PLoS ONE: brugen af ​​kemiske Chemical Interaktion og kemiske struktur til at identificere ny kandidat Kemikalier Relateret til Lung Cancer

Abstrakt

Lungekræft forårsager over en million dødsfald hvert år på verdensplan. Men forebyggelse og behandlingsmetoder for denne alvorlige sygdom er begrænsede. Identifikationen af ​​nye kemikalier i forbindelse med lungekræft kan støtte i sygdomsforebyggelse og udformning af mere effektive behandlinger. Dette studie ansat en vægtet netværk, bygget ved hjælp kemikalie-kemiske interaktion oplysninger til at identificere nye kemikalier i forbindelse med to typer af lungekræft: ikke-lille lungekræft og småcellet lungekræft. Derefter blev en randomisering test samt kemisk-kemisk interaktion og kemiske struktur information udnyttes til at foretage yderligere valg. En endelig analyse af disse nye kemikalier i forbindelse med den nuværende litteratur viser, at flere kemikalier er stærkt knyttet til lungekræft

Henvisning:. Chen L, Yang J, Zheng M, Kong X, Huang T, Cai YD (2015) brug af kemiske Chemical Interaktion og kemiske struktur til at identificere ny kandidat kemikalier i forbindelse med lungekræft. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10,1371 /journal.pone.0128696

Academic Redaktør: Jung Weon Lee, Seoul National University, Republikken Korea

Modtaget: December 29, 2014 Accepteret: April 29, 2015; Udgivet: 5 Juni 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Basic Research Program Kina (2011CB510101, 2011CB510102), National Natural Science Foundation of China (61.202.021, 31.371.335, 61.373.028, 61.303.099 ), Innovation Program for Shanghai Municipal Education Kommissionen (12YZ120, 12ZZ087), og en bevilling fra “The First-class Disciplin af universiteter i Shanghai” i Shanghai Educational Development Foundation (12CG55). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Med mere end en million tilfælde om året på verdensplan, lungekræft forårsager betydeligt flere dødelighed end andre kræftformer [1]. Desuden skyldes forsinket diagnose, forbliver på kun 15%, den samlede 5-års overlevelse [2]. Primært baseret på histologiske overvejelser, kan lungekræft kategoriseres som enten ikke-lille lungekræft (NSCLC) eller småcellet lungecancer (SCLC), med den tidligere tegner sig for ca. 85% af tilfældene. De NSCLCs er opdelt i tre undertyper: adenocarcinom, pladecellekræft og stor-cellet carcinom. De første to undertyper udgør 90% af NSCLC tilfælde [3,4].

Der er forskellige molekyler, der deltager i tumorigenese og behandling, hvoraf de fleste fungerer ved at påvirke føreren mutation gener. Derudover har nogle eksotiske eller syntetiske molekyler blevet anvendt som effektive lægemidler i kemoterapi. Standarden platin dublet kemoterapeutisk har været anvendt til effektivt at behandle NSCLC [2]. Det er blevet observeret, at epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer er associeret med ca. 15% af NSCLC-patienter, og administration af gefitinib, en selektiv kemoterapeutisk middel rettet mod EGFR, førte til længere patientoverlevelse [5,6,7,8] . I den anden linie behandling for SCLC, administration af topotecan, en camptothecin-baseret stof, forbedret overlevelsen af ​​patienter fra 14 til 26 uger [9,10]. HER2, også kendt som ERBB2 (erb-b2 receptortyrosinkinase 2), er en receptortyrosinkinase, som er overudtrykt i over 20% af NSCLCs og muteret i ca. 2% af NSCLCs [11,12,13,14]. I kliniske forsøg blev BIBW 2992 vurderet for NSCLC behandling og viste sig at være effektive for patienter med lunge- adenocarcinom [15]. PIK3CA, et medlem af phosphatidylinositol 3-kinaser, er en central mediator mellem vækstfaktorreceptorer og den nedstrøms signalering netværk [16]. Mutationer i PIK3CA er blevet identificeret i ca. 2% af NSCLC sager med særlig berigelse ved exon 9 [17,18,19]. Hos mus BEZ235, et lille molekyle inhibitor, inhiberede væksten af ​​tumorceller ved at målrette PI3K og mTOR-proteinet og anvendes i tidlig klinisk udvikling [20].

Ud over de involveret i kemoterapi-molekyler, mange stoffer bidrager til den komplekse proces med carcinogenese. På forskellige stadier, ionkanaler spiller nøgleroller i tumorigenese og lungekræft patologi. Ca

2 + kanaler er forbundet med pro-proliferative virkning af mitogen i lungekræft cellelinier [21]. Øget udtryk er også blevet observeret i Na

+ og K

+ kanaler i lungetumorer [22,23]. Men den detaljerede mekanisme er stadig uklart. Mg

2+ er en vigtig del af mange essentielle enzymer involveret i lunge carcinogenese som TSLL2, som deltager i celleadhæsion [24]. Ilt og oxidativt stress fungerer som budbringere og myndigheder i celleproliferation, apoptose og overlevelse. DNA-skader, herunder enkelt /dobbeltstrengede DNA-brud og purin /pyrimidinmodifikationer, induceres af reaktive oxygenarter (ROS). Lungen er den største orgel påvirket af miljøforurening og endogene Ross. Kronisk inflammation og aktivering af leukocytter, som genererer høj dosering ROS og påvirke normal celle tæthed, er fremkaldt af cigaret eksponering [25,26]. Derudover er der mange andre farlige materialer, herunder asbest, arsenik og polycykliske aromatiske kulhydrater, blev identificeret som potentielle sygdomsfremkaldende faktorer i lungekræft [27].

Selv om nogle kemikalier har en dokumenteret sammenhæng med lungekræft, denne viden er stadig begrænset sammenlignet med mængden af ​​nyopdagede kemikalier. Opdagelse af nye kemikalier, som kan påvirke funktionen af ​​lungekræft er nyttigt at nedsætte hyppigheden af ​​denne sygdom, og til at designe effektive behandlinger. Men det er tidskrævende og dyrt at bruge traditionelle metoder til at opdage nye kemikalier i forbindelse med lungekræft, fordi der er for mange ansøgerlande kemikalier for at give mulighed for en detaljeret analyse. Heldigvis udvikling af datalogi forudsat en alternativ screeningsmetode ved at indføre effektive beregningsmetoder. I betragtning af den vellykkede anvendelse af datalogi til at tackle forskellige biologiske problemer i mange tidligere undersøgelser [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], vi forventer effektive beregningsmetoder til opdagelsen af ​​nye kandidat kemikalier i forbindelse med lungekræft.

for nylig Li

et al

. [39] foreslået en beregningsmetode til at identificere nye kandidatgener i et protein-protein-interaktion netværk. Denne metode kan let generaliseres til at identificere kandidat kemikalier. I denne undersøgelse blev den generelle metode, der anvendes til at studere to typer af lungekræft: NSCLC og SCLC. Vi konstruerede en vægtet netværk efter kemikalie-kemiske interaktion oplysninger hentet fra SØM (Search Tool til Interaktioner af kemikalier) (seneste version 4.0) [40,41]. Registrering af nye kemikalier i forbindelse med lungekræft, vi ansat de kendte lunge kræftrelaterede kemikalier hentet fra CTD (Sammenlignende toksikogenomik Database) [42]. Ved at anvende en korteste vej algoritme i den beregnede netværk, vi søgte alle korteste veje der forbinder to kendte kemikalier i forbindelse med lungekræft. Kemikalier, der forekommer i en kurve blev anset kandidat kemikalier. Desuden blev en randomisering test udføres for at kontrollere falske opdagelser, og samspillet score leveres i SØM og sammensatte lighedsscorer var ansat til yderligere skærm kemikalier, der har stærke forbindelser til lungekræft. Endelig har vi analyseret forholdet mellem kandidat- kemikalier og de to typer af lungekræft. Interessant, de fleste af kandidatlandene kemikalier er potentielle kemoterapi narkotika. Identifikationen af ​​flere relevante molekyler vil forbedre forståelsen og behandlingen af ​​lungekræft.

Materialer og metoder

2.1 Kemikalier relateret til lungekræft

NSCLC og SCLC-relaterede kemikalier blev hentet fra CTD (adgang den 19. juni 2014) [42] på de hjemmesider https://ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D055752 view=chem~~number=plural og http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D002289 view=chem henholdsvis. I CTD, blev sygdommen og kemiske forbindelser manuelt ekstraheret fra litteraturen. Vi brugte kun kemikalier med direkte bevis for en forbindelse med NSCLC eller SCLC, såsom en markør, mekanisme eller terapeutisk. Efter at have udelukket kemikalier uden en rekord i den beregnede netværk (se afsnit 2.2), blev 16 NSCLC-relaterede kemikalier og 13 SCLC-relaterede kemikalier opnået (angivet i tabel 1). For nemheds skyld, lad S

NSCLC og S

SCLC være sæt bestående af 16 NSCLC-relaterede kemikalier og 13 SCLC-relaterede kemikalier hhv.

2.2 Konstruktion af den vægtede netværk

Nogle undersøgelser har vist, at interaktive kemikalier (

jeg

.

e

., kemikalier, der kan interagere med hinanden) altid deler lignende funktioner [29,31,43]. Det er fristende at udlede, at kendte kemikalier i forbindelse med lungekræft har nogle fælles lungecancerrelaterede funktioner. Således den interaktive kemikalie af disse kemikalier også sandsynligt deler disse funktioner. For at undersøge denne mulighed, konstruerede vi et vægtet netværk fra kemisk-kemiske interaktioner data. Disse data blev hentet fra SØM (version 4.0, https://stitch.embl.de/) [40,41], en stor database, der består af kendte og forudsete vekselvirkninger af kemikalier og proteiner, der er afledt af eksperimenter, databaser og litteraturen. I det opnåede fil (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), hver interaktion indeholder to kemikalier og en score, der blev opnået ved at integrere forskellige oplysninger, herunder strukturer, aktiviteter, reaktioner,

etc

., derved bredt bemærke sammenhængen mellem kemikalier. I beregningerne score på samspillet mellem de kemikalier

c

1 og

c

2 er noteret som

S

jeg

(

c

1,

c

2). Især hvis de kemikalier

c

c

2 ikke forekommer

1 og som en interaktion i den opnåede fil (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),

S

jeg

(

c

1,

c

2) er indstillet til nul. Derudover at reducere søgning plads, vi kun betragtet samspillet mellem kemikalier med poster i Kegg [44].

Den beregnede netværk fortolket kemikalier som knudepunkter. To knuder blev forbundet af en kant, hvis og kun hvis de tilsvarende kemikalier interageret. Derudover at udnytte det faktum, nævnt i ovenstående afsnit, og ved hjælp af den korteste vej algoritme til at identificere nye kandidat kemikalier, blev hver kant tildelt en vægt defineret af 1000-

S

jeg

(

c

1,

c

2), hvor

c

1 og

c

2 var to tilsvarende kemikalier endepunkter kanten.

2.3 Metode til at identificere nye kandidat kemikalier

Som nævnt i afsnit 2.2, interaktive kemikalier kan dele fælles funktioner. Konkret interaktive kemikalier med høj score har en højere sandsynlighed for at dele fælles funktioner end dem med lave scores. I lyset af dette, i den beregnede net i afsnit 2.2, kan kemikalier, der forekommer på den korteste vej, der forbinder to kendte lungecancerrelaterede kemikalier har visse funktioner, som deles af de kendte kemikalier. Således har vi brugt Dijkstra algoritme [45], gennemføres på en grafteori softwarepakke af Maple 14 (https://www.maplesoft.com/), for at søge alle de korteste veje forbinder ethvert par af kendte kemikalier i forbindelse med lungekræft og indsamlet alle kemikalier forekommer hos mindst én vej som indre noder. Disse nyopdagede kemikalier blev kaldt kandidat kemikalier. Derudover talte vi antallet af stier, der indeholder hver kandidat kemikalie som en indre knude og defineret denne værdi som betweenness. Faktisk betweenness angiver direkte og indirekte forhold kandidatlandene kemikalier og kendte kemikalier [46].

Desuden har nogle kemikalier kan have en særstilling i den beregnede netværk (

jeg

.

e

., kan disse kemikalier altid forekomme og modtage høj betweenness), selv om vi tilfældigt udvalgt nogle kemikalier til at søge korteste veje forbinder ethvert par af dem. Men disse kemikalier har, svage associationer med lungekræft. For at udelukke denne klasse af kemikalier, blev en randomisering test udført på følgende måde. Vi konstruerede tilfældigt 500 kemisæt der havde størrelser som de af det sæt, der består af kendte kemikalier. Så for hvert sæt, alle de korteste veje forbinder ethvert par af kemikalier i sættet blev fundet, og den betweenness af hver kandidat kemikalie blev bestemt. Endelig har vi beregnet den permutation FDR af hver kandidat kemikalie, som blev defineret som “antallet af kemiske apparater, hvor betweenness var højere end for den kendte kemisk set” /500. Faktisk kan den permutation FDR yderligere måle sammenhængen mellem kandidat kemikalier og lungekræft. Konkret lav permutation FDR af en kandidat kemikalie indikerer, at dens betweenness for det kendte kemiske sæt er højere end eller lig med dem, for de mest tilfældigt konstrueret kemiske apparater og indebærer, at denne kandidat kemikalie er specifik for lungekræft. Høj permutation FDR af en kandidat kemikalie udledes, at dets betweenness for kendte kemiske sættet er mindre end dem af de mest tilfældigt konstrueret kemiske sæt, hvilket antyder, at denne kandidat kemikalie er den generelle hub af den beregnede net og ikke specifikt for lungekræft. Derfor valgte vi kandidat kemikalier med permutation FDRs mindre end 0,05, som ofte anvendes som cutoff af traditionelle signifikansniveau på testen.

2.4 Yderligere udvælgelse ved at knytte kandidat- og lungekræft relaterede kemikalier

Efter udførsel den i afsnit 2.3 metode, nogle ansøgerlande kemikalier til NSCLC og SCLC blev udvundet fra netværket opbygget i afsnit 2.2. I dette afsnit blev en yderligere fremgangsmåde givet til at måle forholdet mellem hver kandidat kemiske og lungecancer, hvorved der udvælges kandidat kemikalier med core foreninger med lungecancer. Som nævnt ovenfor, kan interaktive kemikalier deler fælles funktioner [29,31,43]. Imidlertid kemikalier med tilsvarende strukturer altid har lignende funktioner [47]. Derfor målte vi sammenhængen mellem kandidat kemikalier og lungekræft baseret på følgende to punkter: (1) kemisk-kemiske interaktioner mellem kandidat kemikalier og lungekræft-relaterede kemikalier; . (2) kemisk struktur ligheder mellem kandidat kemikalier og lunge kræftrelaterede kemikalier

For en kandidat kemikalie

c

af NSCLC eller SCLC, kan dens maksimale interaktion score beregnes ved: (1) (2) det kan konstateres, at høj eller høj indikerer, at kandidaten kemikalie

c

er en interaktiv kemikalie af en NSCLC-relateret kemisk eller SCLC-relateret kemisk med en høj score, hvilket indebærer kandidat kemikalie

c

er nært beslægtet med NSCLC eller SCLC. Her valgte vi 900 som en tærskel (

jeg

.

e

., Kandidat kemikalier med maksimal interaktion scorer højere end eller lig med 900 blev udvalgt), fordi 900 er indstillet til at være tærsklen til det højeste konfidensniveau i SØM.

desuden har vi målte også forholdet mellem kandidat kemikalier og lungekræft efter deres strukturer. SMIL (smiles) [48] er et af de mest kendte kemiske repræsentationssystemer. Baseret på denne type af repræsentation og en bestemt fingeraftryk, kan en lighedsscore blive beregnet til at måle strukturen ligheden mellem to kemikalier, som er givet ved Tanimoto koefficient (Tc) [49], hvori kemikalier, som er identiske har en Tc på 1,0 og forbindelser, der er ulig har en Tc på 0. Her FP2 fingeraftryk og Open Babel 2.3.2 [50] blev anvendt til parvis Tc beregning. For formulering, lad

S

s Hotel (

c

1,

c

2) være ligheden score af kemikalier

c

1 og

c

2. Derefter, svarende til ligning 1 og 2, den maksimale lighed score på en kandidat kemikalie

c

af NSCLC eller SCLC blev beregnet ved (3) (4) På samme måde, høj eller høj indikerer en tæt sammenhæng mellem

c

og NSCLC eller SCLC. Her valgte vi 0,4 som en tærskel (

jeg

.

e

., Kandidat kemikalier med maksimal lighed scorer højere end eller lig med 0,4 blev udvalgt), fordi denne værdi typisk indikerer, at to kemiske forbindelser deler lignende kerne underkonstruktioner. Derudover en Tc cutoff på 0,35-0,45 har også været hyppigt anvendt til stillads hopping og ramte identifikation i beregningsmæssige drug design undersøgelser [51].

Sammenfattende ansøgerlandene kemikalier opnået ved den metode, der er nævnt i afsnit 2.3 var yderligere filtreres ved at vælge kemikalier med maksimal interaktion score større end eller lig med 900 eller maksimum lighedsscorer større end eller lig med 0,4. De resterende kandidatlande kemikalier anses for at have stærke associationer til lungekræft og betegnes betydelige kandidat kemikalier.

Resultater og Diskussion

3.1 Kandidat kemikalier til NSCLC og SCLC

For NSCLC, vi undersøgte de korteste veje forbinder ethvert par af de 16 kendte NSCLC-relaterede kemikalier. Vi opnåede 120 korteste veje (se S1 tabel for detaljer), som er illustreret i figur 1. Det kan ses fra figur 1, at 23 andre kemikalier var involveret i disse stier ud over de 16 NSCLC-relaterede kemikalier. Disse 23 kemikalier blev valgt som kandidat kemikalier til NSCLC, som er angivet Tabel 2. For at udelukke falske opdagelser blev en randomisering test udført ved at beregne permutation FDR for hver kandidat kemikalie, der er opført i kolonne 5 i tabel 2. Vi valgte 0,05 som tærskel (

jeg

e

kun kemikalier med permutation FDRs mindre end 0,05 blev betragtet..), hvilket udelukker tre kemikalier (se kemikalier mærket med ‘c’ i tabel 2): oxygen, adenosintriphosphat, hydroxylradikaler, og opnåelse 20 kandidat kemikalier for NSCLC (se de første 20 kemikalier i tabel 2).

Gul rektangler repræsenterer 16 NSCLC-beslægtede kemikalier, og røde rektangler repræsenterer 23 andre kemikalier, der er involveret i disse 120 korteste veje. Numre på kanterne repræsenterer kant vægte i netværket.

Efter de samme procedurer, 78 korteste veje (se S2 tabel for detaljer), der forbinder ethvert par af 13 kendte SCLC-relaterede kemikalier blev opnået i den vægtede netværk, som er illustreret i figur 2. i alt 22 andre kemikalier blev også involveret i en af ​​disse stier ud over de 13 SCLC-relaterede kemikalier; disse 22 kemikalier blev valgt som kandidat kemikalier til SCLC. Disse kandidat kemikalier er opført i tabel 3. Tilsvarende blev disse kandidat kemikalier filtreret af en randomisering test, og dermed beregne permutationen FDR for hver kandidat kemikalie, der er opført i kolonne 5 i tabel 3. Svarende til NSCLC, vi også valgt 0.05 som tærskel. Således fem kemikalier (se kemikalier mærket med ‘c’ i tabel 3):. Magnesium, zink, calcium, glycerol, adenosintriphosphat blev udelukket, og 17 kandidatlande kemikalier forblev (se de første 17 kemikalier i tabel 3)

Gul rektangler repræsenterer 13 NSCLC-relaterede kemikalier, og røde rektangler repræsenterer 22 andre kemikalier, der er involveret i disse 78 korteste veje. Numre på kanterne repræsenterer kant vægte i netværket.

3.2 Væsentlige kandidat kemikalier til NSCLC og SCLC

Ifølge de procedurer, der er beskrevet i punkt 2.4, for hver af 20 kandidat kemikalier NSCLC, vi beregnet den maksimale interaktion score (jf ligning 1) og maksimal lighed score (jf ligning 3); disse værdier er anført i kolonne 6 og 7 i tabel 2. Efter kontrol af disse scoringer blev ti kandidatlande kemikalier (se kemikalier mærket med ‘b’ i tabel 2) udelukkes, fordi deres maksimale interaktion scoringer var mindre end 900 og maksimum lighedsscorer var mindre end 0,4. Ti kandidat kemikalier forblev (se de første ti kemikalier i tabel 2), som blev anset for at være stærkt relateret til NSCLC, og disse forbindelser blev kaldt betydelige kandidat kemikalier til NSCLC.

For SCLC, score den maksimale interaktion og maksimal lighed score på hver kandidat kemikalie blev beregnet ved ligning 2 og ligning 4, hhv. Disse scorer anført i kolonne 6 og 7 i tabel 3. Seks kandidatlande kemikalier modtaget maksimal interaktion score større end eller lig med 900 eller maksimum lighedsscorer større end eller lig med 0,4, og elleve kemikalier (se kemikalier mærket med ‘b’ i tabel 3) blev udelukket. De resterende seks ansøgerlande kemikalier blev anset for at have stærke associationer til SCLC og betegnes betydelige kandidat kemikalier til SCLC.

3.3 Analyse af betydelige kandidat kemikalier til NSCLC

I denne undersøgelse identificerede vi ti nye kandidat kemikalier i forbindelse med NSCLC (se de første ti kemikalier i tabel 2). Af disse ti ansøgerlande kemikalier, tre kemikalier: uracil, magnesium-ion, calcium-ion (se de første tre kemikalier i tabel 2) er blevet rapporteret at være relateret til NSCLC i nogle tidligere undersøgelser [52,53,54,55]. For de resterende syv kandidat kemikalier blev fem fundet at have associationer med NSCLC efter deres for tiden kendte funktioner (opført i rækkerne 4-8 i tabel 2). De følgende afsnit giver en detaljeret diskussion af sammenhængen mellem disse kemikalier og NSCLC.

Tretinoin.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for NSCLC (se række 4 i tabel 2). Tretinoin eller all-trans-retinsyre (ATRA), er afledt af vitamin A og spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​genekspression. Det har været meget anvendt i behandlingen af ​​akut promyelocytisk leukæmi (APL), fordi ATRA hæmmer væksten af ​​myelomceller ved at indskrænke både interleukin 6 (IL-6) og dens receptor (IL-6R) [56,57]. Endvidere blev det for nylig rapporteret, at spredning af lungefibroblaster induceret af bestråling inhiberes af ATRA, også gennem undertrykkelse af cytokinerne IL-6 og IL-6R [58]. TGF-β og PDGF er også potentielle mål for ATRA [59]. Der har været forsøg på at anvende ATRA som et kemoterapeutisk til behandling af lungecancer [60,61]. Virkningerne af ATRA på tumorigenese er komplekse. I A549-celler, en human lunge adenocarcinom cellelinie, ATRA opregulerer ekspressionen af ​​VEGF, som giver anledning til angiogenese og cancervækst [62,63]. Hvis den inducerede VEGF kan imødegås, ATRA er et lovende lægemiddel til lungekræft behandling.

Zink.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for NSCLC (se række 5 i tabel 2 ). Zink (molekylformel: Zn) er et metallisk grundstof, som er nødvendig for over 300 enzymer og 2.000 transkriptionsfaktorer, der er involveret i mange enzymatiske og metaboliske funktioner [64]. I vores undersøgelse, zink havde en betweenness score på 44 og en maksimal link til kendte forbindelser score på 940, hvilket indikerer en signifikant sammenhæng med NSCLC. Det er blevet observeret, at en zinkmangel kan være relateret til den forøgede risiko for kræft i epidemiologiske undersøgelser [65]. Immunfunktion såsom aktiviteten af ​​naturlige dræberceller og cytolytiske T-celler er formindsket i zinkmangel [65]. Nedreguleringen af ​​IL-2 og IL-2-receptorer kan skyldes undertrykkelsen af ​​NF-kB forårsaget af zinkmangel [66]. Derudover zinkmangel giver anledning til den overskydende produktion af ROS, hvilket er en væsentlig faktor i tumorigenese [65]. Hos patienter med hoved- og halscancer, blev tumorstørrelsen og scene tæt forbundet med zinkmangel [67]. Disse bivirkninger er reversible med zinktilskud, tyder på, at zinktilskud kan være et middel til lungekræft chemoprevention.

FAD.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for NSCLC (se række 6 i tabel 2). Involveret i mange væsentlige reaktioner, flavinadenindinukleotid (FAD) er en redox cofaktor med to redox tilstande: FAD og FADH

2. Vores data viser, at FAD har en betweenness score på 2 og en maksimal link til kendte forbindelser score på 900. I PCa (prostatacancer) celler tilvejebringes acetylderivater af spermidin og spermin oxideret af acetyl polyamin oxidase (APAO), overskydende ROS produceres, og FAD frigives [68,69]. Koncentrationen af ​​FAD blev forøget med APAO enhancive aktivitet i celler på grund af FADH

2 til FAD konvertering [70,71,72]. Funktionen af ​​p53, en nøgle tumor suppressor, er at påvirke MDM2-uafhængig, NADH quinon oxidoreduktase 1-medieret proteinnedbrydning, hvilket sandsynligvis skyldes den ubalance af FAD /NAD in vitro [73]. Rolle FAD i kræft er uklar og kræver yderligere forskning.

Ouabain.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for NSCLC (se række 7 i tabel 2). Ouabain er en hjerteglykosid, som er blevet identificeret som en menneskelig hormon. Mange undersøgelser viser, at ouabain spiller en vigtig rolle i cancer og har antitumoraktivitet [74,75]. Ouabain har vist sig at mediere celle apoptose gennem TRAIL (nekrose faktor-relateret apoptoseinducerende legend) [76] og forbedre lungecancer Cellefrigørelse [77]. I lungekræft cellelinier, ouabain undertrykt metastase ved at regulere integrin, som forårsagede modstand mod kemoterapeutiske midler [78,79]. Ouabain er også en Na +, K + -ATPase-inhibitor, der kan mediere sine anti-tumor-funktion [80]. I vores undersøgelse blev der observeret en tæt sammenhæng mellem ouabain og NSCLC.

Digoxin.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for NSCLC (se række 8 i tabel 2). Digoxin, også kendt som 12-beta-hydroxydigitoxin, er et hjerteglycosid og har været anvendt til behandling af hjerte-relaterede sygdomme, men det kan være toksisk for hede. Digoxin er en kendt inhibitor af Na + /K + ATPase og forstyrrer balancen i intracellulært Ca

2+ og Na

+ koncentrationer [81], som kan være den mekanisme af digoxin-induceret apoptose. I 549-cellelinien (den NSCLC cellelinjen), den hypoxiske betingelser inducerede VEGF (vaskulær endotelvækstfaktor) og NDRG1 (N-myc nedregulerede gen 1) overekspression, og tumorcelleproliferation blev undertrykt af digoxin, sandsynligvis gennem hæmning af HIF1 -α (hypoxi-inducerbare faktor-1α) [82]. I en model for neuroblastom mus, blev tumorvæksten inhiberet af digoxin [83]. I vores undersøgelse, digoxin har en betweenness score på 15, og er signifikant associeret med NSCLC. Ovenstående tyder på, at digoxin er en potentiel kemoterapi stof for NSCLC patienter. Men doseringen vindue mellem toksicitet og terapi er lille, og mennesker er mere følsomme over for lægemidlets toksicitet end mus [84], hvilket indikerer, at det skal være omhyggeligt afprøvet klinisk.

For de resterende to væsentlige kandidat kemikalier ( 2′-desoxyuridylsyre, glycerol), kunne vi ikke finde nogen rapportering litteratur sammenhænge mellem dem og NSCLC. Dog kan deres mulighed ikke udelukkes. Vi liste dem i rækker 9-10 i tabel 2 og håber, at de kan blive yderligere undersøgt i forbindelse med NSCLC.

3.4 Analyse af betydelige kandidat kemikalier til SCLC

Ligesom NSCLC vi identificeret seks nye ansøgerlande kemikalier i forbindelse med SCLC. Af disse seks betydende kandidat kemikalier, en kemisk, ilt (se række 1 i tabel 3), er blevet rapporteret at være relateret til SCLC i nogle tidligere undersøgelser [85,86]. Blandt de resterende fem betydende kandidat kemikalier blev tre fundet at have associationer med SCLC (opført i rækkerne 2-4 i tabel 3). De følgende afsnit giver en detaljeret diskussion af sammenhængen mellem disse kemikalier og SCLC.

daunorubicin.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for SCLC (se række 2 i tabel 3). Daunorubicin, eller Daunomycin (Daud), er et aminoglykosid antineoplastisk, isoleret fra

Streptomyces peucetius

og andre bakterier. Daud anvendes til behandling af forskellige typer cancer på grund af dens antineoplastiske virkninger [87,88]. Men på grund af bivirkninger, den kliniske anvendelse er begrænset. Mekanismen af ​​antineoplastiske og cytotoksiske virkninger er ikke klart. Det er blevet spekuleret, at det kan være involveret i DNA og RNA-syntese (DNA-skader gennem forstyrrelse topoisomerase II, celle apoptose og jern kanal balance) [89,90,91]. De aldo-keto-reduktaser (AKRs) og carbonylforbindelser reduktaser (CBR’er), som har forskellig enzymatisk aktivitet i Daud-stimulerede cellelinier, er blevet impliceret i metabolismen af ​​Daud [92]. AKRs og CBR’er spiller væsentlige roller i forskellige biologiske funktioner i lungekræft. Vores undersøgelse viste, at Daud er tæt forbundet med både NSCLC og SCLC. Som et almindeligt anvendt antitumorlægemiddel, Daud er et potentielt lægemiddel til behandling af lungecancer. I betragtning af de bivirkninger af Daud, der er brug for flere undersøgelser af passende dosering og mekanismen bag de antineoplastiske og cytotoksicitet effekter.

Prednison.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for SCLC (se række 3 i tabel 3). Prednison, også kendt som meticorten og korte for HLR, er et syntetisk glucocorticoid opnået fra cortison. CPR anvendes som et middel af multi-drug terapi til behandling af nogle tumorer [93]. Kombinationen medicinsk behandling af mitoxantron og lavdosis prednison havde færre bivirkninger og en forbedret livskvalitet sammenlignet med patienter, der tager CPR alene [94,95]. I metastatiske kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) patienter, kombinationsterapien af ​​prednison, azacitidin og docetaxel med vækstfaktor (GF) støtte er effektiv [96], selv om den mekanisme ansvarlig for dens anti-tumor og cytotoksicitet aktivitet er uklar. I vores undersøgelse blev CPR tæt forbundet med SCLC og kan være en effektiv kemoterapi stof for lungekræft.

Monomethylarsonic Acid.

Denne kemiske blev identificeret som en væsentlig kandidat kemikalie for SCLC (se række 4 i tabel 3). Monomethylarsonic syre (MMA V) er synonymt med Methylarsonous syre (MMA III) i mesh (MeSH). MMA V er den methylerede metabolit af uorganisk arsen (IAS) og reduceres til MMA III [97]. MMA III er den methylerede metabolit af uorganisk arsen (IAS), som begge er potentielle kræftfremkaldende materialer i gnavere [98,99,100]. I vores undersøgelse viste MMA III a betweenness score på 12 og en maksimal link til kendte forbindelse score på 936, hvilket indikerede et nært forhold til NSCLC.