiner og spille vigtige roller i inflammatoriske sygdomme samt tumor udvikling. Tidligere undersøgelser undersøger sammenhængen mellem COX-2 polymorfier og (CRC) risiko colorectal cancer rapporterede modstridende resultater. Vi udførte en meta-analyse af alle tilgængelige undersøgelser at udforske denne forening.

Metoder

Alle undersøgelser offentliggjort frem til oktober 2013 associationen mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko blev identificeret ved at søge elektroniske databaser PubMed, EMBASE, og Cochrane Library. Sammenhængen mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko blev vurderet ved odds ratio (OR) sammen med deres konfidensintervaller 95% (CIS).

Resultater

Ti studier med 6,774 tilfælde og 9.772 kontroller blev inkluderet for -1195A G polymorfi, 13 undersøgelser, herunder 6.807 tilfælde og 10.052 kontroller var til rådighed til -765G C polymorfi, og 8 undersøgelser, der indeholder 5.121 sager og 7.487 kontrolpersoner blev inkluderet for 8473T C polymorfi. Med hensyn til -765G C polymorfi, fandt vi ikke en signifikant sammenhæng med CRC risiko, når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i den meta-analyse. Men i undergruppe analyser af etnicitet og kræft placering, med en Bonferroni korrigeret alfa på 0,05 /2 blev statistisk signifikant forøget CRC risiko findes de asiatiske populationer (dominerende model CC + CG vs. GG: OR = 1,399, 95% CI: 1.113-1.760, P = 0,004) og endetarm kræftpatienter (CC vs. GG: OR = 2,270, 95% CI: 1.295-3.980, P = 0,004; recessive model CC vs. CG + GG: OR = 2,269, 95% CI : 1,297-3,970, P = 0,004). I undergruppe analyse ifølge kilden kontrol, blev påvist nogen signifikant sammenhæng. Med hensyn til -1195A G og 8473T C polymorfier blev ingen signifikant sammenhæng med CRC risiko demonstreret i den samlede og undergruppe analyser

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse tyder på, at COX. -2 -765G C polymorfi kan være en risikofaktor for CRC i asiater og endetarm kræftpatienter. Yderligere er der behov for store og veldesignede undersøgelser for at bekræfte denne forening

Henvisning:. Peng Q, Yang S, Lao X, Tang W, Chen Z, Lai H, et al. (2014) meta-analyse af foreningen mellem COX-2 polymorfier og risikoen for kolorektal cancer baseret på case-Control Studies. PLoS ONE 9 (4): e94790. doi: 10,1371 /journal.pone.0094790

Redaktør: Sharon A. Glynn, National University of Ireland Galway, Irland

Modtaget: November 9, 2013; Accepteret: Marts 20, 2014; Udgivet: 14 April, 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.260.302). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller udarbejdelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den anden mest almindeligt diagnosticeret kræft med over 1,2 millioner nye tilfælde og 608,700 dødsfald i 2008 [1], [2]. Den højeste forekomst af CRC er fundet i Australien, Europa og Nordamerika [2]. Desuden er forekomsten af ​​CRC hastigt stigende i en række lande inden Østasien, såsom Kina [2]. Selvom den nøjagtige mekanisme af CRC er stadig ukendt, er det blevet godt modtaget, at rygning, fedme, rødt kød forbrug, og alkoholmisbrug er risikofaktorer for CRC [3], [4]. Men de fleste individer udsætter disse kendte risikofaktorer aldrig udvikle CRC mens mange CRC tilfælde udvikler blandt individer uden disse kendte risikofaktorer, hvilket antyder, at andre faktorer såsom genetiske faktorer også spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​CRC.

cyclooxygenase-2 (COX-2) er et inducerbart enzym, der omdanner arachidonsyre til prostaglandiner, som er potente mediatorer af inflammation. Gennem produktion af prostaglandiner, er COX-2 bredt anerkendt som pro-inflammatorisk faktor, som kan aktiveres af cytokiner, mitogener og vækstfaktorer på både det transkriptionelle og post-transkriptionelle niveauer [5]. Desuden viser voksende vidnesbyrd at COX-2 kan spille en nøglerolle i tumorigenese af en række forskellige humane maligniteter ved at stimulere celleproliferation, inhibering apoptose, stimulere angiogenese, og mediere immunsuppression [6], [7], [8], [ ,,,0],9]. Den humane COX-2-genet, kortlagt til kromosom 1q25.2-q25.3, er 7,5 kb i længde og indeholder 10 exoner [10]. Adskillige potentielt funktionelle enkelt nukleotid polymorfier (SNP), -765G C (henvisning SNP ID, rs20417), -1195G A (rs689466), og 8473T C (rs5275) i COX-2-genet er blevet identificeret. Det blev rapporteret, at disse tre SNP’er modulerede den inflammatoriske reaktion ved at påvirke gentransskription og /eller mRNA-stabilitet, og følgelig bidraget til individuel variation i følsomhed overfor cancere [11]. CRC er en typisk inflammationsrelateret malignitet, den patologiske udvikling af CRC er en kronisk inflammatorisk proces [12]. Derfor er det biologisk rimeligt at hypotesen en potentiel forhold mellem COX-2-genet polymorfier og CRC risiko.

I løbet af de sidste to årtier, er der gennemført en række molekylære epidemiologiske undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem COX 2 -765G C, -1195G A, og 8473T C polymorfier og CRC risiko, men resultaterne er kontroversielle og ikke fyldestgørende. Med hensyn til -765G C polymorfi, en meta-analyse af Cao et al [13]. fandt, at personer, der bærer GC + CC genotyper var forbundet med øget risiko for CRC blandt asiater (OR = 1,40, 95% CI: 1,11-1,76), men de undlod at medtage den største prøve undersøgelse fra Markarfljot et al. [14] og andre støtteberettigede undersøgelser [15], [16], som kan gøre deres konklusioner tvivlsom. Med hensyn til -1195G A, og 8473T C polymorfier, til vores bedste viden, ingen meta-analyser på dette område har nogensinde optrådte. For at udlede en mere præcis vurdering af forholdet mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko, vi foretaget en meta-analyse af alle tilgængelige case-kontrol undersøgelser vedrørende den -765G C, -1195G A, og 8473T C polymorfier af COX-2-genet til risikoen for at udvikle CRC.

Materialer og metoder

Søg strategi

Vi har udført søgning en omfattende litteratur i PubMed, Embase og Cochrane Library databaser op til 1 okt 2013 ved brug af følgende søgestrategi: ( »kolorektal cancer”, “CRC”, »tyktarmskræft” eller “rektum cancer”) og ( “cyclooxygenase-2”, “COX-2”, eller PTGS2) og ( “polymorfi”, “variation”, “mutation”, “genotype”, eller “genetisk polymorfi”). Der var ingen begrænsning på tidsperiode, stikprøve størrelse, befolkning, sprog eller type rapport. Alle støtteberettigede undersøgelser blev hentet, og deres referencer blev kontrolleret for andre relevante undersøgelser. Litteraturen hentning blev udført i dobbeltarbejde af to uafhængige korrekturlæsere (Qiliu Peng og Xue Qin). Når flere publikationer rapporteret på de samme eller overlappende data, valgte vi den seneste eller største befolkning. Når en undersøgelse rapporteret resultaterne på forskellige subpopulationer, vi behandlede det som separate studier i metaanalysen. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med forslaget fra meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) [17]

Udvælgelseskriterier

Følgende kriterier blev anvendt til at omfatte offentliggjorte undersøgelser:. ( 1) Case-kontrol undersøgelser, som evaluerede sammenhængen mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko (2) havde en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) eller andre tilgængelige data til vurdering ELLER (95% CI); samt (3) kontrolpopulation indeholdt ikke maligne tumor patienter. Undersøgelser blev udelukket, hvis et af følgende eksisterede: (1) design var baseret på familiemæssige eller søskende par; (2) genotypen hyppigheden blev ikke rapporteret; (3) der ikke var tilstrækkelig information til dataudtræk; og (4) konference abstracts, case rapporter, ledere, oversigtsartikler og breve.

Dataudtræk

To korrekturlæsere (Qiliu Peng og Xianjun Lao) uafhængigt revideret og udtrukne data fra alle berettigede undersøgelser . For at sikre nøjagtigheden af ​​det udtrukne oplysninger, de to efterforskere tjekket dataudtræk resultater og opnået enighed om alle data udtrukket. Hvis forskellige resultater blev genereret, ville de kontrollere data igen og have en diskussion til at nå til enighed. Hvis disse to forfattere ikke kunne nå til enighed, blev en anden forfatter (Xue Qin) konsulteres for at løse striden og en endelig beslutning blev taget af flertallet af stemmerne. Data, udvundet af støtteberettigede undersøgelser omfattede det første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland etnicitet, genotype metode, der matcher kriterier, kilde til kontrol, CRC diagnosekriterier, samlede antal sager og kontroller og genotypefrekvenser af sager og kontroller. Etnisk baggrund blev kategoriseret som kaukasisk, og asiatiske. Når en undersøgelse ikke oplyse den etniske efterkommer eller hvis det ikke var muligt at adskille deltagere efter sådan fænotype, gruppen rapporterede blev betegnes som “blandet etnicitet”.

Statistisk analyse

Styrken af sammenhængen mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-test og en

s Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Foreningen af ​​COX-2 polymorfier med CRC risiko blev vurderet ved hjælp af additive modeller, recessive model, og dominerende model.

heterogenitet metaanalyse refererer til variationen i undersøgelsens resultater mellem forskellige undersøgelser. Vi brugte

I

2

statistik

Q

test, og for at vurdere den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser [18], [19]. Hvis resultatet af den

Q

test var

P

h

0,1 og

jeg

2

50%, hvilket indikerer fraværet af heterogenitet , så en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) blev anvendt til at estimere de summariske yderste periferi [20]; ellers blev den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [21]. At udforske kilderne til heterogenitet blandt undersøgelser, vi udførte logistisk metaregression og undergruppe analyser. Følgende undersøgelse karakteristika blev inkluderet som kovariater i metaregression analyse: etnicitet (kaukasiere versus asiater), kilde til kontroller (Sygehus-baserede versus Befolkning-baserede) genotypebestemmelsesmetoder (PCR-RFLP versus ikke PCR-RFLP), og CRC bekræftelse ( patologisk eller histologisk bekræftet versus andre diagnose-kriterier). Undergruppe analyser blev udført af etnicitet, kræft placering, kilde til kontrol, og HWE i kontrol.

Følsomhedsanalyse blev udført ved sekventiel udeladelse af enkelte studier. For hver polymorfi blev publikationsbias evalueret ved hjælp af en tragt plot og Egger regression asymmetri test. [22] Hvis publikationsbias eksisterede, Duval og Tweedie ikke-parametrisk “trimme og fylde” metode blev brugt til at justere for det [23]. Bonferroni korrektion fremgangsmåde blev anvendt til justere for multiple sammenligninger. Fordelingen af ​​genotyperne i kontrolpopulationen blev testet for HWE anvendelse af en goodness-of-fit Chi-square test. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata software-version 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Alle

p

værdier var tosidet. For at sikre pålideligheden og nøjagtigheden af ​​resultaterne, to forfattere har registreret oplysningerne i de statistiske programmer selvstændigt med de samme resultater.

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Baseret på søgekriterierne, 19 undersøgelser er relevante for rollen som COX-2 polymorfier på CRC modtagelighed blev identificeret. Fem af disse artikler blev udelukket: to var baseret på familiemæssige eller søskende par [24], [25], to gav ikke allel eller genotype oplysninger [26], [27], og den ene var en meta-analyse [13]. Manuel søgning af referencer citeret i de offentliggjorte undersøgelser viste ingen yderligere artikler. Som et resultat heraf i alt 14 relevante studier mødte inklusionskriterierne for metaanalysen [14], [15], [16], [28], [29], [30], [31], [32] , [33], [34], [35], [36], [37], [38] (figur S1). Blandt dem, to af de støtteberettigede undersøgelser indeholdt data på to forskellige etniske grupper, og vi behandlede dem uafhængigt [14], [31]. Derfor blev i alt 16 separate sammenligninger endelig inkluderet i meta-analysen. De vigtigste karakteristika ved de 16 case-kontrol sammenligninger er sammenfattet i tabel 1. Blandt dem, 13 undersøgelser, herunder 6.807 tilfælde og 10.052 kontroller var til rådighed for -765G C polymorfi, 10 studier med 6,774 tilfælde og 9.772 kontroller for -1195A G polymorfi og 8 studier indeholdende 5.121 sager og 7.487 kontroller for 8473T C polymorfi. Prøven størrelse af disse undersøgelser varierede betydeligt, fra 230 til 4.552 personer. Af alle de støtteberettigede undersøgelser blev ni gennemført i kaukasiere og 4 var i asiater til -765G C polymorfi; 8 blev udført i kaukasiere og 2 var i asiater for -1195A G polymorfi; alle de 8 undersøgelser blev udført i kaukasiere for 8473T C polymorfi. Syv undersøgelser populationsbaseret og 9 var hospitals-baserede undersøgelser. Ni studier i den nuværende metaanalyse gav ikke klare kriterier for bekræftelse CRC. Adskillige genotypebestemmelsesmetoder blev anvendt, herunder PCR-RFLP, TaqMan assay PCR-CTTP, og Pyrosekventering ™. Genotypen distributioner blandt kontroller i to undersøgelser ikke var i overensstemmelse med HWE for -1195A . G [16], [32]

Meta-analyseresultater

Tabel 2 viser vigtigste resultater af den meta-analyse af COX-2 -1195A G polymorfi og CRC risiko. Der var ingen tegn på signifikant sammenhæng mellem COX-2 -1195A G polymorfi og CRC risiko, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse (GG vs AA: OR = 0,902, 95% CI = 0,717-1,136, P = 0,380; AG vs AA: OR = 0,945, 95% CI = 0,835-1,069, P = 0,369; GG + AG vs AA: OR = 0,940, 95% CI = 0,822-1,074, P = 0,361, figur 1; GG vs AG + AA: OR = 0,891, 95% CI = 0,786-1,010, P = 0,072). I undergruppe analyser af etnicitet, kræft placering, kilde til kontrol, og HWE i kontrollen, var statistisk signifikant sammenhæng heller ikke observeret i alle undergrupper.

Tabel 3 viser de vigtigste resultater af meta- analyse af COX-2 -765G C polymorfi og CRC risiko. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse blev statistisk signifikant øget CRC risiko ikke observeret i alle genetiske modeller. I undergruppe analyse ifølge kilden af ​​kontrol, var signifikant øget CRC risiko heller ikke påvist i hospitalsbaserede studier og befolkning-base studier. Men i subgruppeanalyser ved etnicitet og kræft placering, efter Bonferroni korrektion for multiple test (Bonferroni signifikans tærskel P = 0.05 divideret med antallet af etniske grupper (n = 2) eller cancertyper (n = 2): P = 0,025), statistisk signifikant øget CRC risiko blev fundet i asiatiske befolkningsgrupper (dominerende model CC + CG vs. GG: OR = 1,399, 95% CI: 1,113-1,760, P = 0,004, figur 2) og endetarm kræftpatienter (CC vs. GG: OR = 2,270, 95% CI: 1,295-3,980, P = 0,004; recessive model CC vs. CG + GG: OR = 2,269, 95% CI: 1,297-3,970, P = 0,004), men ikke i den hvide befolkning og kolon kræftpatienter .

Tabel 4 lister de vigtigste resultater af meta-analyse af COX-2 8473T C polymorfi og CRC risiko. Der var ikke tegn på signifikant sammenhæng mellem COX-2 8473T C polymorfi og CRC risiko, når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i meta-analyse (CC vs TT: OR = 0,948, 95% CI: 0,843-1,066, P = 0,369 ; TC vs TT: OR = 1,008, 95% CI: 0,934-1,088, P = 0,841; CC + TC vs TT: OR = 0,995, 95% CI: 0,926-1,070, P = 0,899, figur 3; CC vs . TC + TT: OR = 0,941, 95% CI: 0,842-1,051, P = 0,284). I undergruppe analyser af etnicitet, kræft placering, og kilde til kontrol, var statistisk signifikant sammenhæng heller ikke observeret i alle undergrupper.

Uensartede analyse

For COX-2 -1195A G polymorfi, blev observeret statistisk signifikant heterogenitet blandt undersøgelser, når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i den meta-analyse (GG vs AA: P

h = 0,022; AG vs AA: P

h = 0,004 ; GG + AG vs AA: P

h 0,0001). At udforske kilderne til heterogenitet, vi uropført undergruppe analyser. Undergruppe-analyser af etnicitet, kræft placering, og kilde til kontroller viste, at heterogenitet stadig var betydelig i asiatiske befolkningsgrupper, hospitals-baserede undersøgelser, kolon kræftpatienter og endetarm kræftpatienter. Efterfølgende udførte vi meta-regressionsanalyse til yderligere at identificere kilden til heterogenitet. Meta-regressionsanalyse viste, at HWE i kontrollerne var den største kilde, som har bidraget til heterogenitet. Når vi ekskluderet to Hwe-overtræder undersøgelser [16], [32], den heterogenitet forsvandt (GG vs AA: P

h = 0,833; AG vs AA: P

h = 0,118; GG + AG vs . AA: P

h = 0,196). Men betydningen af ​​de sammenfattende yderste periferi for COX-2 -1195A blev G polymorfi i forskellige sammenligning modeller påvirkes ikke ved at udelade de to undersøgelser (tabel 2)

For COX-2 -765G . C og 8473T C polymorfier, statistisk betydelig heterogenitet blev ikke påvist i de overordnede befolkninger og undergruppeanalyser

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført ved sekventiel udeladelse af enkelte studier.. For alle disse tre polymorfier (-1195A G, -765G C, og 8473T C), betydningen af ​​puljede yderste periferi under alle kontrast modeller i både samlede befolkning og undergruppeanalyser ikke var påvirket overdrevent ved at udelade en enkelt undersøgelse (data var ikke vist)

for -1195A . G polymorfi, følsomhedsanalyse blev yderligere udført ved at udelade de to undersøgelser [16], [32], hvori genotype distribution af -1195A G polymorfi i kontrollerne var signifikant afveg fra HWE. Betydningen af ​​samlede yderste periferi i både den samlede befolkning og undergruppeanalyser ikke var påvirket af at udelade disse to forsøg.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur i alle sammenligning modeller. Formen af ​​tragten plot viste ingen tegn på åbenlys asymmetri. Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke foreslå nogen beviser for offentliggørelse skævhed i -1195A G (

P

= 0,330 for GG vs AA;

P

= 0,853 for AG vs. AA;

P

= 0,312 for recessiv model GG vs AG + AA, og

P

= 0.890 for dominerende model GG + AG vs. AA), -765G C (

P

= 0,332 til CC vs. GG

P

= 0,815 for CG vs. GG

P

= 0,389 for recessiv model CC vs. CG + GG, og

P

= 0,703 for dominerende model CC + CG vs. GG), og 8473T C (

P

= 0,376 for CC vs TT;

P

= 0,921 for TC vs TT;

P

= 0,423 for recessiv model CC vs. TC + TT, og

P

= 0,518 for dominerende model CC + TC vs TT) polymorfier; Figur 4.

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. En tragt plot for dominant model GG + AG vs. AA af COX-to -1195 G en polymorfisme i den samlede analyse (P = 0,890); B Tragt plot for dominant model CC + CG vs. GG af COX-2 -765G C polymorfi i den samlede analyse (P = 0,703); C Tragt plot for dominerende model CC + CT vs TT af COX-2 8473T . C polymorfi i den samlede analyse (P = 0,518)

Diskussion

Den nuværende meta-analyse , herunder 18,702 tilfælde og 27,311 kontroller fra 16 case-kontrol studier blev udført systematisk at evaluere sammenhængen mellem de genetiske varianter i COX-2-genet og CRC risiko. Så vidt vi ved, er dette den mest omfattende meta-analyse til dato for at evaluere associationen mellem COX-2 polymorfier og CRC risiko. Vores resultater viste, at COX-2 -765G C polymorfi blev forbundet med en øget CRC risiko blandt asiater (dominant model CC + CG vs. GG: OR = 1.399, 95% CI: 1,113-1,760, P = 0,004), hvilket var i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte meta-analyse af Cao et al. [13]. Men med hensyn til -1195A G og 8473T C polymorfier blev ingen signifikant sammenhæng med CRC risiko demonstreret i den samlede og undergruppe analyser

Dette fund kan være biologisk plausibel.. Cyclooxygenaser er centrale enzymer i prostaglandin pathway, der konverterer fri arachidonsyre til mellemproduktet prostaglandin H2, der er en forløber for prostaglandiner, prostacyclin og thromboxaner. Øjeblikket, blev rapporteret tre COX isoenzymer: COX-1, COX-2, og COX-3 [39]. COX-2 er normalt fraværende i de fleste celler og væv. Det blev induceret som reaktion på inflammatoriske cytokiner, hypoxi, mitogener, hormoner, angiogene vækstfaktorer og tumorpromotorer [40]. COX-2-afledte prostaglandiner, prostacyclin, og thromboxaner deltage i mange biologiske processer, såsom apoptose inhibering, inflammation, immunreaktion suppression, tumorcelleinvasion, metastase, og angiogenese, som alle er afgørende for udviklingen og progressionen af ​​cancer [39] , [41], [42]. Det blev vist, at polymorfismer i promotoren af ​​COX-2 kan udøve dybtgående virkninger på gen transkriptionsaktivitet ved at ændre bindingskapacitet visse kerneproteiner, der-ved at påvirke ekspression af COX-2-enzymet [43]. COX-2 -765G C er en funktionel polymorfisme placeret ved 765 bp opstrøms (-765 bp) fra transskriptionen start site. Det ændrer en formodet stimulerende protein (Sp1) bindingssted i promotoren af ​​COX-2 mellem -766 og -761 bp [44], men det skaber en E2 promotor faktor (E2F) bindingssted, hvilket fører til høj transskription aktivitet og øget COX -2 udtryk, som kan være involveret i udviklingen af ​​kræft [45]. Endnu vigtigere er den homozygote variant genotype COX-2 -765CC blevet vist forbundet med øget risiko for mange forskellige typer af cancere, herunder brystcancer [46], ovariecancer [47], hepatocellulært carcinom [48] og lungekræft [49] .

i undergruppe analyse af etnicitet, COX-2 -765G C polymorfi præsenteret en risikofaktor for CRC i asiatiske befolkningsgrupper, men ikke i kaukasiere. De inkonsistente data mellem de forskellige etniske grupper kan angive forskellige virkninger af COX-2 -765G C polymorfi på CRC risiko i forskellige etniske genetiske baggrunde. Ikke desto mindre, på grund af det begrænsede antal relevante undersøgelser blandt asiatiske befolkning i denne metaanalyse, den observerede positiv sammenhæng mellem COX-2 -765G C polymorfi og CRC risiko i asiater er sandsynligvis forårsaget af chance, fordi studiet med lille prøve størrelser kan have tilstrækkelig statistisk styrke at opdage en svag effekt eller kan have skabt en skøn svinget risiko. I øjeblikket er der kun 4 undersøgelser om COX-2 -765G C polymorfi, og CRC risikofaktorer blandt asiatiske befolkning [28], [30], [32], [33]. Derfor bør de positive resultater af Asain befolkningen fortolkes med forsigtighed.

Undersøgelser har antydet, at kræft i endetarmen og tyktarmen kan være forskellige tumorer, fordi de har en afvigende prævalens med en forskel i klinisk præsentation, prognose og eventuelt i genetisk og miljømæssig epidemiologi. Således COX-2 -765G C polymorfi kunne påvirke carcinogenese af kolorektale væv i et site-specifik måde. Derfor gennemførte vi subgruppe analyse ifølge kræft placering. Vores resultater foreslog en signifikant øget CRC risiko hos patienter rektum cancer (CC vs. GG: OR = 2,270, 95% CI: 1,295-3,980, P = 0,004; Recessive model CC vs. CG + GG: OR = 2,269, 95% CI : 1,297-3,970, P = 0,004), men ikke i tyktarmskræft fag, hvilket var i overensstemmelse med resultaterne af den store prøve undersøgelse af Markarfljot et al. [14]. Vores resultater føje yderligere data til tegn på, at kolon og rektal kræft har forskellige ætiologier.

I vores metaanalyse, flere begrænsninger bør anerkendes. Først i undergruppe analyser af etnicitet og kræft placering, prøvens størrelse befolkningen var relativt lille til undergruppe analyser, der kan føre til relativt svag magt til at opdage den virkelige forhold. For det andet, var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn. Vi har ikke foretaget analysen korrigeret for andre kovariater såsom rygning, alkohol, fedme, rødt kød forbrug, og så videre, på grund af de utilgængelige oprindelige data i de støtteberettigede studier.

Som konklusion, vores metaanalyse forudsat en mere præcis vurdering baseret på større stikprøve sammenlignet med de enkelte studier og tidligere metaanalyse. Vores undersøgelse foreslået, at COX-2 -765G C polymorfi kan bidrage til kolorektal kræftrisiko, især i asiatiske befolkninger og endetarmen kræftpatienter. For yderligere at kontrollere vores resultater er store veldesignede epidemiologiske undersøgelser berettiget.

Støtte oplysninger

figur S1.

Blokdiagram over inkluderede studier til denne metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094790.s001

(TIF)

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0094790.s002

(DOC)