PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​XPC polymorfier og lungekræft Risiko: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

xeroderma pigmentosum komplementering gruppe C genet (XPC) er et centralt medlem af nukleotid excision reparation vej og spiller en vigtig rolle i menneskets DNA-reparation system. Det forlyder, at flere almindelige polymorfismer af XPC er forbundet med modtagelighed for lungekræft. Men konklusionen er stadig undvigende.

Metode

Denne meta-analyse blev udført for at bestemme forholdet mellem XPC polymorfier (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og risiko for lungekræft. Offentliggjorte litteratur blev identificeret ved at søge online databaser og referencelister fra relevante studier. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet til at estimere foreningen styrke. Offentliggørelse skævhed blev opdaget af Egger s og Begg test.

Resultat

Efter strenge screening, vi identificeret 14 støtteberettigede undersøgelser på dette metaanalyse, herunder 5647 lungekræfttilfælde og 6908 kontroller. Ved at samle alle støtteberettigede undersøgelser, fandt vi, at homozygot Gln939Gln genotypen var forbundet med en signifikant øget risiko for lungekræft i asiatiske befolkning (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% CI: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, 95% CI: 1,038-1,522). Som for PAT polymorfi, i kaukasisk population, fandt vi bærere af – /- genotypen var forbundet væsentligt reduceret risiko for lungekræft i homozygot sammenligning model (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% CI: 0.567- 0,952)

Konklusion

i denne meta-analyse fandt vi, at Gln939Gln genotype var forbundet med signifikant øget risiko for lungekræft i asiatiske befolkning.; PAT – /- genotype væsentligt reduceret følsomhed over for lungekræft i kaukasisk befolkning; mens XPC Ala499Val polymorfi ikke var forbundet med risiko lungekræft

Henvisning:. Jin B, Dong Y, Zhang X, Wang H, Han B (2014) Foreningen af ​​XPC polymorfier og lungekræft Risiko: En Meta- Analyse. PLoS ONE 9 (4): e93937. doi: 10,1371 /journal.pone.0093937

Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, England

Modtaget: November 14, 2013; Accepteret: 10 marts 2014; Udgivet 15. april, 2014

Copyright: © 2014 Jin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af de centrale projekter af farmakologi afdeling af Shanghai Videnskab og Teknologi Kommissionen (11411951200). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. I 2008 blev 1,61 millioner nye tilfælde af lungekræft diagnosticeret, der tegner sig for 12,7% af alle nye tilfælde af maligne tumorer [1]. Selvom rygning er blevet påvist som en fremherskende risikofaktor for lungekræft, kun en lille del af rygere udviklede lungekræft i løbet af deres levetid [2]. Den enkelte modtagelighed for lungekræft kan delvis forklares ved genetisk variation [3] og mulige gen-miljø interaktioner [4].

En masse risikofaktorer, såsom rygning, ultraviolet og ioniserende stråling, kan forårsage dannelsen af ​​voluminøse addukter, krydsbindinger og strengbrud i DNA [2]. Disse DNA skader er repareret af fire store DNA reparation veje, nemlig nukleotid excision reparation (NER), bunden excision reparation (BER), dobbelt streng brud reparation (DSBR) og mismatch repair (MMR) veje [5]. Mere end hundrede protein kodning gener involveret i menneskelige DNA reparation systemet veje er blevet identificeret og undersøgelser viste, at en enkelt nukleotid polymorfier i flere DNA reparation-relaterede gener er associeret DNA reparation kapacitet [6], [7]. Cigaretrygning forårsagede DNA-beskadigelse er primært repareres ved NER pathway [8]. Mange undersøgelser har vist, at adskillige polymorfismer af xeroderma pigmentosum komplementeringsgruppe C genet (XPC), et nøgleenzym i NER pathway, er associeret med nedsat DNA-reparation kapacitet og modtageligheden for lungecancer [1], [9] – [12 ]. Selv om mere end hundrede SNPs i de kodende regioner af XPC er blevet rapporteret, var to almindelige SNPs mest undersøgt: Den Lys939Gln (rs2228001) polymorfi i domænet interagere med TFIIH, og Ala499Val (rs2228000) polymorfi i domænet interagere med RAD23B. Derudover blev XPC intron poly-AT indsættelse /sletning polymorfi (PAT) også forbundet med risiko for lungekræft hos kaukasiere [13]. Men sammenhængen mellem XPC polymorfier (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og risikoen for lungekræft stadig var inkonklusive og tidligere metaanalyser ikke fuldt belyse dette spørgsmål [11], [12]. Således har vi udført denne opdatering meta-analyse for at give mere præcis vurdering af forholdet mellem XPC polymorfier og modtagelighed for lungekræft.

Metoder

Litteratur Searching

Denne meta- analyse blev udført og indberettet i henhold til PRISMA retningslinje (Checkliste S1). En litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, EMBASE og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database op til november 2013. Der var ingen begrænsning af oprindelse eller sprog. Søgning vilkår omfattede kombinationer af medicinske underpositioner og centrale ord “xeroderma pigmentosum, komplementering gruppe C” eller “XPC”, “polymorfier, enkelt nukleotid” eller “SNP”, og “neoplasme, lunge” eller “lungekræft”. Andre alternative stavemåder og forkortelser blev også overvejet. De referencelister af tidligere metaanalyser blev manuelt undersøgt for at identificere yderligere relevante undersøgelser

inklusion og eksklusion kriterier

Der blev udvalgt efter kriterier følgende inklusionskriterier:. (1) fuld-tekst offentliggjort artikler; (2) epidemiologiske associationsstudier med et hospital-baserede eller population-baserede design; (3) at undersøge sammenhængen mellem XPC polymorfier (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og risiko for lungekræft; (4) giver detaljeret genotypefrekvenser til beregning samlet odds ratio. Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) studier uden detalje genotypefrekvenser, som var ude af stand til at beregne odds ratio; (2), hvis der var flere rapporter af samme undersøgelse, kun den ene med de fleste deltagere eller den seneste var inkluderet og de andre blev udelukket. Titler og abstracts for at søge resultater blev screenet og fuldtekst papirer blev yderligere vurderet for at bekræfte berettigelse. To korrekturlæsere (Bo Jin og Yu Dong) valgt uafhængigt støtteberettigede undersøgelser. Uenighed mellem de to korrekturlæsere blev afgjort ved at diskutere med den tredje korrekturlæser (Baohui Han).

Data Extraction

Følgende data blev indsamlet af to korrekturlæsere (Bo Jin og Yu Dong) uafhængigt ved hjælp af en pre-designet formular: navn på første forfatter, forlag tid, land, hvor forsøget blev udført, genotypebestemmelsesmetoder, etnicitet, kilde til kontrol, antal sager og kontroller, genotype frekvens i tilfælde og kontroller. Studier med en stikprøve på mere end 500 deltagere blev defineret som “stor”; ellers “små”. Forskellige etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som asiatiske og kaukasiske. Støtteberettigede undersøgelser blev defineret som hospital-baseret (HB) og community-baserede (PB) ifølge kilden af ​​kontrol.

Statistisk analyse

Foreningen styrke mellem XPC polymorfier (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) og kræftrisiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (95% CI). Estimaterne af puljede yderste periferi blev opnået ved at beregne et vægtet gennemsnit af OR fra hver undersøgelse. En 95% CI blev anvendt til statistisk signifikans test og en 95% CI uden en for OR angiver en signifikant øget eller nedsat risiko for kræft. Odds forhold på 5 sammenligning modeller blev beregnet: homozygot (AA vs aa), heterozygot (Aa vs. aa), dominerende (AAAA vs. aa), recessive (AA vs. Aaaa), og allelen (A vs. a) sammenligning modeller (a, variant allel, en, vilde alleler den XPC 939Gln, 499Val, og PAT – alleler blev antaget som variant alleler). undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med (i) kilde af kontrol, (ii) etniciteter, og (iii) stikprøvestørrelse, at undersøge virkningen af ​​disse faktorer på foreningen. For at teste robustheden af ​​foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke undersøgelser én efter én og analysere homogeniteten og effekt størrelse for alle resten studier.

Chi-square Based Q test blev anvendt til at kontrollere den statistiske heterogenitet mellem studier, og heterogenitet blev betragtet som signifikant, når p 0,10 [14]. Den faste effekter model (baseret på Mantel-Haenszel metoden) og tilfældige effekter model (baseret på DerSimonian-Laird metode) blev brugt til at samle data fra forskellige undersøgelser. Den faste effekter model blev anvendt, da der ikke var nogen signifikant heterogenitet; ellers blev den tilfældige effekter anvendte model [15]. Publikationsbias blev vurderet ved anvendelse Begg test og Egger test [16]. HWE (Hardy-Weinberg ligevægt) er blevet underkastet Pearsons X

2 test (P 0,05 midler afveg fra HWE). Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 11.0 (StataCorp, College Station, TX).

Resultater

Ved at søge online databaser og referencer og relaterede papirer, blev 219 poster hentes. Efter den primære screening af titler og abstracts blev 14 fuldtekstartikler identificeret [1], [9], [10], [13], [17] – [26], en [26], hvoraf blev udelukket for grund af dobbelte rapporter fra én undersøgelse (figur 1). I undersøgelsen rapporteret af Chang JS [10], to separate befolkning var inkluderet og dataene blev repræsenterer uafhængigt; derfor blev hver population behandlet som en uafhængig undersøgelse. Derfor blev i alt 14 støtteberettigede undersøgelser omfattede og analyseret i denne meta-analyse [1], [9], [10], [13], [17] – [25], herunder 5647 lungekræfttilfælde og 6908 kontroller.

* de to populationer i Chang JS undersøgelse blev behandlet som 2 separate undersøgelser

Lys939Gln polymorfi blev undersøgt i 10 undersøgelser [1] -. [3], [10], [12], [21], [23], [24] og de fleste af dem blev udført i kaukasisk population. Den Ala499Val polymorfi blev rapporteret i 5 [9], [12], [20], [21], [24] undersøgelser og fire af dem blev gennemført i asiatiske befolkning. Og 5 undersøgelser [3], [12], [15], [16], [25] undersøgte sammenhængen mellem PAT polymorfi og lungekræft risiko. Af de 14 støtteberettigede studier, 6 undersøgelser var hospital-baserede og 7 studier brugte PCR-RFLP-metoden. Undtagen Lys939Gln polymorfi rapporteret af Shen M [21], alle genotype fordelingsdata af XPC polymorfier var i overensstemmelse med HWE. Baseline karakteristika støtteberettigede undersøgelser blev vist i tabel 1.

XPC Lys939Gln Polymorfi

4030 lungekræfttilfælde og 5336 kontroller var tilgængelige for analysen af ​​XPC Lys939Gln polymorfi og meta- analyseresultater var viste i tabel 2. i samlede analyse blev ikke signifikant sammenhæng af XPC Lys939Gln polymorfi med risiko lungekræft observeret i nogen af ​​de 5 sammenligning modeller. Undergruppe analyse viste, at kilden til kontrol og stikprøvestørrelse ikke ændrede foreningen. i undergruppen analyse ifølge etnicitet, Vi fandt imidlertid, at den homozygote Gln939Gln genotypen var forbundet med en signifikant øget risiko for lungekræft i asiatiske befolkning (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% CI: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, 95% CI: 1,038-1,522, figur 2), mens ingen sammenhæng blev fundet blandt kaukasisk population. Meta-analyseresultater for Lys939Gln polymorfi blev vist i tabel 2. Ingen tegn på offentliggørelse partiskhed blev opdaget af Begg test (P = 0,283, figur S1) og Egger test (P = 0,186).

XPC Ala499Val polymorfi

2605 patienter og 3329 kontroller bidraget til analysen af ​​XPC Ala499Val polymorfi. Ved at samle alle støtteberettigede undersøgelser, fandt vi ikke nogen signifikant sammenhæng mellem XPC Ala499Val polymorfi og modtagelighed for lungekræft (AlaVal /ValVal, OR = 1,054, 95% CI: 0,950-1,170; figur 3). Yderligere blev udført stratificeret analyse for kilder til kontrol, etnicitet og stikprøvestørrelse, og ingen af ​​disse forstyrrende faktorer påvirket de samlede resultater. Meta-analyseresultater for Ala499Val polymorfi blev vist i tabel 3.Begg test (P = 0,462, figur S2) og Egger test (P = 0,762) foreslog ingen tegn på offentliggørelse bias.

XPC PAT polymorfi

PAT polymorfi blev undersøgt i 5 studier, herunder 2014 lungekræftpatienter og 1958 kontroller. Kun homozygote sammenligning og heterozygot sammenligning modeller blev gennemført for PAT polymorfi. Den samlede analyse foreslog, at PAT polymorfi ikke var signifikant associeret med risiko lungekræft. Analyser af undergrupper ifølge kilder for kontrol fundet nogen signifikant sammenhæng enten. Mens der i kaukasisk population, vi fandt bærere af – /- genotypen var forbundet væsentligt reduceret risiko for lungekræft i homozygot sammenligning model (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% CI: 0,567-0,952; figur 4) og – /+ genotype blev også marginalt forbundet med reduceret risiko (- /+ vs ++, eller = 0,786, 95% CI: 0,615-1,004). Ingen association blev observeret i asiatiske befolkning. I undergruppen analyse af “store” studier, viste resultaterne, at – /+ genotype nedsat risiko for lungekræft (- /+ vs ++, OR = 0,812, 95% CI: 0,671-0,983). Meta-analyseresultater for PAT polymorfi blev vist i tabel 4.No bevis for offentliggørelsen partiskhed blev fundet (figur S3).

Diskussion

XPC er en af ​​de otte centrale gener i NER vej og er involveret i skaden anerkendelse, åben kompleksdannelse og reparation [27]. Den NER vej er hovedansvarlig for at eliminere en bred vifte af DNA-læsioner, og derfor er en vigtig forsvarsmekanisme mod strukturelt ubeslægtede DNA-læsioner [17]. Tidligere undersøgelser har antydet, at DNA addukt niveauer kan forudsige lungekræft udvikling [28]. Funktionelle SNP’er i protein kodende regioner kan ændre aminosyrer sekvens og endda proteinfunktion. De XPC Lys939Gln og Ala499Val polymorfier forekommer i protein kodende regioner og forårsage aminosyrer substitution i funktionelt domæne, hvorfor det er rimeligt, at de funktionelle polymorfier i XPC (Lys939Gln, Ala499Val, og PAT) vil ændre DNA-reparation kapacitet og modtagelighed for lungekræft.

i denne metaanalyse, vi identificeret 14 støtteberettigede undersøgelser, herunder 5647 lungekræfttilfælde og 6908 kontroller, og analyseret forholdet mellem XPC Lys939Gln, Ala499Val, og PAT polymorfier og modtagelighed for lungekræft. Vi fandt, at XPC Lys939Gln, Ala499Val, og PAT polymorfier ikke var forbundet med risiko for lungekræft i den samlede befolkning. Mens XPC Gln939Gln genotypen var forbundet med signifikant øget risiko for lungekræft i asiatiske befolkning og i kaukasisk population, PAT – /- genotype væsentligt reduceret risikoen for lungekræft

XPC Lys939Gln polymorfi ligger i samspillet domæne. med TFIIH. Ved at samle 9 støtteberettigede undersøgelser, fandt vi Lys939Gln polymorfi blev kun korreleret med øget risiko for lungekræft i asiater. Som for PAT polymorfisme, blev signifikant reduceret følsomhed kun observeret i kaukasere. Disse resultater foreslog eksistensen af ​​etnisk forskel, som kan forårsages af forskellige genetiske baggrund, eksponering miljø, levende stil og andre faktorer. For at opnå mere præcise sammenhæng, bør fremtidige studier tage etnisk forskel til overvejelse. I denne meta-analyse blev påvist nogen indlysende publikationsbias. Derudover ingen signifikant heterogenitet var til stede i de fleste sammenligninger, med undtagelse af flere undergrupper.

XPC polymorfier og kræftrisiko er blevet undersøgt af flere metaanalyser [11], [12]. For nylig, han J og kolleger [11] foretaget en omfattende metaanalyse om XPC Lys939Gln og Ala499Val polymorfier og kræft modtagelighed. Sammenlignet med He J arbejde, vi kun fokuseret på sammenslutningen af ​​XPC polymorfier med lungekræft, mens han J og kolleger [11] analyserede en række kræftformer, herunder lungekræft, brystkræft, blærekræft, colorectal cancer, osv [11] . På den anden side, vi analyserede også PAT polymorfi. Desuden har vi identificeret flere støtteberettigede undersøgelser og udført detaljeret undergruppe analyser. Sammenlignet med en anden nylig metaanalyse om XPC polymorfier og risikoen for lungekræft rapporteret af Liu C et al [12], er udelukket vi dubletten undersøgelse rapporteret af Hu Z et al [26], mens Liu og kolleger ikke udelukket denne undersøgelse. For PAT polymorfi, Liu fandt, at i forhold til – /- genotype, PAT – blev /+ genotype signifikant associeret med nedsat risiko for lungekræft i asiatiske befolkning [12]. Vi fandt imidlertid i kaukasisk befolkning, bærere af PAT – /- genotype havde væsentligt reduceret følsomhed over for lungekræft sammenlignet med bærere af + /+ genotype, og ingen signifikant sammenhæng blev observeret i asiatiske befolkning. Mens den nuværende metaanalyse er under revision, Zhu ML [29] rapporterede en anden meta-analyse om XPC polymorfi og risiko for lungekræft. Zhu ML og kolleger evalueret de Lys939Gln og Ala499Val polymorfier, mens de ikke analyserede forholdet mellem PAT polymorfi og lungekræft.

Begrænsninger af denne meta-analyse bør også fremhæves. Rygning er en fremherskende risikofaktor for lungekræft og en almindelig årsag til DNA-skader. Da metaanalyse er en metode baseret på offentliggjorte undersøgelser, og indsamling af data fra offentliggjorte undersøgelser ville gå glip af en masse individuelle data. Uden nok individuelle data, kunne vi ikke bestemme vekselvirkningen mellem XPC polymorfier og rygning. På den anden side, kriterierne for udvælgelse af emner i de enkelte støtteberettigede undersøgelser var også ret uensartet. For eksempel, i studiet af Sakoda LC [9], både lunge kræfttilfælde og kontroller blev udvalgt fra β-caroten og Retinol Effekt Trial, og de var alle i høj risiko for hjerte-kar-risiko. Lee GY (24) og kollegaer valgt raske frivillige som kontrol, mens kontrollen i undersøgelsen rapporteret af López-Cima MF (18) var patienter indlagt på visse hospitaler med forskellige diagnoser. De heterogene kriterier kan også føre til potentiel bias. Kræft er en kompleks proces involveret både genetiske og miljømæssige faktorer, og eksponeringen for miljøfaktorer blev ikke analyseret i denne meta-analyse på grund af begrænsede individuelle data. Derudover er antallet af undersøgelser til analyse af XPC Ala499Val og PAT polymorfier var relativt små.

Til resumé, i denne metaanalyse fandt vi, at Gln939Gln genotype var forbundet med signifikant øget risiko for lungekræft i asiatiske befolkning men ikke i kaukasiere; PAT – /- genotype væsentligt reduceret følsomhed over for lungekræft i kaukasisk population, men ikke i asiater; Den XPC Ala499Val polymorfi var ikke forbundet med risiko lungekræft. Yderligere undersøgelser er berettiget til at valideres disse resultater.

Støtte Information

Figur S1.

Tragt plot af XPC Lys939Gln polymorfi. Cirkler repræsenterer vægten af ​​hver undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s001

(TIF)

Figur S2.

Tragt plot af XPC Ala499Val polymorfi. Cirkler repræsenterer vægten af ​​hver undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s002

(TIF)

Figur S3.

Tragt plot af XPC PAT polymorfi. Cirkler repræsenterer vægten af ​​hver undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s003

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093937.s004

(DOC)