PLoS ONE: Fravær af BRCA /FMR1 Korrelationer i Kvinder med æggestokkene Cancers

Abstrakt

Tidligere rapporterede resultater i Austrian

BRCA1

/2 mutation luftfartsselskaber foreslog en mulig afhængighed af fostre med

BRCA1

/2 mutationer på såkaldt

lave

alleler af fragilt X mental retardering 1 (

FMR1

) gen, kendetegnet ved mindre end 26 CGG gentager (CGG

n 26). Hypotesen er opstået fra en undersøgelse rapporterer stærkt statistisk signifikant berigelse af

lave FMR1

alleler, væsentligt overstiger

lav

allel prævalens i en almindelige befolkning, hvilket tyder på embryo dødelighed af

BRCA1

/2 mutationer, “reddet” af tilstedeværelsen af ​​

lave FMR1

alleler. En sådan afhængighed vil også tilbyde en forklaring på den såkaldte “

BRCA

-paradox,” karakteriseret ved

BRCA1

/2 mangelfulde embryonale væv bliver anti-proliferativ (derved forårsage embryo-dødelighed ) men proliferativ i maligne tumorer, herunder bryst- og ovariecancer. Opfølgning undersøgelser andre efterforskere, dog højst demonstrerede tendenser til berigelse, men for det meste, ingen berigelse overhovedet, rejser spørgsmål om den oprindelige observation og hypotese. Vi i denne undersøgelse derfor undersøgt CGG

n af

FMR1

gen af ​​86 anonyme DNA-prøver fra kvinder med forskellige former for kræft i æggestokkene, og var ude af stand til at demonstrere forskelle i udbredelsen af ​​

lav FMR1

alleler enten mellem positive og negative kræftpatienter æggestokkene for

BRCA1

/2 eller mellem æggestokkene kræftpatienter og rapporteres satser i ikke-cancer befolkninger. Dette rejser yderligere spørgsmål om en foreslået afhængighed mellem

BRCA1 /2

og

FMR1

, men også øger muligheden for, at undersøgte østrigske

BRCA1

/2 carrier befolkninger adskiller sig fra dem i andre lande. Enten kun udvalgte

BRCA1

/2 mutationer derfor interagere med

lav FMR1

alleler eller de østrigske data kun afspejler tilfældige observationer

Henvisning:. Gleicher N, McAlpine JN, Gilks ​​CB, Kushnir VA, Lee HJ, Wu YG, et al. (2014) Fravær af

BRCA-service /

FMR1

Korrelationer i Kvinder med ovariecancer. PLoS ONE 9 (7): e102370. doi: 10,1371 /journal.pone.0102370

Redaktør: Ajay Pratap Singh, University of South Alabama Mitchell Cancer Institute, USA

Modtaget: April 8, 2014 Accepteret: 17 Juni 2014; Udgivet: 18 juli 2014

Copyright: © 2014 Gleicher et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af midler fra ikke-for-profit Foundation for Reproductive Medicine (FRM), New York, NY 10021, USA, og murene midler fra center for human Reproduction (CHR) – New York, NY 10021, USA, en for-profit frugtbarhed og forskningscenter. Den FRM havde ingen rolle i studie design, dataindsamling, analyse, beslutning om at offentliggøre eller forberedelse af manuskriptet, selvom N.G. og D.H.B. er medlemmer af fondens bestyrelse. Da personale gør finansieringsbeslutninger på CHR, uafhængig af CHR ejerskab, finansieringskilder på CHR også havde ingen rolle i studie design, dataindsamling, analyse, beslutning om at offentliggøre eller tilberedning af manuskriptet. Alle disse opgaver var udelukkende forfatternes, blandt hvilke N.G., CHR ejer, er en. De finansieringskilder på CHR kun givet støtte i form af løn til N.G., V.A.K. og D.H.B. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i forfatterens bidrag afsnittet

Konkurrerende interesser:. Alle forfattere, men HJL, YGW og ELT, har tidligere modtaget forskningsstøtte, talernes honorarer og rejse midler fra farmaceutiske og /eller medicinsk udstyr selskaber, selvom ingen på nogen måde er forbundet med forskning rapporteret her. NG og DHB, er noteret på en række FMR1-relaterede amerikanske patentansøgninger. Blandt dem, kun en allerede tildelt patent vedrører den potentielle samspil mellem FMR1 og BRCA gener (Patenteret navn: “Metode til behandling relateret til FMR1 genet” Patent nummer:. US 8.629.120 B2) Alle stadig verserende patentansøgninger vedrører udelukkende til påståede funktioner af FMR1 genet, der påvirker æggestokkene aldring mønstre, der er forbundet med specifikke genmutationer, og evnen til diagnostisk forudsige æggestokkene aldring mønstre baseret på sådanne FMR1 mutationer. NG er ejer af CHR og ligesom VAK, HJL, YGW, ELT og DHB, er ansat af CHR. CHR var via løn understøtte den vigtigste bidragyder af undersøgelsen; det medicinske selskab imidlertid udøves ingen indflydelse på eventuelle aspekter af udførelsen af ​​denne undersøgelse. Patientprøver blev leveret anonymiseret og kodet af JNMA og CBG, baseret på en institutionel aftale mellem CHR og University of British Columbia. CHR var ansvarlig for FMR1 analyser af prøven og udførelse af dataanalyse. Fonden for Reproductive Medicine var en sekundær bidragyder af undersøgelsen, og NG samt DHB. er medlemmer af bestyrelsen af ​​fundamentet. NG og DHB er også opfindere på en række andre US patenter, nogle allerede tildelte og andre stadig verserende, alle dog med nogen relation til her præsenteret forskning. NG er aktionær i fertilitet Nutraceuticals, LLC, og han og DHB modtager royalties fra dette selskab for patenter, som involverer behandling af lav funktionel æggestokkene reserve med tilskud af DHEA og andre androgener. Der er ikke yderligere patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Ingen af ​​de potentielle konkurrerende interesser her bemærkes ændre forfatternes overholdelse alle PLoS ONE politikker på datadeling og materialer, som beskrevet online i vejledningen for forfattere. Medforfatter Norbert Gleicher, er, ja, nu en Editorial Bestyrelsesmedlem i PLoS ONE; men endnu ikke var blevet inviteret til at deltage i bestyrelsen på tidspunktet for indsendelse af dette manuskript. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE Redaktionelle politikker og kriterier.

Introduktion

østrigske kolleger og vi tidligere rapporteret i en østrigsk population af kvinder med funktionel

BRCA1

og

BRCA2

mutationer statistisk meget signifikant berigelse med såkaldte

lav

fragilt X mental retardation1 (

FMR1

) gen alleler [1], [2]. En sådan

lave

alleler er defineret af mindre end 26 CGG gentagelser (CGG

n 26), og har været forbundet med for tidligt fødte fald i funktionel æggestokkene reserve, også kaldet tidlig æggestokkene aldring (POA) eller okkult primær æggestokkene insufficiens (OPOI) [3].

Da

BRCA1

mutationer er også blevet forbundet med POA /OPOI [4], der er beskrevet ovenfor fund i Austrian

BRCA1 /2

mutationsbærere førte til den hypotese, at

BRCA1

virkninger på æggestokkene funktion kan faktisk afspejler

FMR1

effekter. Under denne hypotese,

BRCA1 /2

mutationer er i princippet embryo-dødbringende [1], et forslag støttes af nogle homozygote

BRCA1

/2 mus homologer, ja, være embryo-dødbringende dog med betydelig variation i fænotype og i redning fra dødelighed på en p53-nul-baggrund [5]. Embryoner så potentielt bestemt til dødelighed, hvis også transporterer

lav FMR1

alleler, ville imidlertid blive reddet, hvilket fører til berigelse af

lav FMR1

alleler i nu reddet bærere af

BRCA1

/2 mutationer, som observeret i østrigske kvinder [1], [2].

Denne hypotese også, for første gang, tilbudt en forklaring på den såkaldte “

BRCA

paradoks “, som fik sit navn fra de modstridende observationer,

BRCA1 /2

mangelfulde tumorceller meget hurtigt formere sig, mens

BRCA1 /2

deficiente embryoer lider spredning defekter (og eventuelt derfor bukke under for fosterletalitet) [5]. I dyremodeller, kan p-53-nullizygosity redde

BRCA1

mus mutant, men ofte, forsinker kun dødelighed [6] – [10].

Hos mennesker,

BRCA1

/2 mutationer er stærkt forbundet med øget risiko for maligniteter, herunder bryst- og ovariecancer [11]. Hvis

lave FMR1

alleler var at være i stand til at undertrykke anti-proliferativ (og dermed embryo-dødelige) effekter af

BRCA1 /2

mutationer, så bærere af

lav FMR1

mutationer at undslippe embryo-dødelighed, kun

BRCA1

/2 transporterer embryoner ville blive født. De vil også bære en

lav FMR1

allel, og vokse op med undertrykt anti-proliferative effekter (dvs. ville udtrykke en proliferativ fænotype) og følgelig være i risiko for

BRCA1

/2 associeret cancere. Den egentlige synder for kræftrisiko under et sådant scenario vil derfor faktisk være den undertrykkende effekt af

lav FMR1

alleler på

BRCA1

/2, konvertering af anti-proliferativ til en proliferative fænotyper [1 ].

Den potentielle betydning af denne hypotese for onkologi tiltrukket opfølgning af efterforskere i Holland [12], Israel [13] og Italien [14]. Alle tre undersøgelser imidlertid ikke kunnet bekræfte den østrigske observation af

lav FMR1

allel berigelse blandt bærere af

BRCA1

/2 mutationer. Som en mulig forklaring, vi bemærkede i en ledsagende redaktionel til den italienske undersøgelse, der undersøgte

BRCA1 /2

mutationer i østrigske og italienske forsøgspersonerne var helt forskellige [15].

Forskellige resultater mellem østrigske og italienske undersøgelser, derfor kunne afspejle forskellige

BRCA1

/2 mutationer med forskellige grader af embryo dødelighed.

BRCA1

/2 mutationer i disse to lande er, ja, der er kendt for at afvige [16]. Særligt relevant for den hollandske undersøgelse [12], Verhoog et al rapporterede, at selv inden Holland, væsentlige afvigelser i

BRCA1

/2 mutationer observeres selv inden for meget små geografiske områder [17]. Endelig den israelske undersøgelse omfattede næsten udelukkende

BRCA1

/2 grundlægger mutationer forbundet med kræftrisiko i Ashkenazi jødiske befolkning [13], og derfor var per definition forskelligt fra

BRCA1

/2 mutationer i østrigske befolkninger.

muligheden for, at forskellige

BRCA1

/2 mutationer kan udvise forskellige grader af afhængighed med

FMR1

genet blev potentielt understøttes også af tendensen til berigelse med

lav FMR1

alleler blandt

BRCA1

/2 mutationsbærere observeret i den italienske undersøgelse (32,6% vs. 23,1%) [14]. Taler imod en sådan forklaring, en nylig undersøgelse, men foreslog andre, ikke-

FMR1

associeret molekylære mekanismer som årsager til

BRCA1

associeret POA /OPOI [18].

med problemet stadig uløst, vi derfor besluttet at yderligere at udforske den hos kvinder med kræft i æggestokkene. Hypotesen om her præsenterede undersøgelse er, at eftersom ovariecancer risiko forbundet med

BRCA1

/2 mutationer [11], hvis

lave FMR1

alleler, ja, er kausalt relateret til proliferativ

BRCA1 /2

kræftrisiko, (i) kvinder med ovariecancer, samlet, bør demonstrere en højere forekomst af

lav FMR1

alleler end er blevet rapporteret i kræft-fri befolkninger; og (ii)

BRCA1 /2

-positive æggestokkene kræftpatienter skal vise mere

lav FMR1

alleler end

BRCA1

/2-negative patienter.

materialer og metoder

studiepopulationen involverede genetiske materialer fra 86 Ovariecancerpatienter, for hvem kryopræserverede DNA-prøver blev opbevaret ved -80 ° C ved University of British Columbia, Vancouver, Canada.

IRB godkendelser og prøver ‘oprindelse

aftaler Materiale transfer blev henrettet mellem University of British Columbia og center for human Reproduction (CHR) i New York, og godkendelser for de undersøgelser fra både Institutional Review Boards (University of British Columbia, Vancouver, Canada, og center for human Reproduction, New York, NY) blev separat opnået, herunder dispensationer fra begge interne metoder til at få individuelle informeret samtykke fra patienter, der var kilden til de undersøgte genetiske materialer, fordi prøver blev kodet, før prøverne blev sendt natten på tøris fra Vancouver til New York City. Hver prøve indeholdt mindst 100 ng DNA i 5 til 10 pi volumen.

Illumina sekventering af CCGn

exon og begrænset flankerende intronsekvens af

BRCA1

/2 var bestemt ud fra perifert blod afledt gDNA efter amplifikation ved hjælp Raindance teknologi og Illumina sekventering. De resulterende sekvenser blev tilpasset til hg19 humane genom henvisning hjælp BWA (både ALN og bwasw algoritmer), og samlet med afgrunden. Variant kald blev udført ved hjælp af samtools mpileup (Abyss, bwasw, og ALN) og pindel (ALN kun) pakker. Identificerede varianter blev indsendt af rapport til CGL. CGL: Indsendte varianter blev fortolket og kommenteret hjælp lastbiler nomenklatur, hjælp reference- sekvenser NM_007294 for

BRCA1

, og NM_000059 for

BRCA2

. I henhold til lastbiler konvention, cDNA nummerering begynder ved A i den initierende (ATG). Sekvenser af lave områder dækning og ACMG kategori 1 og 2 mutation varianter blev bekræftet ved Sanger sekventering. Denne test blev udviklet og dens ydeevne bestemmes af Center for Clinical Diagnostic Genomics og yderligere valideret på Cancer Genetics Laboratory (BCCA).

MLPA

Tilstedeværelsen eller fraværet af kopi nummer forskelle i

BRCA1

/2 gener eller dele deraf, blev bestemt via Multiplex Ligation-afhængig Probe Amplification (MLPA) ifølge fabrikantens protokol (P002-C1, P090-A3, MRC-Holland, Amsterdam). Analyse af de resulterende amplifikationsprodukter blev udført under anvendelse af et ABI 3730 DNA Analyzer og tilhørende analysesoftware. skala indsættelser og sletninger Store, som ligger uden for de områder, vurderes af de enkelte MLPA sonderne er ikke påvises ved denne metode. Genetiske varianter ligger inden for de enkelte probe bindingssteder kan føre til falske positive MLPA resultater. Enkelt exon sletninger er uafhængigt bekræftet.

BRCA1

henvisning sekvens: NM_007294.

BRCA2

henvisning sekvens NM_000059.

Denne test blev udviklet og dens ydeevne bestemmes af MRC-Holland (Amsterdam). Desuden er dette testsæt mærket “til forskningsformål Only.”

Prøver blev oprindeligt afsendt anonymiseret med id-koder. Når

FMR1

testresultaterne var opnået, blev kliniske oplysninger i forhold til hver prøve videresendt fra Vancouver til New York, som omfattede

BRCA1

BRCA2

status, type æggestokkene malignitet og stadium af sygdommen.

Når eksemplarer blev modtaget i New York, blev de straks opbevaret ved -80 ° C indtil analyse af kommercielle assay for CGG

n af

FMR1

gen (LabCorp, Burlington, North Carolina), som tidligere rapporteret [3]. Kort sagt, er der ikke fortolkelige resultater opnået i 6/86 indsendte prøver, forlader 80 æggestokkene kræftpatienter i undersøgelsen til analyse. CGG

n blev rapporteret for begge alleler. Individuelle mutationer blev beskrevet som tidligere rapporteret baseret på en normal CGG

n intervallet 26-34. Alleler under CGG

n = 26 blev derfor anset

lav

[3]. Kvinder med begge alleler i normalområdet betragtes normalt (

norm

); dem med en allel i normal og en uden normalområdet er heterozygote (

het

) og dem med begge alleler uden for normalområdet er homozygote (

hom

). Genotyper er derefter yderligere opdelt i sub-genotyper baseret på

lav

eller

høj

(CGG

n 34). Alleler

Vi derefter etableret forekomsten af

lav FMR1

alleler for hele ovariecancer gruppen og sammenlignet den til at kontrollere befolkninger uden kendte maligniteter, der tidligere er rapporteret i litteraturen. I en anden analyse sammenlignes derefter vi forekomsten af ​​

lav FMR1

alleler i æggestokkene kræftpatienter, enten med eller uden

BRCA1

/2 mutationer. Og desuden gentaget analysen kun for funktionelt onkogen

BRCA1

/2 mutationer.

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS statistik udgave 21. kontinuerlige variabler blev udtrykt et middel ± standardafvigelse. Kategoriske variabler blev udtrykt som tællinger (procent). Resultaterne var cross-tabelform og Chi Square test blev anvendt til at sammenligne forskellige distributioner.

Resultater

Tilfredsstillende

FMR1

resultater blev opnået fra 80/86 prøver. Tabel 1 opsummerer patientkarakteristika for disse 80 patienter.

Tal 1a (lavere

FMR1

allel) og 1b (højere allel) demonstrere CGG

n fordeling for hele patient kohorte (betyder 27,45 ± 3,62 og 31,59 ± 4,14 CGGs henholdsvis).

Brug tidligere bemærket forkortelser for normal (

norm

), heterozygot (

het

) og homozygot (

hom

) alleler, figur 1a og b dermed primært demonstrere

norm

genotyper, og mere

het-norm /lav

end

het -norm /høje

sub-genotyper.

Et flertal af ovarietumorer (60/80, 75,0%) var high-grade serøse tumorer (tabel 1). De resterende med henblik blev klar celle (9/80, 11,3%), endometroid (6/80, 7,5%) og lav kvalitet serøse tumorer (5/80, 6,3%). Disse tumortyper dukkede nominelt forskellige i distribution af

FMR1

genotyper /sub-genotyper (figur 2), men observerede forskelle nåede ikke statistisk signifikans (Pearson Chi-Square 6,872, df 9, P = 0,65, NS) .

Blandt 80 kræftpatienter, for hvem

FMR1

data var til rådighed, kun 27 (33,8%) var

BRCA

-positiv, 21 bærere af

BRCA1

og 6 i

BRCA2

mutationer. Men blandt

BRCA1

, /2 mutationer optaget blandt studie gruppe patienter, der kun 15/80 (18,8%) blev betragtet som funktionelt onkogen.

FMR1

data vil derfor blive præsenteret separat for hele

BRCA1

/2 befolkning og kun funktionelt onkogen

BRCA1

/2 mutationer.

Tabel 2 viser forekomsten af ​​

lav FMR1

alleler i kræft i æggestokkene befolkning med denne undersøgelse i forhold til forekomsten rapporteret i litteraturen for andre befolkningsgrupper.

tabellen viser data for alle

BRCA1

/2 mutationsbærere, uanset om funktionelt onkogene eller ej. I denne gruppe af patienter med ovariecancer forekomsten af ​​

lav FMR1

alleler var faktisk nominelt højere i

BRCA1

/2-

negativ

(18/57, 31,6%) end

BRCA1

/2-positive ovariecancer patienter (5/23, 21,7%; P = 0,43)., selvom forskellen ikke nåede statistisk signifikans

Når den samme analyse blev gentaget for kun 15 funktionelt onkogen

BRCA1

/2 mutationer, udfald var meget ens, 2/15 (13,3%),

lave FMR1

alleler i

BRCA1

/2 mutationsbærere og 21 /65 (32,3%) i æggestokkene kræftpatienter uden

BRCA1

/2 mutationer (p = 0,21).

Begge analyser, således, viser, at den kombinerede tilstedeværelse af

BRCA1

/2 mutationer og

lav FMR1

alleler faktisk synes at være mindre almindeligt i forbindelse med kræft i æggestokkene end fravær af begge disse mutationer i den samme patient.

Som tabellen viser yderligere, den ikke- kræft patientgrupper i USA (styringer til den østrigske undersøgelse) [1] og Italien [14] viste en relativ lav forekomst af

lav FMR1

alleler i 20,5-23,1% interval, mens israelske kontroller blev rapporteret til demonstrere så meget en 31,5%

lave FMR1

alleler. I modsætning hertil selv eksklusive 78,8% forekomst af

lav FMR1

alleler i den østrigske undersøgelse (sandsynligvis selv underrapporteret siden sjælden

hom

patienterne var ikke underopdelt i denne undersøgelse, og dermed ikke inklusive

hom-høj /lav

Hom-lav /lav

patienter), den hollandske [12] rapporterede 35,0% prævalens og italienerne [14] en 32,6% forekomst af

lav FMR1

alleler. Kun den israelske undersøgelse [13], således som her rapporterede kræft i æggestokkene data, rapporterede en faktisk omvendt billede af flere

lav FMR1

alleler i

BRCA1

/2-negativ end

BRCA1

/2-positive kvinder. Denne undersøgelse blev imidlertid begrænset til kun 3 fremherskende grundlægger Ashkenazi mutationer for Ashkenazi jødiske befolkninger, i

BRCA1

185delAG, 5382insC, og 617delT i

BRCA2

.

Vi har tidligere rapporterede, at østrigske [1] og italiensk [14] undersøgelser ikke overlapper i nogen

BRCA1

/2 mutationer [15]. Som nævnt ovenfor, blev den israelske undersøgelse begrænset til tre

BRCA1

/2 grundlægger mutationer, overvejende kun findes i Ashkenazi jødiske befolkninger. [13], og den hollandske undersøgelse rapportere ikke

BRCA1

/2 mutationer i deres undersøgelse befolkningen [12], selvom andre rapporteret meget betydelige regionale forskelle i

BRCA1

/2 mutationer selv inden for denne relativt lille land [17]. Den enkelte

BRCA1

/2 mutationer i her rapporterede æggestokkene kræftpatienter er rapporteret i tabel 3, og også viste ingen signifikant overlap med enten østrigske og italienske undersøgelser.

Diskussion

Vi i dette studie undersøgt hos kvinder med forskellige former for kræft i æggestokkene, om tilstedeværelsen af ​​

BRCA1

/2 mutationer resulterede i berigelse af

lave FMR1

mutationer, hvilket tyder samspil mellem disse to gener, etablere onkogen risiko. Vi var imidlertid ude af stand til at påvise nogen forskel i fordelingen af ​​

lav FMR1

alleler i forhold til indberettede fordelinger i normale ufrugtbare populationer uden kendte maligniteter [1], [12] – [14], og heller ikke kunne vi at demonstrere en relativ stigning i

lave FMR1

alleler i

BRCA1

/2 bærere med ovariecancer i forhold til æggestokkene kræftpatienter, der ikke var

BRCA1

/2 mutation luftfartsselskaber.

Ja, denne undersøgelse faktisk viste det modsatte, en normal-range forekomsten af ​​

lav FMR1

alleler i

BRCA1

/2 mutation-transporterer æggestokkene kræftpatienter, men en tendens til højere forekomst i æggestokkene kræftpatienter, der ikke var

BRCA1

/2 bærere. Interessant nok blev et lignende resultat rapporteret i den israelske undersøgelse [13], hvor

BRCA1

/2 mutation luftfartsselskaber, et stort flertal af dem allerede diagnosticeret med brystkræft, viste kun i 24,8%

lav FMR1

alleler, mens stikprøvekontrol demonstreret

lav FMR1

alleler i 31,5% af kvinderne.

Hvorfor her rapporterede æggestokkene kræftpatienter uden

BRCA1

/2 mutationer og israelske kontrol til stede med sådan en usædvanlig høj, og tilsyneladende forhøjet forekomst i gennemsnit befolkninger, af

lav FMR1

alleler er uklar. I et stort flertal,

lav FMR1

alleler repræsenterer

het-norm /lav FMR1

sub-genotyper. I en lille minoritet de også kan repræsentere enten

hom-høj /lav

eller

Hom-lav /lav

sub-genotyper. . Kombineret, lave alleler sjældent udgøre mere end ca. 25% af en ufrugtbar kvindelige befolkning [3]

Her rapporterede resultater, dog tilbyde nogle potentielt vigtige svar: De gør hypoteserne mere og mere usandsynligt, at (i) alle

BRCA1

/2 mutationer hos mennesker er til en betydelig grad embryo-dødelige; (Ii)

lav FMR1

alleler redning embryoner fra

BRCA

-lethality og (iii)

FMR1

gen tilbyder en endelig løsning på den “

BRCA

paradoks. “

i betragtning af, at hundredvis af

der er rapporteret BRCA1 /2

mutationer, hvoraf kun få er funktionelt forbundet med øget kræftrisiko, selv i betragtning her præsenteret undersøgelsens resultater, en, dog , kan stadig ikke udelukke, at den tidligere foreslået hypotetiske samspil mellem

BRCA1

/2 og

FMR1

gener, på samme måde, kan kun begrænses til udvalgte

BRCA1

/2 mutationer.

en sådan forklaring vil foreslå, at den østrigske undersøgelse, der så kraftigt antydet en embryonal udvælgelsesproces for

lave FMR1

alleler, uforholdsmæssigt afspejlede en selektiv embryo-dødbringende

BRCA1

/2 befolkning, begunstige interaktion med

FMR1

gen. Ellers ville denne undersøgelse af østrigske patienter nødt til at blive betragtet som en statistisk tilfældighed, men udført i blindede mode, med alle

BRCA

og

FMR1

analyser udført i Østrig ved veletablerede genetiske laboratorier i akademiske centre, mens statistisk analyse af assay data var, uafhængigt, udført i USA [1].

mens her rapporterede undersøgelse derfor mindsker sandsynligheden endvidere, at

BRCA

FMR1

gener interagerer i deres virkninger på embryo overlevelse og onkogen risiko, at undersøgelsen ikke udelukker muligheden for, at udvalgte embryo-dødbringende onkogene mutationer af

BRCA1 /2

, ja, er reddet af

lav FMR1

alleler.

i den forbindelse er det interessant at bemærke, at en bred vifte af genom-dækkende forening undersøgelser af

BRCA1 /2

mutationsbærere nylig identificeret nogle genetiske loci, der påvirker

BRCA1

/2-associerede kræftrisiko for bryst- og ovariecancer [19] – [21]. Tanken om, at specifikke mutationer af

FMR1

gen kan selektivt påvirke

BRCA1

/2, derfor er tænkelig.

BRCA

er generelt betragtes en genetisk reparation gen, som, når muteret, blandt andre negative virkninger, kan også påvirke X-kromosom inaktivering [22]. Skæve aktivering hos kvinder med bryst- og ovariecancer, i det mindste delvis, er blevet tilskrevet

BRCA1

og i mindre udvide

BRCA2

mutationer [23].

Én kan også yderligere hypotesen om potentielle bidirektionelle virkninger af disse to gener på hinanden. For eksempel, nogle

BRCA1

/2 mutationer kan påvirke

FMR1

gen, som ligger på Xq27.3 via X-kromosom inaktivering og methylering af

FMR1

.

FMR1

gen, til gengæld kunne redde, som tidligere hypotese [1], valgte embryo dødelige

BRCA1

/2 mutationer. Sådanne interaktive virkninger mellem de to gener ville selvfølgelig resultere i langt mere komplekse kliniske fænotyper. Undersøgelser som denne eller tidligere rapporterede undersøgelser af andre [12] – [14]. Derfor sandsynligvis ikke ville være i stand til at opdage sådanne interaktioner mellem de to gener

En

FMR1

interaktion som forklaring af “

BRCA

paradoks,” derfor, vises mere og mere usandsynligt, men kan stadig ikke helt udelukkes.

Denne undersøgelse for første gang undersøgte den påståede

BRCA1 /2

interaktion med

lav FMR1

mutationer i en kræft i æggestokkene model. Alle tidligere undersøgelser blev udført i brystkræftpatienter. Brugen af ​​en anden

BRCA1 /2

associeret cancer model, og ganske store antal af tilgængelige patientprøver repræsenterer de stærke sider ved denne undersøgelse. Noget af en svaghed ligger i mangel af racemæssige data om undersøgte patienter, da

FMR1

mutation prævalens i en grad er racistisk defineret [24]. Ontarian lov, dog ikke mulighed for vedligeholdelse af sådanne oplysninger i forbindelse med genetiske undersøgelser.

Tak

Den logistiske hjælp med at koordinere transport af enheder og informationsudveksling mellem de to centre i New York og Vancouver ved Ying Ng i Vancouver er værdsat.